加減滋水清肝飲治療腎虛肝郁型DOR的臨床觀察

葉晨書(shū) 沈明霞

卵巢儲(chǔ)備功能減退（diminished ovarian reserve，DOR）即卵泡數(shù)量減少、卵子質(zhì)量下降，臨床可表現(xiàn)為月經(jīng)規(guī)律改變、經(jīng)量減少或不孕［1］。卵巢衰老會(huì)加速其他多個(gè)器官衰老［2］，而DOR被視為卵巢開(kāi)始衰老的早期階段，此時(shí)若不及時(shí)干預(yù)，發(fā)展為卵巢早衰可能只需1～6年［3］。因此盡早診斷、干預(yù)DOR十分必要。目前激素替代治療仍為主流，但其使用有較多禁忌證，且長(zhǎng)期使用可能增加乳腺等激素靶器官潛在病變風(fēng)險(xiǎn)［4］。作者基于《傅青主女科》中“散肝郁、補(bǔ)腎水”的理論，立法滋水涵木，以滋水清肝飲為底方進(jìn)行加減，治療DOR腎虛肝郁型患者，療效與西藥人工周期相當(dāng)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2019年3月至2020年12月本院符合DOR腎虛肝郁型診斷的患者76例。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《婦產(chǎn)科學(xué)》［5］及相關(guān)專(zhuān)家共識(shí)擬定。①月經(jīng)第3天測(cè)定促卵泡素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）10～25 U/L，或FSH/黃體生成素（luteinizing hormone，LH）值＞3.0；②抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）＜1.1 ng/mL；③竇卵泡計(jì)數(shù)（AFC）＜6個(gè)。以上3項(xiàng)符合≥2項(xiàng)即可診斷［6］。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》和《中醫(yī)婦科學(xué)》共同制定。①主癥：月經(jīng)周期改變，月經(jīng)量少；②次癥：頭暈耳鳴、腰骶酸痛、情緒郁悶或煩躁、胸脅或乳房脹痛。③舌脈：舌淡黯苔薄，脈弦或沉。主癥符合1項(xiàng)，次癥符合≥3項(xiàng)，再參考舌象脈象即可診斷。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～40歲；②符合DOR腎虛肝郁證的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③未同時(shí)使用其他藥物；④愿意遵醫(yī)囑服藥與復(fù)查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病；②嚴(yán)重肝腎功能不全；③因卵巢手術(shù)或化療導(dǎo)致本病；④患有乳腺腫瘤或乳腺癌家族史；⑤未按規(guī)定用藥或失訪。按隨機(jī)數(shù)字表法分為中藥組和西藥組各38例。中藥組脫落3例，西藥組脫落2例，最終納入中藥組35例、西藥組36例統(tǒng)計(jì)。兩組患者年齡、病程、治療前卵巢功能指標(biāo)、中醫(yī)證候積分均無(wú)明顯差異（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基線(xiàn)資料比較（±s）

表1 兩組患者基線(xiàn)資料比較（±s）

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1.2 方法 （1）中藥組：于月經(jīng)干凈第1天開(kāi)始服用加減滋水清肝飲（柴胡9 g，白芍15 g，丹皮10 g，熟地20 g，杜仲10 g，菟絲子15 g，山藥10 g，茯苓5 g，山茱萸10 g，當(dāng)歸10 g），1劑/d，早晚各服150 mL，經(jīng)期停藥，以3個(gè)月經(jīng)周期為1個(gè)療程。（2）西藥組：于月經(jīng)第5天開(kāi)始服用戊酸雌二醇片（DELPHARM Lille S.A.S公司生產(chǎn)）2 mg，1次/d，共21 d。于服用戊酸雌二醇片第12天起加地屈孕酮片（Abbott Healthcare Products B.V公司生產(chǎn)）10 mg，2次/d，同服。連續(xù)治療3個(gè)月經(jīng)周期。

1.3 觀察指標(biāo) （1）卵巢功能指標(biāo)：血清FSH、FSH/LH值、AMH、竇卵泡計(jì)數(shù)。（2）中醫(yī)證候積分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，對(duì)各項(xiàng)癥狀進(jìn)行評(píng)分，按照無(wú)癥狀、輕、中、重將主癥計(jì)為0、2、4、6分，次癥計(jì)為0、1、2、3分。（3）安全性指標(biāo)：化驗(yàn)血常規(guī)、肝腎功能，并將治療過(guò)程中出現(xiàn)的其他不良反應(yīng)進(jìn)行記錄。

