血清整合素β3、LIF水平對(duì)多囊卵巢綜合征病情及合并不孕的評(píng)估價(jià)值

吳瓊麗 白劍 鄧頌

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是常見(jiàn)的婦科內(nèi)分泌疾病，以不排卵或排卵稀發(fā)、高雄激素血癥及高胰島素血癥為主要的臨床特征，是目前造成女性不孕的最常見(jiàn)病因之一。近些年關(guān)于PCOS 合并不孕的研究不斷深入，不孕的發(fā)生不僅與不排卵有關(guān)，還與子宮內(nèi)膜容受性的改變有關(guān)［1?2］。性激素指標(biāo)黃體生成素（lu?teinizing hormone，LH）、卵泡刺激素（follicle stimu?lating hormone，F(xiàn)SH）、睪酮（testosterone，T）、抗苗勒管激素的變化與PCOS 患者不排卵有關(guān)，也被證實(shí)能夠評(píng)估PCOS 不孕［3?4］，但目前尚缺乏通過(guò)子宮內(nèi)膜容受性的評(píng)估來(lái)預(yù)測(cè)PCOS 不孕的臨床證據(jù)。整合素β3 和白血病抑制因子（leukemia inhib?itory factor，LIF）是兩種在子宮內(nèi)膜容受性調(diào)控中發(fā)揮重要作用的分子，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)道，糖尿病大鼠子宮內(nèi)膜中整合素β3 和LIF 表達(dá)增加與容受性的改善有關(guān)［5］。本研究將以子宮內(nèi)膜容受性為切入點(diǎn)，分析血清整合素β3、LIF 水平對(duì)PCOS 病情及合并不孕的評(píng)估價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2018年1月至2021年2月重慶市云陽(yáng)縣人民醫(yī)院收治的120 例PCOS 伴不孕患者作為PCOS 組，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合PCOS 診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；②符合不孕癥診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；③臨床資料及樣本完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并甲狀腺、腎上腺、垂體等其他內(nèi)分泌疾??；②合并惡性腫瘤、自身免疫性疾病；③近3月使用過(guò)激素類藥物。選擇同期就診的100 例輸卵管因素或男方因素不孕的100 例女性患者作為對(duì)照組，月經(jīng)規(guī)則、B 超監(jiān)測(cè)排卵正常。PCOS 組年齡（31.39±7.23）歲，病程（14.85±3.29）月；對(duì)照組年齡（32.14±8.15）歲，病程（13.95±4.04）月。兩組間一般資料的比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)、簽署患者知情同意書。

1.2 血清整合素β3、LIF 水平的酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)

PCOS 患者月經(jīng)周期第3～5 d 時(shí)（閉經(jīng)患者日期不限）采集空腹外周靜脈血，對(duì)照組入院后采集空腹外周靜脈血，靜置30 min 凝血后，3 000 r/min離心分離（半徑為10 cm）血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒檢測(cè)血清中整合素β3、LIF 的水平。

1.3 IR 程度及性激素水平的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)

PCOS 患者月經(jīng)周期第3～5 d 時(shí)（閉經(jīng)患者日期不限）檢測(cè)LH、FSH、E2、T、空腹胰島素（F?Ins）、空腹血糖（FBG）水平，按照公式F?Ins×FBG/22.5 計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)HOMA?IR。

1.4 子宮內(nèi)膜容受性的超聲檢測(cè)

PCOS 患者月經(jīng)周期第3～5 d 時(shí)進(jìn)行彩色多普勒超聲檢查，觀察子宮內(nèi)膜的超聲特征、“三線征”陽(yáng)性為A 型內(nèi)膜，測(cè)定子宮內(nèi)膜厚度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件錄入數(shù)據(jù)并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以n（%）表示、兩組間比較采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（±s）表示、兩組間比較采用t檢驗(yàn)；血清整合素β3、LIF 診斷PCOS 伴不孕采用ROC 曲線分析。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PCOS 組與對(duì)照組血清整合素β3、LIF 水平的比較

與對(duì)照組比較，PCOS 組患者血清中整合素β3、LIF 的水平均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

表1 PCOS組與對(duì)照組血清整合素β3、LIF水平的比較（±s）Table 1 Comparison of serum integrinβ3 and LIF levels between PCOS group and control group（±s）

表1 PCOS組與對(duì)照組血清整合素β3、LIF水平的比較（±s）Table 1 Comparison of serum integrinβ3 and LIF levels between PCOS group and control group（±s）

組別PCOS 組對(duì)照組t 值P 值n 120 100整合素β3(ng/mL)70.69±19.40 93.34±16.68 9.184 0.000 LIF(ng/mL)7.97±2.35 10.76±2.61 8.337 0.000

