冷凍消融和射頻消融對(duì)術(shù)后心肌損傷和炎癥生物標(biāo)志物影響的Meta分析

呂錚天 張露秋 戴小策 毛威 周鑫斌

心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）是世界范圍內(nèi)成人最常見(jiàn)的持續(xù)性心律失常［1］。其有較高的發(fā)病率且與死亡率相關(guān)［2］。目前，成人心房顫動(dòng)患病率估計(jì)在2%～4%，由于普通人群壽命的延長(zhǎng)，以及可穿戴設(shè)備和輔助AF檢測(cè)設(shè)備的普及，預(yù)計(jì)確診患者數(shù)量將增加2～3倍。年齡增加是AF的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，高血壓、糖尿病、冠狀動(dòng)脈疾病、慢性腎病和肥胖也會(huì)增加AF的風(fēng)險(xiǎn)。年齡調(diào)整后的AF發(fā)病率、流行率和終生風(fēng)險(xiǎn)在男性中顯著高于女性［3］。有研究報(bào)道心肌消融損傷程度與AF消融成功率相關(guān)［4］。C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）和超敏C-反應(yīng)蛋白（highsensitivity C-reactive protein，hs-CRP）與術(shù)后炎癥反應(yīng)相關(guān)，并與AF復(fù)發(fā)存在聯(lián)系［5］。但也有研究認(rèn)為，術(shù)后生物標(biāo)志物與AF復(fù)發(fā)無(wú)關(guān)［6］。本文比較射頻消融術(shù)（radiofrequency，RF）和冷凍消融術(shù)（cryoablation，CB）術(shù)后心肌損傷生物標(biāo)志物、炎癥指標(biāo)和復(fù)發(fā)情況。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索 Pubmed，Embase，Medline數(shù)據(jù)庫(kù)，搜索RF及CB相關(guān)文獻(xiàn)。檢索時(shí)間設(shè)置為建庫(kù)至2020年11月。檢索詞為：atrial fibrillation，radiofrequency，cryoablation。納入標(biāo)準(zhǔn)：①含有RF及CB的原始數(shù)據(jù)；②隨訪時(shí)間＞3個(gè)月；③文獻(xiàn)中含有感興趣的指標(biāo)至少1個(gè)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①每組患者少于10例；②文獻(xiàn)類型為會(huì)議摘要、綜述；③伴有嚴(yán)重并發(fā)癥，如心肌梗死、心功能≥3級(jí)。

1.2 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 根據(jù)非隨機(jī)干預(yù)研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具（risk of bias in non-randomized studies- of interventions，ROBINS-I）量表評(píng)估非隨機(jī)對(duì)照研究質(zhì)量［7］偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分0～4分為低到中偏倚風(fēng)險(xiǎn)，隨機(jī)對(duì)照研究則使用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具［8］進(jìn)行評(píng)估，對(duì)符合納入條件的研究由2位作者獨(dú)立完成資格評(píng)估及數(shù)據(jù)提取。分歧處通過(guò)討論解決。從每個(gè)納入的研究中提取以下信息：研究設(shè)計(jì)、每個(gè)研究組患者數(shù)量、年齡、性別、高血壓、糖尿病、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、隨訪時(shí)間、左心房直徑（left atrial diameter，LAD）、CRP、肌鈣蛋白I（troponin I，TnI）、肌鈣蛋白-T（troponin T，TnT）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB，CK-MB）、hs-CRP、復(fù)發(fā)情況及手術(shù)時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata 11.0進(jìn)行分析。連續(xù)變量以加權(quán)均數(shù)差和95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示，使用I2統(tǒng)計(jì)量評(píng)估異質(zhì)性，異質(zhì)性高的分析進(jìn)行發(fā)表偏倚分析及敏感性分析。I2指數(shù)作為評(píng)估異質(zhì)性的變異百分比，I2值分別為25%、50%和75%表示低、中、高異質(zhì)性。I2＜50%采用固定效應(yīng)模型，I2≥50%采用隨機(jī)效應(yīng)模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究特征 通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索，共檢索到2,467篇文章，確定并刪除413篇重復(fù)文章。經(jīng)過(guò)標(biāo)題和摘要篩選后，保留44篇文章，經(jīng)過(guò)全文篩選后，最終納入12篇文章。見(jiàn)表1。12項(xiàng)研究中，有4項(xiàng)為隨機(jī)對(duì)照研究［9-12］其余為非隨機(jī)對(duì)照研究［6，13-19］。共納入1,024例患者，其中CB組547例，RF組477例。4項(xiàng)研究未排除持續(xù)性房顫患者，共有79例持續(xù)性房顫患者。

