高劑量烏司他丁在嚴(yán)重?zé)齻委熤械难芯窟M(jìn)展

劉兆輝，吳錦濤，張友來，鄒立津，曾元臨，何霞飛，辛國(guó)華

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院燒傷科，南昌 330006)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的最新報(bào)告，每年大概有26.5萬人死于嚴(yán)重?zé)齻鸞1]。嚴(yán)重?zé)齻话阒涪蚨葻齻娣e大于等于30%總體表面積(TBSA)或Ⅲ度燒傷面積大于等于10%TBSA[2-3]，它容易導(dǎo)致體液滲出、感染、遠(yuǎn)端肢體及器官缺血損傷和高代謝綜合征。高代謝綜合征在燒傷后會(huì)繼續(xù)存在，從而造成糖代謝紊亂，短期營(yíng)養(yǎng)不良，免疫力下降，若導(dǎo)致嚴(yán)重?zé)齻腥究梢鹑硌装Y反應(yīng)綜合征(SIRS)和多臟器功能不全綜合征(MODS)，甚至多器官功能衰竭(MOF)，是導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一[4-5]?？刂茻齻腥?，抑制感染后炎癥反應(yīng)的早期啟動(dòng)，減少全身炎癥介質(zhì)的釋放，是提高患者生存率的關(guān)鍵[2]。

嚴(yán)重?zé)齻颊咴诟腥具^程中，存在著空間和時(shí)間的細(xì)菌進(jìn)化和變化，控制多重耐藥菌感染，由嚴(yán)重?zé)齻鸬摹捌俨际健毖装Y反應(yīng)，在重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)也越發(fā)艱難[6]。隨著生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展，絲氨酸蛋白酶抑制劑烏司他丁(UTI)被用于急性胰腺炎和急性循環(huán)衰竭等急重癥的治療，且對(duì)膿毒癥誘導(dǎo)的多器官損傷有保護(hù)作用，可抑制人內(nèi)皮細(xì)胞中氧化誘導(dǎo)的高通透性，也可降低受損器官中的細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白介素6(IL-6)等[7]。UTI藥品說明書規(guī)定的用法為每日3次，每次10萬U，高劑量UTI是指UTI的用量在40～120 萬U·d-1。高劑量UTI在重癥醫(yī)學(xué)科、消化科等臨床領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，取得了確切的療效，其用于治療嚴(yán)重?zé)齻仓饾u增多，未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)，極少數(shù)患者出現(xiàn)腹瀉、嘔吐等，經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)[3]?，F(xiàn)將高劑量UTI在嚴(yán)重?zé)齻委熤械难芯窟M(jìn)展作一綜述，旨在為嚴(yán)重?zé)齻闹委熖峁┬碌氖侄巍?/p>

1 高劑量UTI對(duì)嚴(yán)重?zé)齻颊哐逖装Y因子水平的影響

1.1 嚴(yán)重?zé)齻笱装Y反應(yīng)損傷機(jī)體的相關(guān)機(jī)制

嚴(yán)重?zé)齻墒够颊弋a(chǎn)生劇烈炎癥反應(yīng)，各種促炎性細(xì)胞因子上升，抗炎性細(xì)胞因子下降[8]。同時(shí)，嚴(yán)重?zé)齻Ｒ饳C(jī)體強(qiáng)烈應(yīng)激反應(yīng)、內(nèi)環(huán)境紊亂、酸堿平衡失調(diào)、缺血-再灌注損傷等，使促炎反應(yīng)與抗炎反應(yīng)失衡，最終導(dǎo)致MODS甚至MOF，病死率高。TNF-α是炎癥反應(yīng)的一個(gè)強(qiáng)有力中介，誘導(dǎo)次級(jí)促炎性細(xì)胞因子(IL-6、IL-1)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，其中IL-6的血清水平與燒傷程度有關(guān)[8-9]。TNF-α也是嚴(yán)重?zé)齻缙谥匾拇傺仔约?xì)胞因子之一，在SIRS的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用，通過抑制其含量能有效改善患者SIRS[10]。IL-10是一種為燒傷前炎癥反應(yīng)提供負(fù)反饋調(diào)控的細(xì)胞因子，這種抗炎性細(xì)胞因子可以抑制促炎性細(xì)胞因子(IL-6、IL-8、TNF-α等)和趨化因子的產(chǎn)生，與嚴(yán)重?zé)齻颊卟∷缆曙@著相關(guān)[11]。

