冠狀動(dòng)脈彌漫性病變的介入治療進(jìn)展

楊新越，潘亮，鄭悠陽，林立，邱春光

冠狀動(dòng)脈（冠脈）彌漫性病變約占經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的20%。隨著人口老齡化和心血管危險(xiǎn)因素的增加，冠脈彌漫性病變比例逐漸增加[1,2]，由于病變血管常伴發(fā)成角、鈣化、扭曲及較重的粥樣斑塊負(fù)荷，冠脈彌漫性病變是PCI的治療難點(diǎn)。單純球囊擴(kuò)張是最早嘗試應(yīng)用于彌漫性病變，因彌漫性長(zhǎng)病變的斑塊多不規(guī)則、彌漫性，球囊擴(kuò)張時(shí)易出現(xiàn)受力不均，導(dǎo)致夾層的產(chǎn)生和彈性回縮，不宜應(yīng)用單純球囊擴(kuò)張。金屬裸支架（BMS）應(yīng)用于彌漫性病變的治療，一定程度上彌補(bǔ)了單純球囊擴(kuò)張的不足，但手術(shù)成功率低、近遠(yuǎn)期效果差，再狹窄率達(dá)50%以上。藥物洗脫支架（DES）因優(yōu)越的抑制細(xì)胞過度增生和抗血管負(fù)性重構(gòu)等特性，與BMS相比可明顯降低彌漫性病變PCI術(shù)后的再狹窄率。本文就冠脈彌漫性病變的PCI現(xiàn)狀作一綜述。

1 DES在彌漫性病變中的應(yīng)用

1.1 DES類型的選擇新一代DES在技術(shù)上的進(jìn)步包括具有更好生物相容性（永久性或可生物降解）的聚合物，西羅莫司類似物，以及由不銹鋼，鈷鉻或鉑鉻構(gòu)成的更薄的支架（厚度50~100 mm）骨架。新一代DES與早期DES和BMS相比具有更好的效果和安全性。盡管與BMS相比，新一代DES在中長(zhǎng)期隨訪中具有相似的死亡或心肌梗塞（MI）風(fēng)險(xiǎn)，但亞急性和晚期支架血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)明顯更低[3]。且晚期支架血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)至少與BMS相當(dāng)，但低于早期DES[4-6]。因此，對(duì)常規(guī)使用來說，新一代DES優(yōu)于BMS。

LONG-DES Ⅲ試驗(yàn)[7]表明，在長(zhǎng)彌漫性病變的應(yīng)用上，依維莫司洗脫支架（EES）和西羅莫司洗脫支架（SES）的臨床結(jié)局發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但SES顯著降低了病變段內(nèi)的晚期管腔丟失，同時(shí)在近端邊緣上具有更好的療效。結(jié)合以前的LONG-DES試驗(yàn)系列的概念，隨后開展的隨機(jī)、多中心、前瞻性LONG-DES Ⅳ試驗(yàn)[8]，比較了佐他莫司洗脫支架（ZES）和SES在500例長(zhǎng)彌漫病變（≥25 mm）患者中的預(yù)后。在9個(gè)月的血管造影隨訪中，ZES在病變段內(nèi)晚期管腔丟失方面不劣于SES[（0.14±0.38）mm vs.（0.12±0.43）mm，非劣效性P=0.03，優(yōu)效性P=0.68]。此外，支架內(nèi)晚期管腔丟失[（0.26±0.36）mm vs.（0.24±0.42）mm，P=0.78]、節(jié)段內(nèi)再狹窄率（5.2% vs. 7.2%，P=0.44）和支架內(nèi)再狹窄率（4.0% vs. 6.0%，P=0.41）均無顯著差異。不良臨床事件發(fā)生率（死亡，MI，支架血栓形成，靶病變血運(yùn)重建和綜合結(jié)局）組間無明顯差異。而后的LONG-DES V[9]試驗(yàn)顯示了biolimusA9洗脫支架和EES在彌漫性病變（≥25 mm）患者中的9個(gè)月的血管造影隨訪有著相似的血管造影和臨床結(jié)果。