表1 患者基線信息表

2.2 質(zhì)量評(píng)估及發(fā)表偏倚 采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具及ROBINS-I量表對(duì)納入研究進(jìn)行評(píng)價(jià)。在所有四項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，偏倚風(fēng)險(xiǎn)普遍較低［9-12］。一項(xiàng)研究存在不明確的分配隱藏風(fēng)險(xiǎn)，另一項(xiàng)研究存在不明確的其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)。在8項(xiàng)非隨機(jī)對(duì)照研究中［6，13-19］有2項(xiàng)在ROBINS-I工具中存在中度偏倚風(fēng)險(xiǎn)。8項(xiàng)研究在混淆偏倚方面存在缺陷，1項(xiàng)在缺失數(shù)據(jù)方面存在缺陷，2項(xiàng)在結(jié)果測(cè)量方面存在缺陷，1項(xiàng)在報(bào)告結(jié)果的選擇方面存在缺陷。

2.3 Meta分析 7項(xiàng)研究［6，10，12，13-15，17］報(bào)道了2種消融術(shù)后患者的TnI水平（CB組325例，RF組212例），消融后血清TnI水平按時(shí)間分組的亞組分析中，TnI在兩個(gè)亞組分析中均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（0～6 h，WMD=3.2，95%CI -0.87～7.87，P=0.123，I2=98.7%），（6～24 h，WMD=4.65，95%CI -0.67～9.98，P=0.087，I2=95.8%），整體TnI水平在冷凍消融后高于射頻消融后（WMD=4.81，95%CI（4.06，5.56），P＜0.001，I2=97.7%）（見(jiàn)圖1）。3項(xiàng)研究［14，16，18］（CB組126例，RF組84例），報(bào)道了兩組間術(shù)后TnT水平，結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=0.10，95%CI -0.55～0.76，P=0.759，I2=92.4%）（見(jiàn)圖2）。CB組的CK-MB水平高于RF組（WMD=30.67，95%CI 23.06～38.24，P＜0.001，I2=78.1%）（見(jiàn)圖3），有5項(xiàng)研究［6，14，15，17，18］（CB組234例，RF組176例）報(bào)道了CK-MB水平。有3項(xiàng)研究［10，12，19］（CB組211例，RF組202例）報(bào)道了術(shù)后CRP水平，結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-2.76，95%CI -7.06～1.53，P=0.208，I2=80.1%）（見(jiàn)圖4）。另有3項(xiàng)研究［9，11，17］（CB組95例，RF組97例）報(bào)道了術(shù)后hs-CRP水平（見(jiàn)圖5）。7項(xiàng)研究（CB組248例，RF組227例）報(bào)道了AF復(fù)發(fā)的情況（見(jiàn)圖6）（RR=0.91，95%CI 0.61～1.36，P=0.616，I2=30.3%），10項(xiàng)研究（CB組469例，RF組227例）報(bào)道了兩種術(shù)式的手術(shù)時(shí)間（見(jiàn)圖7）（WMD=-10.6，95%CI -33.33，12.12，P=0.36，I2=54.6%）均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 術(shù)后TnI水平森林圖