1.2 嚴(yán)重?zé)齻蟾邉┝縐TI抑制炎癥反應(yīng)的相關(guān)機(jī)制

在臨床治療過程中，有研究發(fā)現(xiàn)高劑量UTI能有效抑制嚴(yán)重?zé)齻笥蒚NF-α等介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，減少體內(nèi)促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，抑制氧化應(yīng)激，阻斷NF-κB等信號(hào)通路,減輕炎癥反應(yīng)對(duì)組織器官的功能損傷[12]。還有研究[2，13]表明，UTI的療效呈劑量相關(guān)性，高劑量UTI較常規(guī)劑量UTI能更好地抑制TNF-α等促炎性細(xì)胞因子的釋放，更大程度地促進(jìn)IL-10等抑炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，降低嚴(yán)重?zé)齻颊逽IRS和MODS的發(fā)生率，改善患者預(yù)后，且未報(bào)道高劑量UTI在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)的相關(guān)不良反應(yīng)。

2 高劑量UTI對(duì)嚴(yán)重?zé)齻颊呙庖吖δ艿挠绊?/h2>

2.1 嚴(yán)重?zé)齻髾C(jī)體免疫功能損傷的相關(guān)機(jī)制

嚴(yán)重?zé)齻颊叩拿庖叻磻?yīng)影響其恢復(fù)和預(yù)后，越來越多的證據(jù)表明，嚴(yán)重?zé)齻蟮拿庖咭种茽顟B(tài)可導(dǎo)致患者預(yù)后不良。嚴(yán)重?zé)齻缙诘呐R床表現(xiàn)包括發(fā)熱、毛細(xì)血管滲漏、灌注不良等，都是由最初的促炎反應(yīng)引起的，而同時(shí)伴有代償性抗炎反應(yīng)(CARS)的患者并沒有這些表現(xiàn)[14]。免疫反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致免疫功能不佳，并發(fā)感染后病死率高。嚴(yán)重?zé)齻螅傺仔约?xì)胞因子與抗炎性細(xì)胞因子同時(shí)發(fā)生變化，這些細(xì)胞因子譜與免疫功能有關(guān)，而不僅僅是炎癥的標(biāo)志物。IL-10升高也被證明是燒傷ICU患者病死率的敏感和特異性篩查標(biāo)志，促炎性細(xì)胞因子和抗炎性細(xì)胞因子的比例被證明可能是衡量免疫功能和預(yù)測(cè)結(jié)果的一個(gè)有價(jià)值的工具[8，15]。這些高?；颊叩募?xì)胞因子或其產(chǎn)生的免疫療法干預(yù)可以改善嚴(yán)重?zé)齻颊叩念A(yù)后；中性粒細(xì)胞是先天免疫的重要組成部分，嚴(yán)重?zé)齻?，他們遷移到炎癥或感染部分，并作為一種早期的防御機(jī)制，是先天免疫反應(yīng)所必需的[15]。循環(huán)單核細(xì)胞在燒傷患者的先天免疫系統(tǒng)中起著重要作用，主要功能包括產(chǎn)生細(xì)胞因子、吞噬和抗原呈遞，通過病原體相關(guān)分子模式(PAMPs)和損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)的識(shí)別激活單核細(xì)胞、導(dǎo)致趨化因子和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。這些趨化因子吸引中性粒細(xì)胞和其他單核細(xì)胞進(jìn)入組織，隨之產(chǎn)生各種促炎性細(xì)胞因子[16]。以上機(jī)制提示，嚴(yán)重?zé)齻蟮拿庖叻磻?yīng)是由多種細(xì)胞群參與的，為了降低病死率，需要有針對(duì)性的新治療策略。