2.2 血清整合素β3、LIF 水平診斷PCOS 合并不孕的ROC 曲線分析

血清整合素β3、LIF 水平診斷PCOS 合并不孕的ROC 曲線下面積（AUC）分別為0.816、0.789，兩項(xiàng)指標(biāo)均對(duì)PCOS 合并不孕具有診斷價(jià)值（P<0.05）。見(jiàn)表2、圖1。

表2 血清整合素β3、LIF 水平診斷PCOS 合并不孕的ROC 曲線分析Table 2 ROC curve analysis of serum integrin β3 and LIF level in the diagnosis of PCOS complicated with infertility

圖1 ROC 曲線Figure 1 ROC curve

2.3 PCOS 組中不同整合素β3、LIF 水平患者IR程度的比較

PCOS 組中血清整合素β3 ≥76.72 ng/mL、LIF≥8.80 ng/mL 患者的F?Ins、HOMA?IR 水平均低于血清整合素β3<76.72 ng/mL、LIF<8.80 ng/mL 患者，不同整合素β3、LIF 水平患者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 PCOS 組中不同整合素β3、LIF 水平患者IR 程度的比較（±s）Table 3 Comparison of IR degree between patients with different integrins β3 and LIF level in PCOS group（±s）

表3 PCOS 組中不同整合素β3、LIF 水平患者IR 程度的比較（±s）Table 3 Comparison of IR degree between patients with different integrins β3 and LIF level in PCOS group（±s）

項(xiàng)目整合素β3 t 值P 值LIF t 值P 值≥76.72 ng/mL<76.72 ng/mL≥8.80 ng/mL<8.80 ng/mL n 39 81 37 83 F?Ins（IU/mL）8.93±1.86 13.24±2.52 9.499 0.000 9.31±2.02 13.04±2.44 8.027 0.000 HOMA?IR 2.15±0.42 2.83±0.62 6.193 0.000 2.08±0.45 2.77±0.56 6.502 0.000

2.4 PCOS 組中不同整合素β3、LIF 水平患者性激素水平的比較

PCOS組中不同整合素β3、LIF水平患者LH、FSH、E2、T的比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表4。

表4 PCOS 組中不同整合素β3、LIF 水平患者性激素水平的比較（±s）Table 4 Comparison of sex hormone level between patients with different integrins β3 and LIF level in PCOS group（±s）

表4 PCOS 組中不同整合素β3、LIF 水平患者性激素水平的比較（±s）Table 4 Comparison of sex hormone level between patients with different integrins β3 and LIF level in PCOS group（±s）

指標(biāo)整合素β3 t 值P 值LIF t 值P 值分類≥76.72 ng/mL<76.72 ng/mL≥8.80 ng/mL<8.80 ng/mL n 39 81 37 83 LH（U/L）16.51±3.42 15.95±3.77 0.785 0.434 15.89±3.44 16.70±3.89 1.069 0.287 FSH（U/L）5.33±0.93 5.45±0.85 0.702 0.484 5.30±0.97 5.47±0.82 0.965 0.337 E2（pmol/L）265.41±43.23 258.48±52.17 0.719 0.474 263.77±45.85 259.73±50.83 0.407 0.685 T（nmol/L）2.25±0.52 2.51±0.83 1.792 0.076 2.21±0.49 2.48±0.77 1.941 0.055

2.5 PCOS 組中不同整合素β3、LIF 水平患者子宮內(nèi)膜容受性的比較

PCOS 組中血清整合素β3≥76.72 ng/mL、LIF≥8.80 ng/mL 患者的A 型內(nèi)膜比例、子宮內(nèi)膜厚度高于血清整合素β3<76.72 ng/mL、LIF<8.80 ng/mL患者，不同整合素β3、LIF 水平患者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表5。

表5 PCOS 組中不同整合素β3、LIF 水平患者子宮內(nèi)膜容受性的比較［n（%），（±s）］Table 5 Comparison of endometrial receptivity of patients with different levels of integrin β3 and LIF in PCOS group［n（%），（±s）］

表5 PCOS 組中不同整合素β3、LIF 水平患者子宮內(nèi)膜容受性的比較［n（%），（±s）］Table 5 Comparison of endometrial receptivity of patients with different levels of integrin β3 and LIF in PCOS group［n（%），（±s）］

指標(biāo)整合素β3 LIF分類≥76.72 ng/mL<76.72 ng/mL t 值P 值≥8.80 ng/mL<8.80 ng/mL t 值P 值n 39 81 37 83 A 型內(nèi)膜13（33.33）9（11.11）8.683 0.003 12（32.43）10（12.05）7.102 0.008內(nèi)膜厚度（mm）8.83±2.85 7.09±1.83 4.039 0.000 8.57±2.91 7.22±1.78 3.011 0.003

