新型降脂藥物的研究進(jìn)展

王昱淵，黎子微，崔鵬輝，武軍鐸

冠狀動脈疾?。–AD）是目前世界第三大死亡原因，每年與1780萬人的死亡有關(guān)，給全球帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)估計(jì)，美國僅用于治療CAD的總費(fèi)用每年就高達(dá)2000億美元[1]。而血脂異常尤其是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）升高被認(rèn)為是冠狀動脈（冠脈）疾病發(fā)病率增加的主要危險(xiǎn)因素。

家族性高膽固醇血癥（FH）是一種常染色體顯性單基因疾病，其特征是LDL-C顯著增高與早期脈粥樣硬化性心血管?。ˋSCVD）[2]。一項(xiàng)大型研究的數(shù)據(jù)表明，在具有FH表型的男性和女性中，ASCVD的發(fā)病分別加速了10~20年和20~30年[3]。因此，F(xiàn)H被認(rèn)為是CAD的高風(fēng)險(xiǎn)因素，應(yīng)盡早干預(yù)。

目前，他汀類藥物仍是臨床中血脂異常的一線治療方法。許多患者服用中、高強(qiáng)度他汀類藥物后仍不能達(dá)到理想的LDL-C水平[4]。針對此類患者，在他汀類藥物的基礎(chǔ)上，聯(lián)合依折麥布?？墒筁DL-C降至合格水平。但部分患者可出現(xiàn)藥物不耐受的情況（轉(zhuǎn)氨酶升高、肌肉疼痛、橫紋肌溶解等），因此，新型降脂藥物的研發(fā)顯得尤為重要。本文就目前正在研發(fā)以及部分應(yīng)用于臨床的新型降脂藥物的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 貝培多酸（Bempedoic acid）

貝培多酸（ETC-1002，商品名：Nexletol/Nilemdo）是一種由美國Esperion Therapeutics公司研發(fā)的新型口服非他汀類降脂藥。2020年，貝培多酸以及它與依折麥布的復(fù)方制劑（商品名：Nexlizet/Nustendi）同時(shí)被美國與歐盟批準(zhǔn)上市[5]。貝培多酸主要用于已接受最大耐受劑量他汀藥物治療后，LDL-C水平仍不達(dá)標(biāo)的患者。

1.1 作用機(jī)制貝培多酸的化學(xué)名稱是8-羥基-2,2,14,14四甲基十五烷二酸，它是一種口服生物有效前藥，半衰期為15~24 h，可在小腸內(nèi)迅速吸收，被激活后，可抑制肝臟中的三磷酸腺苷檸檬酸裂解酶（ACL）。ACL是一種細(xì)胞質(zhì)酶，負(fù)責(zé)生成乙酰輔酶a，在3-羥基-s3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）之前參與脂肪酸和膽固醇的重新合成[6]。貝培多酸通過抑制ACL，進(jìn)而減少線粒體來源的檸檬酸向細(xì)胞質(zhì)ACL的轉(zhuǎn)化，降低肝臟膽固醇的水平，并可上調(diào)LDL受體的表達(dá)來最終降低LDL-C水平[7]。另外，貝培多酸還被發(fā)現(xiàn)可激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）。研究已表明，在小鼠中，AMPK可通過抑制乙酰輔酶a羧化酶和羥甲基戊二酰輔酶a還原酶，以減少脂肪酸和膽固醇的合成[8]。

貝培多酸與它的活性代謝物ESP15228需通過超長鏈?；o酶A合成酶-1（ACSVL1）激活為ETC-1002-CoA與ETC-15228-CoA才能發(fā)揮作用。ACSVL1僅存在于人體肝臟中，在骨骼肌中無表達(dá)。因此，貝培多酸的應(yīng)用可有效避免橫紋肌溶解等他汀類藥物相關(guān)的不良反應(yīng)[9]。

1.2 臨床研究目前，國外研究者針對貝培多酸的降脂效果已進(jìn)行了大量臨床試驗(yàn)。Ballantyne等[10]將301例患有ASCVD、FH或多重心血管危險(xiǎn)因素的患者隨機(jī)分為口服貝培多酸與依折麥布合劑組、單用貝培多酸、單用依折麥布組及安慰劑組，實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)為治療12周后的LDL-C水平。在連續(xù)治療12周后，發(fā)現(xiàn)服用貝培多酸與依折麥布合劑組LDL-C水平下降36.2%，單用貝培多酸組LDL-C水平下降17.2%，單用依折麥布組LDL-C水平下降23.2%，安慰劑組LDL-C水平上升1.8%。在另一項(xiàng)類似的長達(dá)24周的Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)中，Laufs等發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，貝培多酸組顯著降低了LDL-C水平（-21.4%），同時(shí)降低了非高密度脂蛋白膽固醇（-17.9%）、總膽固醇（-14.8%）、載脂蛋白B（-15.0%）等的水平[11]。證實(shí)了貝培多酸及其與依折麥布合劑降低接受高強(qiáng)度他汀類藥物和他汀類藥物不耐受患者LDL-C的能力。目前，CLEAR OUTCOMES試驗(yàn)正在進(jìn)行，主要評估貝培多酸是否可以減少他汀類藥物不耐受患者的心血管不良事件發(fā)生率，實(shí)驗(yàn)結(jié)果將在未來3年公布，將對Bempedoic Acid在降脂藥物中的地位有著重要的決定意義。