2.2 嚴(yán)重?zé)齻蟾邉┝縐TI保護(hù)免疫功能的相關(guān)機(jī)制

研究表明高劑量UTI具有調(diào)節(jié)炎癥和免疫的作用，一方面可改善燒傷后機(jī)體的失控性炎癥反應(yīng)；另一方面可抑制CD4+CD25+Treg比例的增加，改善T淋巴細(xì)胞的增值與分泌功能，逆轉(zhuǎn)Th向抑制性方向發(fā)展，加快CD14+單核細(xì)胞HLA-DR表達(dá)的恢復(fù)，從而改善嚴(yán)重?zé)齻颊叩拿庖吖δ躘17]。及時(shí)有效地干預(yù)燒傷后過度炎癥反應(yīng)，可能是改善機(jī)體免疫功能的有效措施，高劑量UTI對(duì)嚴(yán)重?zé)齻笱装Y介質(zhì)的抑制作用顯著，且強(qiáng)于常規(guī)劑量[4，17]。

3 高劑量UTI對(duì)嚴(yán)重?zé)齻颊吒喂δ艿挠绊?/h2>

3.1 嚴(yán)重?zé)齻蟾喂δ軗p傷的相關(guān)機(jī)制

肝臟損傷是嚴(yán)重?zé)齻笞畛Ｒ姷牟l(fā)癥之一，肝臟在響應(yīng)熱損傷的病理生理過程中起著關(guān)鍵作用。嚴(yán)重?zé)齻螅颊叱０橛兄匾獌?nèi)臟器官的損傷，燒傷后肝臟的損傷程度和燒傷的嚴(yán)重程度有關(guān)，由于肝細(xì)胞生理儲(chǔ)備和再生能力強(qiáng)，即使有損傷，也沒有明顯的表象，易被忽視，最終引起嚴(yán)重不良后果[18]。嚴(yán)重?zé)齻蟾喂δ墚惓５脑蛴校?)燒傷后大量體液滲出，肝臟血流量減少，誘發(fā)肝細(xì)胞損害；2)燒傷創(chuàng)面感染后毒素吸收入肝，引起肝細(xì)胞變性壞死；3)燒傷治療過程中某些肝損害藥物的應(yīng)用；4)嚴(yán)重?zé)齻罂梢哉T導(dǎo)促炎性細(xì)胞因子如IL-1和TNF-α等促進(jìn)肝細(xì)胞凋亡。以上原因啟動(dòng)了參與肝細(xì)胞凋亡增加的細(xì)胞內(nèi)通路[19]。顯然，肝臟對(duì)嚴(yán)重?zé)齻念A(yù)后至關(guān)重要，減弱肝臟的損傷，促進(jìn)肝功能的恢復(fù)對(duì)于提高嚴(yán)重?zé)齻颊叩纳媛视兄匾饬x[20]。

3.2 嚴(yán)重?zé)齻蟾邉┝縐TI保護(hù)肝功能的相關(guān)機(jī)制

LI等[21]研究發(fā)現(xiàn)，UTI可減緩嚴(yán)重?zé)齻雀袢h(huán)容量的損失，改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，調(diào)節(jié)血管通透性和遠(yuǎn)端器官的水腫，抑制炎癥介質(zhì)的釋放，從而防止嚴(yán)重?zé)齻篌w液流失，減輕肝臟的炎癥反應(yīng)，增加肝臟血流量。另有研究[2，22-23]表明，UTI可通過減少外周血中促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生、清除氧自由基、改善肝臟的灌注，減輕肝臟損傷程度，從而全面改善和保護(hù)患者肝功能的損害，且高劑量較常規(guī)劑量效果更顯著。高劑量UTI可使血中谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平降低，可能是由于高劑量UTI抑制了促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放，抑制了多種水解酶對(duì)組織和器官的損害，穩(wěn)定溶酶體膜，減少了嚴(yán)重?zé)齻螽a(chǎn)生的內(nèi)毒素，從而阻止了肝臟的進(jìn)一步損害。

