新輔助化療結(jié)束至手術(shù)的時間對乳腺癌患者生存期的影響

陳黎黎 任霞

新輔助化療（Neoadjuvant chemotherapy，NAC）因其能降低腫瘤分期、增加不能手術(shù)患者的手術(shù)機會、提高保乳率等優(yōu)勢在乳腺癌患者中得到廣泛應(yīng)用［1］。既往研究中，NAC后至手術(shù)的時間（the time to surgery，TTS）對術(shù)后生存結(jié)局的影響尚無明確證據(jù)，針對這一問題的主要研究甚至顯示截然不同的結(jié)果。OMARINI等［2］認為TTS＞28 d會影響生存率，SULEMAN等［3］認為TTS＜8周不會影響生存率。盡管歐洲腫瘤內(nèi)科學會（european society for medical oncology，ESMO）目前指南［4］建議，手術(shù)應(yīng)在新NAC結(jié)束后的2～6周內(nèi)開始，但該指南明確指出，該建議是基于低質(zhì)量的詢證證據(jù)做出的。本文探討新輔助化療結(jié)束的TTS對乳腺癌患者術(shù)后生存時間的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2013年1月至2018年12月本院乳腺癌患者的臨床資料。納入標準：①經(jīng)組織學證實為原發(fā)性Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌；②術(shù)前接受NAC治療；③女性；④年齡≤75歲。排除標準：①病例資料不完整；②嚴重合并癥、既往有其他惡性腫瘤或乳腺癌病史、有遠處轉(zhuǎn)移或?qū)?cè)乳腺癌的患者。共納入患者422例。根據(jù)TTS分為三組：A組：TTS＜21 d，119例；B組：TTS 21～28 d，152例；C組：TTS＞28 d，151例。本項目經(jīng)本院倫理委員會批準。

1.2 方法 收集患者的病史和治療方法。包括年齡、月經(jīng)史、家族史、乳腺癌病理分期、組織學分級、腋窩累計情況、免疫組化檢查結(jié)果、NAC后臨床反應(yīng)、化療方案、手術(shù)類型、術(shù)后輔助放化療等。從最初診斷至腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的時間間隔為無病生存期。總生存期定義為原發(fā)性乳腺癌最初診斷至因任何原因死亡的時間間隔。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗，等級資料采用秩和檢驗。采用Kaplan-Meier法估計生存時間并制作生存曲線，組間生存率比較采用Log rank檢驗。將單因素分析中P＜0.05的因素納入Cox比例風險模型進行多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況 422例患者中位年齡49歲，中位隨訪時間42個月，中位TTS為26 d。臨床和人口學特征見表1。

表1 三組患者一般特征比較［n（%）］

2.2 不同TTS組患者生存期分析 A組、B組和C組無病生存期中位數(shù)分別為：43個月、35.5個月和33個月?？偵嫫谥形粩?shù)分別為：46個月、41個月和39個月。三組患者3年總生存率分別為95.8%、96.7%和90.1%。三組間無病生存期和總生存期差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。A組與B組間無病生存期、總生存期差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。A組和C組無病生存期和總生存期 差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），B組和C組無病生存期和總生存期差異也有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.3 無病生存期和總生存期的單因素和多因素分析 單因素分析顯示，病理緩解情況、N分期、輔助化療、TTS與無病生存期具有相關(guān)性；N分期、輔助化療、TTS與總生存期具有相關(guān)性。在調(diào)整上述混雜因素后，TTS＞28是無病生存期［HR 2.33，95%CI 1.44～3.77，P=0.001］和總生存期［HR 2.78，95%CI 1.01～7.68，P=0.038］的獨立影響因素。見表2。

表2 無病生存期和總生存期單因素和多因素分析

3 討論

本資料結(jié)果顯示，TTS＞28 d的總生存期和無病生存期與其他兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義。多變量分析也表明TTS＞28 d是影響生存結(jié)局的獨立預(yù)后因素。這提示延長TTS對患者生存有不利影響，而TTS≤28 d可能會對患者產(chǎn)生較為有利的術(shù)后生存結(jié)局。

OMARINI等［2］研究419例乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)TTS是總生存和無病生存的獨立預(yù)后因素。作者認為最好在新輔助化療結(jié)束后的4周內(nèi)進行手術(shù)。SANFORD等［5］對1011例乳腺癌患者進行隨訪，發(fā)現(xiàn)三組（TTS＜4周、4～6周和＞6周）患者的5年總生存時間雖然存在差異，但三組患者5年無復(fù)發(fā)生存和局部無復(fù)發(fā)生存期無差異。SULEMAN等［3］發(fā)現(xiàn)TTS對總生存期和無復(fù)發(fā)生存期無影響，但TTS＞8周時ER +/HER2 +患者的病理完全緩解率下降。盡管這些回顧性研究的結(jié)果具有啟發(fā)性，但仍存在爭議。需要大樣本、多中心臨床病例進行進一步分析。本資料結(jié)果顯示，TTS＞28 d是影響生存結(jié)局的獨立預(yù)后因素，與OMARINI等［2］結(jié)果相似。

在臨床實踐中，TTS延長是由多種因素決定的［6］。其中最常見的原因是短期化療副作用（主要是血液毒性）恢復(fù)所需的時間?；颊卟∏楹秃喜Y也可能增加TTS。TTS延長對術(shù)后生存時間的預(yù)后影響可以從NAC后身體-藥物-腫瘤之間的系統(tǒng)性相互作用來解釋。乳腺癌的生長遵循Gompertzian動力學模型：當癌細胞數(shù)量減少時，腫瘤的再生速度更快［7］?；谶@一觀點，NAC后對化療不敏感的癌細胞可能處于低競爭生長優(yōu)勢，推遲手術(shù)可能會給這一部分腫瘤的快速生長提供時間，進而影響術(shù)后生存結(jié)局［8］。通過抑制細胞分裂、蛋白質(zhì)合成、RNA或DNA的產(chǎn)生，大多數(shù)抗腫瘤藥物在乳腺癌NAC中發(fā)揮其細胞毒性作用［9］。既往動物實驗顯示，使用細胞毒藥物后28 d，傷口愈合受到影響。化療后的免疫抑制是導致術(shù)后并發(fā)癥的已知因素。有研究報道乳腺癌NAC后TTS與術(shù)后并發(fā)癥的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，TTS延長的患者切口愈合不良、感染等并發(fā)癥的發(fā)生率有明顯增加趨勢［10］。從患者角度，不必要的手術(shù)延誤也可能增加其焦慮和心理疾病的發(fā)病率?；颊呖赡苷J為這段時間是治療策略上的空白［11］。因此，建議考慮縮短TTS，以最大限度提高手術(shù)的療效。結(jié)合OMARINI等［2］和本資料結(jié)果，TTS≤28 d為進行手術(shù)較為理想的時間窗。