1.4 療效評(píng)定 療效指數(shù)=［（療前積分-療后積分）/療前積分］×100%［7］。①痊愈：月經(jīng)周期、經(jīng)量恢復(fù)至正常，臨床癥狀完全或基本消失，療效指數(shù)≥95%；②顯效：月經(jīng)周期恢復(fù)至（28±7）d，月經(jīng)量少者經(jīng)量較前增加1/3，臨床癥狀明顯改善，70%≤療效指數(shù)＜95%；③有效：月經(jīng)周期、經(jīng)量較治療前改善，臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，30%≤療效指數(shù)＜70%；④無(wú)效：臨床癥狀無(wú)改善甚至加重，療效指數(shù)＜30%?？傆行剩?）=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 釆用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料用（±s）表示，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。等級(jí)資料釆用秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 卵巢功能治療前后比較 兩組患者血清FSH、FSH/LH在治療后均有所下降，且AMH、AFC較療前提高（P＜0.05）。治療后兩組FSH、FSH/LH、AMH、AFC差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后卵巢功能比較

2.2 中醫(yī)證候積分治療前后比較 兩組患者中醫(yī)主癥、次癥及總積分在治療后均較療前降低（P＜0.05）。治療后中藥組次癥積分與總積分均低于西藥組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s）

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與中藥組比較，△P＜0.05

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2.3 兩組臨床療效比較 中藥組總有效率91%，西藥組總有效率92%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者總體療效比較

2.4 安全性比較 服藥期間，中藥組無(wú)不良反應(yīng)，西藥組1例患者訴服藥后頭痛、頭暈，2例患者訴服藥后乳房脹痛明顯。血常規(guī)及肝腎功能未見(jiàn)異常。

3 討論

DOR的病因與發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，一方面可能由于染色體異常、先天性17-α羥化酶缺失等先天因素造成基礎(chǔ)卵泡儲(chǔ)備過(guò)少，另一方面則是由于卵巢手術(shù)或放化療、感染、免疫疾病、環(huán)境與心理因素導(dǎo)致卵泡數(shù)量過(guò)早耗竭，此外仍有一些DOR無(wú)明確病因，被稱(chēng)為特發(fā)性DOR［8］。目前臨床治療DOR的方案有雌孕激素、脫氫表雄酮（DHEA）等［9］。雌孕激素序貫使用能建立人工周期，有效改善DOR患者性激素水平。但其使用有較多禁忌證，且可能發(fā)生頭痛、陰道出血等不良反應(yīng)，長(zhǎng)期應(yīng)用可能導(dǎo)致乳腺等激素靶器官的潛在病變風(fēng)險(xiǎn)，患者接受度不高。近年來(lái)，中醫(yī)學(xué)以其“整體調(diào)節(jié)、治病求本”的特點(diǎn)，治療DOR療效甚佳，正日益受到重視。

DOR在中醫(yī)可歸為“經(jīng)亂”“月經(jīng)衍期”“不孕”。女子月經(jīng)依賴(lài)于腎精的化生和肝氣的疏瀉。臨床上所見(jiàn)DOR患者，多是腎虛與肝郁兼而有之。女性經(jīng)、孕、產(chǎn)均耗傷精血腎氣，且隨年齡漸長(zhǎng)，腎精日益衰弱，加之現(xiàn)代生活、工作的壓力，又多有肝氣郁結(jié)。

滋水清肝飲是調(diào)補(bǔ)肝腎的名方，載于《醫(yī)宗己任編》，由清代醫(yī)家高鼓峰創(chuàng)立，作者在原方基礎(chǔ)上進(jìn)行加減，藥用柴胡、當(dāng)歸、丹皮、菟絲子、山茱萸、熟地、山藥、茯苓、白芍、杜仲。方中熟地大補(bǔ)腎精；菟絲子、杜仲溫補(bǔ)腎陽(yáng)；當(dāng)歸、白芍滋養(yǎng)陰血；山藥滋養(yǎng)脾陰；茯苓利濕化濁；山茱萸補(bǔ)養(yǎng)肝腎；柴胡疏肝解郁；丹皮清泄虛火，能散血分郁熱，亦能避免溫補(bǔ)太過(guò)。全方清、補(bǔ)兼施，滋腎陰、散肝郁、養(yǎng)肝血三管齊下。藥理學(xué)研究表明，熟地、杜仲、菟絲子等藥具有類(lèi)雌激素樣作用，其能作用于下丘腦-垂體-卵巢軸的不同環(huán)節(jié)調(diào)控生殖內(nèi)分泌活動(dòng)，其有效成分提取液能使雌性大鼠卵巢對(duì)促性腺激素的反應(yīng)性升高，從而分泌更多的雌二醇。本資料結(jié)果表明，加減滋水清肝飲能有效降低DOR患者的FSH、FSH/LH值，提升AMH、AFC，且對(duì)臨床癥狀有顯著改善。

綜上所述，加減滋水清肝飲能有效提升DOR患者的卵巢儲(chǔ)備功能，還能顯著改善耳鳴、腰酸、乳房脹痛等伴隨癥狀，值得進(jìn)一步研究與應(yīng)用。