4 高劑量烏司他丁對(duì)嚴(yán)重?zé)齻颊吣I功能的影響

4.1 嚴(yán)重?zé)齻竽I功能損傷的相關(guān)機(jī)制

嚴(yán)重?zé)齻缙诩毙阅I損傷(AKI)是導(dǎo)致燒傷患者病死率居高不下的主要并發(fā)癥之一，在最新的薈萃分析[24]中，代表1872例患者的16項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)燒傷后AKI與燒傷患者病死率密切相關(guān)。燒傷早期發(fā)生AKI的機(jī)制通常包括低血容量休克、全身炎癥、橫紋肌溶解產(chǎn)生的肌紅蛋白堵塞腎小管、心排量降低等，這些反應(yīng)同時(shí)或者序貫發(fā)生[25]。有研究[26]表明早期識(shí)別AKI，及時(shí)干預(yù)對(duì)嚴(yán)重?zé)齻颊吣I功能的保護(hù)意義重大，采取措施避免低血容量和優(yōu)化液體復(fù)蘇，治療感染和膿毒癥，可以延緩AKI的發(fā)展，提高嚴(yán)重?zé)齻颊呱媛省?yán)重?zé)齻颊叩腁KI通常遵循兩種模式，一種是患者在入院后前幾天出現(xiàn)腎功能衰竭，可能是繼發(fā)于低血容量性休克或心肌抑制；一種是患者在幾周后出現(xiàn)延遲發(fā)作的AKI，可能與膿毒癥和循環(huán)炎癥介質(zhì)有關(guān)[27]。

4.2 嚴(yán)重?zé)齻蟾邉┝縐TI保護(hù)腎功能的相關(guān)機(jī)制

CHEN等[28]評(píng)估了高劑量UTI在健康志愿者中的安全性和耐受性，并報(bào)道了2 h內(nèi)靜脈輸注UTI 800萬U在健康中國(guó)受試者中耐受良好，且未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。越來越多的研究報(bào)道了高劑量UTI對(duì)人和動(dòng)物模型的治療作用，在膿毒癥大鼠模型中，與低劑量UTI相比，高劑量能顯著抑制p-選擇素、TNF-α和凝血酶-抗凝血酶的產(chǎn)生，可能是促進(jìn)早期多器官功能恢復(fù)和降低急性腎功能衰竭發(fā)生率的原因[29]。高劑量UTI可清除過量超氧化物的生成，清除氧自由基，改善休克時(shí)的循環(huán)狀態(tài)，增加組織灌注，減輕腎臟缺血-再灌注損傷，降低炎癥因子對(duì)腎臟的損害，從而保護(hù)腎功能[30]。