3 討論

PCOS 是育齡期女性不孕的常見(jiàn)病因之一，性激素水平異常造成的無(wú)排卵與不孕的發(fā)生密切相關(guān)，但具體的發(fā)病機(jī)制并不十分清楚。有研究報(bào)道，LH、FSH、E2、T 等性激素指標(biāo)的變化能夠作為診斷和評(píng)估PCOS 合并不孕的輔助檢查指標(biāo)，但用于診斷的效能較低，ROC 曲線下面積均不足0.8［3?4］。近些年有臨床研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)西醫(yī)激素治療PCOS 伴不孕后雖然激素水平的紊亂得到糾正、卵泡發(fā)育也明顯改善，但妊娠率仍較低，這可能與PCOS 發(fā)病過(guò)程中患者子宮內(nèi)膜容受性的降低有關(guān)。因此，子宮內(nèi)膜容受性可能是篩查、診斷、治療PCOS 伴不孕的潛在研究靶點(diǎn)。

子宮內(nèi)膜容受性降低的表現(xiàn)包括子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎定植、黏附、侵入的接受能力低下，進(jìn)而造成胚胎植入失?。??9］。整合素β3 和LIF 是兩種已知在子宮內(nèi)膜容受性調(diào)控中起重要作用的分子［10］。前者是一種細(xì)胞間黏附分子，直接介導(dǎo)了胚胎與子宮內(nèi)膜的識(shí)別和黏附，被認(rèn)為是評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜容受性的標(biāo)志分子［11?12］；后者具有促進(jìn)胚胎發(fā)育、促進(jìn)胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞增殖的作用，參與胚胎向子宮內(nèi)膜的定植過(guò)程［13?14］。已有相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，大鼠子宮內(nèi)膜中整合素β3 和LIF 表達(dá)降低會(huì)造成子宮內(nèi)膜容受性降低［5］。本研究結(jié)果表明整合素β3、LIF 的降低與PCOS 伴不孕的發(fā)生有關(guān)，可能原因是整合素β3 及LIF 的降低影響了子宮內(nèi)膜容受性、進(jìn)而造成PCOS患者發(fā)生不孕。

隨后，本研究對(duì)整合素β3、LIF 用于PCOS 伴有不孕病情評(píng)估的價(jià)值進(jìn)行了分析。IR 是PCOS的重要病理生理特征，代償性的高胰島素血癥會(huì)影響糖脂代謝、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而可能影響多種細(xì)胞因子的釋放［15?17］。本研究的結(jié)果表明整合素β3、LIF 與IR 存在相互作用，整合素β3、LIF 的降低可能影響胰島素敏感性、加重PCOS 患者的IR；持續(xù)存在的IR 又可能影響內(nèi)環(huán)境，不利于整合素β3、LIF 的合成及釋放。

目前關(guān)于PCOS 伴不孕的研究認(rèn)為性激素紊亂造成的無(wú)排卵、不同黏附分子表達(dá)異常造成的子宮內(nèi)膜容受性降低與不孕的發(fā)生密切相關(guān)。本研究還分析了不同整合素β3、LIF 的PCOS 伴不孕患者性激素水平的差異，結(jié)果提示LH、FSH、E2、T 四項(xiàng)性激素指標(biāo)無(wú)差異，表明PCOS 伴不孕的發(fā)病過(guò)程中整合素β3、LIF 的降低與性激素?zé)o關(guān)，其引起不孕的作用不依賴于性激素的改變。進(jìn)一步通過(guò)超聲指標(biāo)評(píng)估子宮內(nèi)膜容受性并分析其與整合素β3、LIF 的關(guān)系，結(jié)果顯示：隨著血清整合素β3、LIF 水平升高，患者的A 型內(nèi)膜比例，子宮內(nèi)膜厚度均增加，表明整合素β3、LIF 水平影響患者子宮內(nèi)膜容受性，在PCOS 伴不孕的發(fā)病過(guò)程中整合素β3 及LIF 水平的降低可能使子宮內(nèi)膜容受性發(fā)生改變、進(jìn)而不利于胚胎植入并造成不孕。

綜上所述，本研究的臨床分析數(shù)據(jù)表明PCOS伴不孕患者的血清整合素β3、LIF 水平明顯降低，血清整合素β3、LIF 水平對(duì)PCOS 伴不孕具有診斷價(jià)值且對(duì)胰島素抵抗、子宮內(nèi)膜容受性異常具有評(píng)估價(jià)值。但PCOS 發(fā)病過(guò)程中整合素β3、LIF 水平發(fā)生變化的機(jī)制是否與IR 的加重有關(guān)仍有待更多的研究。