另一項(xiàng)回顧ZES和SES在彌漫性病變（≥30 mm）應(yīng)用的研究[10]，納入了254例經(jīng)ZES治療的患者（307個(gè)病灶）和265例經(jīng)SES治療（303個(gè)病灶）的患者，進(jìn)行為期3年的臨床隨訪。除雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）的持續(xù)時(shí)間外，兩組基線特征

相似。ZES組和SES組的累積TLR率均為4.6%。ZES組心源性死亡，靶病變相關(guān)的MI或支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率顯著低于SES治療的患者（0.4% vs. 2.4%，P=0.042）。特別是ZES組發(fā)生靶病變相關(guān)的明確支架內(nèi)血栓的發(fā)生率顯著低于SES組。

LONG PRIME研究[5]為了評(píng)估EES在真實(shí)世界長(zhǎng)彌漫病變中的有效性和安全性，在29家醫(yī)院連續(xù)納入病變血管長(zhǎng)度＞24 mm，直徑在2.25~4 mm的患者，總計(jì)610例（705處病變）。年齡64.86±11.2歲，男性占77%，糖尿病占33%，病變長(zhǎng)度為34.59±11.17 mm，血管直徑為2.93±0.41 mm。支架長(zhǎng)度為39.83±14.08 mm（平均每個(gè)病變1.4個(gè)支架）。觀察終點(diǎn)是主要的不良心臟事件（MACE）包括：心臟死亡，MI和靶病變血運(yùn)重建及1、2、24個(gè)月時(shí)的支架血栓形成（ST）。在第1、12和24個(gè)月的隨訪中，MACE和ST的發(fā)生率分別為0.3%，2.1%和5.4%及0.2%，0.7%和1.5%。EES在長(zhǎng)病變中表現(xiàn)良好，MACE和ST的發(fā)生率低。

1.2 支架植入策略的選擇

1.2.1 覆蓋全病變單支架植入法Alfonso等[1]對(duì)使用長(zhǎng)支架和重疊支架的臨床結(jié)果進(jìn)行回顧性分析。研究納入628例患者（643處病變），其中251處病變使用單個(gè)超長(zhǎng)支架（≥40 mm），392處病變使用≥2個(gè)重疊支架。總支架長(zhǎng)度為54±18 mm，最小直徑為2.9±1.2 mm。經(jīng)20個(gè)月隨訪，長(zhǎng)支架策略在終點(diǎn)事件上和重疊支架策略上并未表現(xiàn)出差異，同時(shí)長(zhǎng)支架策略簡(jiǎn)化了手術(shù)流程，減少了支架的使用數(shù)量。但值得注意的是由于重疊支架策略中使用了更多的金屬裸支架，可能會(huì)影響TLR的差異，需基于相同支架類型的對(duì)比研究來進(jìn)一步證實(shí)其結(jié)果的可靠性。

Gopalan等[11]報(bào)道了一項(xiàng)超長(zhǎng)DES的安全性和有效性的前瞻性臨床試驗(yàn)。該研究入選了343例植入DES長(zhǎng)度超過40 mm的患者，其中圍手術(shù)期事件包括2例術(shù)中肺水腫和2例冠脈穿孔，1例廣泛冠脈夾層和3例主要側(cè)支閉塞。1年后隨訪，全因死亡率為1.6%（5例），其中心源性死亡5例，靶血管再次血運(yùn)重建3例。盡管大多數(shù)研究患者患有多支血管病變，但靶血血運(yùn)重建不高（2.6%），明確或可能的支架血栓發(fā)生率（2.2%）也很低，在一定程度上表明長(zhǎng)支架的使用是安全的。此外，在1年的隨訪期間，研究中使用的不同DES類型（SES與EES）之間未觀察到事件發(fā)生率的顯著差異。

Valero等[12]報(bào)道了60 mm的西羅莫司錐形DES的使用經(jīng)驗(yàn)，在隨訪9個(gè)月時(shí)取得了良好的效果，但支架植入成功率相對(duì)較低（92%），并且大量使用指引導(dǎo)管延伸裝置（18%）。該DES的使用需更大規(guī)模的研究和更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪進(jìn)行檢驗(yàn)。