圖 2 術(shù)后TnT水平森林圖

圖3 術(shù)后CK-MB水平森林圖

圖4 術(shù)后CRP水平森林圖

圖5 術(shù)后hs-CRP水平森林圖

圖6 術(shù)后復(fù)發(fā)森林圖

圖7 手術(shù)時(shí)間森林圖

2.4 敏感性分析 對(duì)I2＞50%的結(jié)果使用逐一剔除法進(jìn)行敏感性分析，TnI的敏感性分析發(fā)現(xiàn)剔除GIANNOPOULOS等［10］的研究時(shí)所有亞組的結(jié)果均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。因此TnI亞組分析比較尚不能得出確切的結(jié)論，但并不影響總體趨勢(shì)。CK-MB、TnT、CRP等其余指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析后發(fā)現(xiàn)，雖異質(zhì)性較高但剔除任意一項(xiàng)研究后P值呈同向改變，表明結(jié)論穩(wěn)定，具有一定臨床意義。

2.5 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià) 手術(shù)時(shí)間Meta分析納入的研究較多，且異質(zhì)性較高（I2=54.6%），對(duì)其進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，結(jié)果差異無(wú)顯著性（EggerP=0.959，BeggP=1），不存在顯著的發(fā)表偏倚。

3 討論

本資料結(jié)果顯示，CB組心肌損傷更明顯，但兩種術(shù)式對(duì)CRP水平、hs-CRP水平、AF復(fù)發(fā)率和手術(shù)時(shí)間的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CB患者TnI和CK-MB均明顯高于RF組（P＜0.05），提示CB術(shù)對(duì)心肌損傷較重。造成這一結(jié)果的原因是由于兩種消融方法的不同，RF是基于射頻導(dǎo)管和三維電解剖標(biāo)志系統(tǒng)，將電極導(dǎo)管經(jīng)靜脈或動(dòng)脈血管送入心腔特定部位，釋放射頻電流導(dǎo)致局部心內(nèi)膜及心內(nèi)膜下心肌凝固性壞死，達(dá)到阻斷快速心律失常異常傳導(dǎo)束和起源點(diǎn)的介入性技術(shù)；而冷凍消融則是用球囊一步釋放冷凍能量，凍結(jié)和壞死異常電生理組織和細(xì)胞，從而減除AF的發(fā)作。因此，冷凍消融會(huì)造成更大更深的損傷區(qū)域。既往研究也提示心肌損傷標(biāo)志物可能與永久性壞死區(qū)域更好的形成有關(guān)［20］，因此本資料比較兩組AF的復(fù)發(fā)情況，但結(jié)果均為陰性。也有研究報(bào)道冷凍消融術(shù)后TnI水平升高是AF復(fù)發(fā)的獨(dú)立陰性預(yù)測(cè)因子［15］。作者作出假設(shè)，可能是因手術(shù)時(shí)間越長(zhǎng)，造成心肌損傷越重，但分析結(jié)果顯示兩組手術(shù)時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本資料納入的各項(xiàng)臨床研究間手術(shù)時(shí)間存在差異，可能是基于各臨床中心消融能力的差異。TnI和TnT在臨床實(shí)踐中均常用來(lái)判定心肌損傷，但在本資料中二者卻顯示出不同的趨勢(shì)。作者認(rèn)為有以下原因：（1）TnT的特異性較TnI弱，有研究發(fā)現(xiàn)腎病患者TnT也有升高；（2）采用TnT的文獻(xiàn)數(shù)量較少，這可能導(dǎo)致發(fā)表偏倚和統(tǒng)計(jì)效能低。雖然兩組間CRP和hs-CRP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但這兩個(gè)指標(biāo)在RF組中有高于CB組的趨勢(shì)。射頻消融產(chǎn)生的病變可能以中央凝固性壞死伴周圍炎癥浸潤(rùn)和出血為特征。壞死組織周圍的炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致纖維化，進(jìn)一步擴(kuò)大心肌損傷病灶，加重組織損傷［21］。以往研究發(fā)現(xiàn)，CB與RF手術(shù)成功率相似，但具有更短的學(xué)習(xí)曲線，更短的術(shù)程和透視時(shí)間，其導(dǎo)致心臟穿孔、心包積液或心包填塞的可能性較小，但膈神經(jīng)麻痹的風(fēng)險(xiǎn)較高?？傊?，兩種消融方法各有優(yōu)缺點(diǎn)，但在心肌損傷方面，哪一種方式對(duì)心肌損害更大還存在爭(zhēng)議。