2 培馬貝特（Pemafibrate）

培馬貝特是一種過氧化物酶增殖激活受體（PPARs）激動劑。最初由日本Kowa公司通過篩選1500多個(gè)化合物，鑒定出R-24、R-35和R-36三種PPARs激動劑，而后選擇對R-36進(jìn)行開發(fā)，最終將其命名為pemafibrate（K-877，Parmodia片）[12]。該藥目前僅在日本上市。

2.1 作用機(jī)制PPARs是核激素受體家族中的配體激活受體，包括3種亞型：PPARα、PPARβ和PPARγ。其中，PPARα主要分布在肝臟表面，可調(diào)節(jié)脂類的攝取和氧化、改善脂代謝、緩和炎癥反應(yīng)、防治動脈粥樣硬化及冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑榷喾N病理生理過程。早期的PPARα激動劑貝特類藥物包括扎特丁酯和非諾貝特等，它們對于PPARα的選擇性較差，親和力較弱，常需大劑量方可發(fā)揮藥效[13]。而培馬貝特因苯并惡唑和苯氧基側(cè)鏈的加入，大大提高了PPARα的活性和選擇性，其對于PPARα的選擇性約為PPARγ的5000倍，為PPARβ的11 000倍[14]。

培馬貝特通過選擇性的激動PPARα，抑制apo C-Ⅲ蛋白和血管生成素樣蛋白3表達(dá)，降低TG及LDL-C的合成，同時(shí)可促使載脂蛋白A1生成增加，從而增高了高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的表達(dá)水平。培馬貝特也可促進(jìn)膽固醇的代謝，減少動脈粥樣硬化斑塊形成，更有效地抑制餐后乳糜微粒的生成和聚集[13]。

2.2 臨床研究目前對于培馬貝特的臨床研究，大部分在日本進(jìn)行展開。Araki將166例糖尿病合并高脂血癥的患者隨機(jī)分為安慰劑組、0.2 mg/d培馬貝特組及0.4 mg/d培馬貝特組。經(jīng)過24周的治療后顯示：與安慰劑組相比，培馬貝特組的空腹TG水平顯著降低了45%，培馬貝特組非HDL和剩余脂蛋白膽固醇、載脂蛋白（Apo）B100、ApoB48和ApoCⅢ水平顯著降低，HDL-C和ApoA-Ⅰ水平顯著升高[15]。在另一項(xiàng)研究中，Ishibashi將225例高甘油三脂血癥及HDL-C較低的患者，隨機(jī)分為培馬貝特0.2 mg或0.4 mg或非諾貝特106.6 mg組，各組均治療24周。結(jié)果顯示，上述各組患者的TG水平分別降低了46.2%、45.9%和39.7%。培馬貝特治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率為2.7%和6.8%，非諾貝特組則高達(dá)23.7%。培馬貝特治療組可顯著降低丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和-谷氨酰轉(zhuǎn)氨酶水平，而非諾貝特可提高這兩種酶的水平。培馬貝特組血清肌酐和胱抑素C的增加量小于非諾貝特組[16]。更多關(guān)于培馬貝特的臨床研究正在進(jìn)行中。

2.3 優(yōu)勢與副作用培馬貝特的優(yōu)勢：①相比于其它貝特類藥物，其選擇性更高，出現(xiàn)貝特酸類藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯下降；②由于培馬貝特主要經(jīng)肝臟代謝，在合并腎臟疾病患者中的應(yīng)用限制更少，與他汀類藥物聯(lián)用時(shí)安全性也更好；③在改善血脂代謝的同時(shí)，還發(fā)揮著抗炎、減少動脈粥樣硬化斑塊形成的作用；④長期服用不引起肝酶（ALT、AST）和血清肌酐升高[17]。

培馬貝特唯一的副作用是可能會引起LDL-C的輕度增高。雖然這種輕微增高是安全的，但仍有必要進(jìn)一步研究來說明其影響[18]。目前，一項(xiàng)評估培馬貝特是否可以通過減低糖尿病患者的TG水平來改善心血管預(yù)后的研究正在進(jìn)行，該結(jié)果將對于其應(yīng)用有著重要意義[19]。