1.2.2 多支架重疊覆蓋全病變法Peter等[13]從已創(chuàng)建的前瞻性數(shù)據(jù)庫中回顧了318例接受了＞34 mm重疊SES植入的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┗颊卟⑦M(jìn)行了為期6~12個(gè)月的隨訪。40例（12.6%）出現(xiàn)圍手術(shù)期肌酸激酶同工酶（CK-MB）升高。9個(gè)月時(shí)的主要心血管不良事件率為17%，其中圍手術(shù)期心肌梗死為12.6%。臨床驅(qū)動(dòng)的靶病變血運(yùn)重建為4.4%，心源性死亡為1.3%。4例被定義為晚期支架內(nèi)血栓形成。因此，使用多個(gè)重疊的SES治療長(zhǎng)的冠脈病變是安全有效的，且手術(shù)和隨訪的發(fā)病率和死亡率都可接受。亞組分析得出，術(shù)中CK-MB的任何升高與預(yù)后不良無關(guān)，結(jié)論仍需更大規(guī)模隊(duì)列研究長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)的支持。研究認(rèn)為BMS治療彌漫性病變的再狹窄風(fēng)險(xiǎn)很高，血運(yùn)重建可能會(huì)影響患者未來進(jìn)行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）治療，所以未設(shè)置BMS的對(duì)照組，但研究提出有必要比較不同DES在彌漫性病變的應(yīng)用。Li等[14]發(fā)表了一項(xiàng)回顧性研究，對(duì)256例分別接受了EES和ZES治療的患者進(jìn)行了為期2年的隨訪，兩組均取得了良好的臨床效果。

2 DCB在彌漫性病變中的應(yīng)用

DCB是一種表面覆蓋有抗增殖藥物的半順應(yīng)球囊，可在短暫的接觸后將抗增殖藥物釋放到血管壁中，達(dá)到抑制血管內(nèi)膜增生的效果[15-18]。目前DCB在ISR[19]和小血管病變[20-23]中的應(yīng)用有大量臨床數(shù)據(jù)的支持，同時(shí)具有可接受的療效和良好的安全性。DCB在彌漫性病變中的應(yīng)用也進(jìn)行了一定嘗試。Basavarajaiah等[24]研究中的一個(gè)亞組對(duì)DCB在原位病變中的應(yīng)用進(jìn)行了回顧性分析。研究納入了79例患者（105處病變），其中80%屬于彌漫性疾?。ǎ?0 mm），大多數(shù)病變（70%）位于小血管（≤2.5 mm）。22%的病例（n=23）由于造影結(jié)果不夠理想或出現(xiàn)夾層需要補(bǔ)救性支架。經(jīng)中位時(shí)間為14.6個(gè)月的隨訪，未觀察到心源性死亡，其中，靶血管MI為1.3%（n=1），TLR為17.7%（n=14），TVR為16.5%（n=13），MACE為16.5%（n=13）。結(jié)果表明DCB可考慮用于小血管，特別是它們具有長(zhǎng)彌漫性病變，此外，在這樣的病變部位使用DCB仍可保留未來手術(shù)血運(yùn)重建的可能性。

2013年，Charis等[25]對(duì)單純DCB或與藥物洗脫支架聯(lián)合在彌漫性病變中的應(yīng)用進(jìn)行了一項(xiàng)試驗(yàn)?；仡櫺粤?009年6月至2012年10月間所有接受DCB治療的彌漫性病變的冠心病患者。主要終點(diǎn)是MACE事件，定義為全因死亡，心肌梗死和靶血管血運(yùn)重建。將結(jié)果與從僅接受DES治療的具有相似基線特征的一組患者中獲得的結(jié)果進(jìn)行比較。69例患者（93個(gè)病灶）接受了DCB±DES治療，93例患者進(jìn)行單純DES治療（93個(gè)病灶）。在接受DCB治療的病變中，有56.0%的患者接受了單獨(dú)的DCB治療，7.4%的患者接受了補(bǔ)救性支架，36.6%的患者接受了DES和DCB的雜交策略。在2年隨訪中，接受DCB的治療組與單獨(dú)使用DES組的終點(diǎn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（主要不良心臟事件20.8% vs. 22.7%，P=0.74；TVR為14.8% vs. 11.5%，P=0.44；TLR為9.6% vs. 9.3%，P=0.84）。研究提示，DCB在冠脈小血管病變中單獨(dú)使用或聯(lián)合DES在長(zhǎng)彌漫病變中的治療中起到一定作用。