5 高劑量UTI對(duì)嚴(yán)重?zé)齻喜⑽胄該p傷患者肺功能的影響

5.1 嚴(yán)重?zé)齻蠓喂δ軗p傷的相關(guān)機(jī)制

血管滲漏是嚴(yán)重?zé)齻菘恕⑷毖?再灌注等危重狀態(tài)下急性肺損傷(ALI)的重要病理生理過程，其機(jī)制尚不清楚[31]。嚴(yán)重?zé)齻笪霟熿F誘發(fā)的ALI的嚴(yán)重程度與肺泡和間質(zhì)水腫、支氣管痙攣及氣道黏膜充血有關(guān)[32]。嚴(yán)重?zé)齻?，由于吸入性損傷、組織灌注不足、燒傷感染等因素的影響，易引發(fā)呼吸道甚至肺實(shí)質(zhì)的急性損傷，患者常出現(xiàn)肺容量減少、呼吸困難等癥狀，嚴(yán)重者可發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)[33]。ARDS是導(dǎo)致ICU患者高病死率的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。ARDS的特點(diǎn)是急性彌漫性雙肺浸潤(rùn)，血氧飽和度進(jìn)行性下降。影響肺功能的因素有以下幾點(diǎn)：1)嚴(yán)重?zé)齻颊咧?，毛?xì)血管高通透性不僅發(fā)生在損傷部位，而且還發(fā)生在遠(yuǎn)離損傷的區(qū)域；2)血管的高滲透性導(dǎo)致大量的液體從循環(huán)中向組織間隙轉(zhuǎn)移；3)吸入性損傷時(shí)，這種肺水腫就更明顯了，單獨(dú)吸入煙霧和燒傷合并吸入煙霧均可導(dǎo)致肺微血管高通透性，氣道血流增加，導(dǎo)致更多液體滲入肺組織間隙，進(jìn)一步加重患者的臨床癥狀，影響預(yù)后[34-35]。ALI發(fā)生時(shí)，肺組織中促炎性細(xì)胞因子增多，內(nèi)毒素和細(xì)菌會(huì)從腸道中移位進(jìn)入人體循環(huán)，促炎性細(xì)胞因子和內(nèi)毒素能激活NF-κB信號(hào)通路，導(dǎo)致肺通氣/血流比例失調(diào)[36]。

5.2 嚴(yán)重?zé)齻蟾邉┝縐TI保護(hù)肺功能的相關(guān)機(jī)制

急性肺損傷的炎癥狀態(tài)下，內(nèi)源性UTI被廣泛消耗，補(bǔ)充足夠外源性UTI顯得格外重要。彭慧等[37-38]研究表明，高劑量UTI可有效維持溶酶體膜穩(wěn)定性,降低溶酶體酶活性,抑制炎性因子上調(diào)、中性粒細(xì)胞黏附與聚集及氧自由基的釋放,緩解組織細(xì)胞損傷程度,提高組織修復(fù)功能,從而有效改善肺部充血、腫脹等癥狀，修復(fù)氣道黏膜纖毛異物清除功能。高劑量UTI可通過抑制嚴(yán)重?zé)齻颊叻尾垦装Y細(xì)胞因子、化學(xué)因子和細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)的過表達(dá)而減輕因細(xì)菌內(nèi)毒素引起的ALI。早期高劑量的UTI在重度燒傷患者的救治中意義重大,對(duì)患者的肺功能保護(hù)作用明顯。早期應(yīng)用高劑量UTI，患者血清白細(xì)胞介素、TNF-α等促炎介質(zhì)分泌減少,嚴(yán)重?zé)齻颊吆粑δ苤笜?biāo)和炎癥因子水平均明顯改善，高劑量UTI對(duì)保護(hù)嚴(yán)重?zé)齻颊叻喂δ堋⒀泳徰装Y反應(yīng)進(jìn)展效果較常規(guī)劑量更為顯著[39-41]。

綜上所述，高劑量UTI能改善嚴(yán)重?zé)齻颊吒?、腎及肺等臟器功能，清除氧自由基，抑制嚴(yán)重?zé)齻T發(fā)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，改善患者的免疫功能，降低嚴(yán)重?zé)齻颊逽IRS及MODS發(fā)生率，從而降低患者的病死率，且其療效呈現(xiàn)出劑量效應(yīng)關(guān)系，因此，高劑量UTI有望成為治療嚴(yán)重?zé)齻颊叩男率侄?。但是最合適的劑量到底是多少尚不明確以及多大劑量會(huì)出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，需要其他更多大樣本、高質(zhì)量、多中心的臨床隨機(jī)對(duì)照研究來進(jìn)一步探索。