3 血管生成素樣蛋白3抑制劑

血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）是一種有效的脂蛋白代謝調(diào)節(jié)因子，由460個(gè)氨基酸組成，于1999年被首次發(fā)現(xiàn)[20]。近來的遺傳學(xué)研究表明ANGPTL3基因功能的缺失與血漿LDL-C、TGs水平降低和HDL-C升高有關(guān)，因此阻斷ANGPLT3可能對心血管預(yù)后產(chǎn)生有益影響[18]。依維蘇單抗是一種單克隆抗ANGPLT3抗體，vupanorsen是一種反義寡核苷酸，可選擇性抑制ANGPTL3蛋白的合成，二者均在抑制ANGPLT3中發(fā)揮了關(guān)鍵作用[21,22]。

3.1 作用機(jī)制ANGPTL3主要是通過激活脂解作用，增加脂肪細(xì)胞釋放甘油和游離脂肪酸，抑制脂蛋白脂肪酶（LPL），從而增加富含TGs的脂蛋白，作用于脂肪組織和肌肉[23]。脂蛋白脂肪酶和內(nèi)皮脂肪酶在脂質(zhì)代謝中起著重要作用，抑制ANGPTL3可通過去抑制脂蛋白脂肪酶和內(nèi)皮脂肪酶來降低TG以及增加HDL-C水平。但LDL-C降低的機(jī)制目前尚不清楚[24]。

3.2 臨床研究最近一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，將65例患有FH的患者隨機(jī)分為依維蘇單抗治療組和對照組，經(jīng)過24周治療后，結(jié)果顯示依維蘇單抗組患者的LDL-C水平較基線水平相對降低了47.1%，安慰劑組則僅增加了1.9%[25]。表明依維蘇單抗有可能成為降低FH患者LDL-C水平的新型藥物。目前，一項(xiàng)長達(dá)192周，探索依維蘇單抗治療純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）患者的安全性和長期耐受性的研究正在進(jìn)行中，其結(jié)果令人期待[22]。

Vupanorsen同樣可顯著降低ANGPTL3和TG水平。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)105例TG升高、2型糖尿病、肝脂肪變的受試者接受6個(gè)月的Vupanorsen治療后，相較于基線，Vupanorsen每4周80 mg的受試者血中ANGPTL3、TG水平分別下降了59%和53%，且試驗(yàn)期間未發(fā)生嚴(yán)重不良事件[26]，表明Vupanorsen是減少心血管殘余風(fēng)險(xiǎn)的又一潛在策略。

4 英立西蘭（Inclisiran）

原蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌素/klexin9型（PCSK9）是一種主要由肝臟產(chǎn)生的絲氨酸蛋白酶, 而后分泌到循環(huán)系統(tǒng)發(fā)揮作用，可與肝細(xì)胞表面的LDL-C受體結(jié)合，促使溶酶體對LDL-C受體降解，減少LDL-C受體再循環(huán)，使LDL攝取和清除障礙，致使高脂血癥的發(fā)生[27]。目前，小干擾RNA（siRNA）在細(xì)胞內(nèi)抑制PCSK9是研究的焦點(diǎn)，而英立西蘭作為一種siRNA可能發(fā)揮降脂作用[28]，每年2次皮下注射，極大提高了患者的用藥依存性。

4.1 作用機(jī)制英立西蘭可與三烯基n-乙酰半乳糖胺碳水化合物（GalNAc）結(jié)合，靶向肝臟中的PCSK9 mRNA并抑制細(xì)胞內(nèi)PCSK9蛋白合成，干擾PCSK9的產(chǎn)生[22]。

4.2 臨床研究著名的ORION-10試驗(yàn)與ORION-11試驗(yàn)分別納入了ASCVD或與ASCVD風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)?shù)幕颊?561例和1617例。患者按1:1的比例隨機(jī)分為英立西蘭治療組與安慰劑組。治療后的510 d，觀察到英立西蘭治療組與安慰劑組相比，LDL-C水平降低52.3%。雖然注射部位的不良反應(yīng)事件較高于安慰劑組，但這些反應(yīng)均較輕微[29]。

目前，用于評估PCSK9沉默是否降低ASCVD所致心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的ORION-4實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行，納入超過15 000例ASCVD患者，預(yù)計(jì)2024年12月完成[22]。

5 總結(jié)

動脈粥樣硬化是引起ASCVD的主要疾病之一，而血脂異常是這一過程中最重要的危險(xiǎn)因素之一。他汀類藥物作為降脂藥已使用長達(dá)40年，它可有效降低LDL-C水平和ASCVD的發(fā)病率和死亡率。近年來，依折麥布的上市為一些單用他汀無法使血脂水平達(dá)標(biāo)的患者帶來福音。兩種藥物的聯(lián)合使用可有更好的降脂效果。然而，因一些家族性高膽固醇血癥患者的存在及他汀類藥物的副作用，臨床迫切需要更加安全有效的降脂藥物。本文簡要介紹了目前幾種新型的降脂藥物，通過不同途徑降低血脂水平，這些途徑的可用性必將改善家族性高膽固醇血癥和其他脂質(zhì)疾病的治療。