3 BVS在彌漫性病變中的應(yīng)用

BVS的出現(xiàn)旨在解決DES的局限性，包括極晚期支架內(nèi)血栓的發(fā)生，適應(yīng)性血管重塑，再次手術(shù)血運(yùn)重建的限制及計(jì)算機(jī)斷層掃描成像的受損。早期一系列臨床試驗(yàn)的結(jié)果使人們對(duì)于第一代BVS的完全吸收和血管舒張反應(yīng)的改善產(chǎn)生了質(zhì)疑[26]。尤其是第一個(gè)市售BVS ABSORB的吸收時(shí)間被證明要長(zhǎng)得多比最初想像的要多，對(duì)其安全性的擔(dān)憂導(dǎo)致制造商Abbott Vascular停止ABSORB BVS的商業(yè)化[27]。同樣，雖然BIOSOLVE Ⅰ試驗(yàn)取得了良好的結(jié)果，但DREAMS BVS仍未準(zhǔn)備好應(yīng)用于臨床。盡管之后的BIOSOLVE Ⅱ和Ⅲ研究[28]取得了令人鼓舞的結(jié)果，Giuseppe、Testa等[29,30]嘗試將BVS應(yīng)用在彌漫性病變的處理，但對(duì)于BVS在彌漫性病變的應(yīng)用上似乎有更遠(yuǎn)的路需要走。

4 雜交策略在彌漫性病變的應(yīng)用

Charis等[25]嘗試單純DCB或與藥物洗脫支架聯(lián)合在彌漫性病變中的應(yīng)用，其中36.6%的患者采用了DES和DCB的雜交策略，結(jié)果是可令人接受的。在長(zhǎng)彌漫的病變中使用DEB可減少支架的總長(zhǎng)度，并減少小血管中的支架使用。當(dāng)然，有研究者提出通過DCB和BVS的雜交策略，可能對(duì)一些不適合CABG的彌漫性病變，如涉及到分叉病變或遠(yuǎn)段小血管等病變有著自身的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)，沒有金屬植入物的殘留可能有利于內(nèi)皮功能的恢復(fù)，血管愈合和正性重塑。Alfonso等[31]對(duì)42例使用BVS和DCB“雜交策略”的患者進(jìn)行了回顧性分析。其中，BVS主要應(yīng)用于近中段大血管，DCB主要應(yīng)用于遠(yuǎn)端小血管和邊支。平均BRS和DCB長(zhǎng)度分別為（28.0±5.1）mm和（25.8±8.8）mm。手術(shù)操作均獲得成功，但3例（7.3%）患者由于DCB相關(guān)夾層而使用補(bǔ)救性BVS。經(jīng)過中位時(shí)間為12個(gè)月的隨訪后，沒有出現(xiàn)心源性死亡，靶血管相關(guān)MI或BVS/DCB段血栓形成的病例，在2個(gè)（4.7%）BVS處理的區(qū)段中發(fā)生缺血所致的靶病變血運(yùn)重建術(shù)。

綜上所述，在冠脈彌漫性病變的介入治療中，DES的應(yīng)用已經(jīng)取得良好的臨床效果，很大程度降低了心血管事件發(fā)生率和再次血管重建率，仍需更多研究與臨床實(shí)踐驗(yàn)證藥物洗脫支架的長(zhǎng)期療效。DCB和BVS的日趨成熟為彌漫性病變的治療提供了更為廣泛的思路，相信隨著治療器械的發(fā)展，長(zhǎng)彌漫病變的患者會(huì)獲得更好的治療和預(yù)后。