胸膜固定術(shù)治療惡性胸腔積液的研究進(jìn)展

馮艷珍 王在強(qiáng) 綜述 傅恩清 審校

惡性胸腔積液（malignant pleural effusion，MPE）是指原發(fā)于胸膜的惡性腫瘤或者其他部位腫瘤轉(zhuǎn)移至胸膜引起的胸腔內(nèi)液體積聚，前者主要指惡性胸膜間皮瘤，后者常見(jiàn)于肺癌、乳腺癌等。MPE往往會(huì)導(dǎo)致患者呼吸或循環(huán)功能障礙，表現(xiàn)為呼吸困難、胸悶等不適癥狀，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量甚至危及生命。患者一旦確診MPE，多提示進(jìn)入癌癥晚期，預(yù)后較差。并發(fā)MPE的肺癌患者中位生存期為4～7個(gè)月，遠(yuǎn)低于無(wú)積液或因積液量較少無(wú)法明確性質(zhì)者[1]。隨著中國(guó)癌癥發(fā)病率的不斷升高，MPE的發(fā)病和管理將面臨更加嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。由于超過(guò)50%的MPE患者在單純引流積液后會(huì)復(fù)發(fā)[2]，對(duì)于有積液相關(guān)癥狀的MPE患者，國(guó)內(nèi)外共識(shí)均推薦盡早給予效果確切的胸腔干預(yù)措施，如胸膜固定術(shù)或留置胸腔導(dǎo)管，防止呼吸困難等癥狀的反復(fù)發(fā)生，降低再次胸腔干預(yù)的風(fēng)險(xiǎn)[3-5]。即使在有效的全身抗腫瘤治療的條件下，早期干預(yù)MPE仍可帶來(lái)臨床獲益[6]。

目前國(guó)內(nèi)外對(duì)MPE的治療均為姑息性，旨在緩解積液相關(guān)癥狀，降低胸腔干預(yù)次數(shù)[5]。胸膜固定術(shù)是治療MPE的主要方法，適用于預(yù)計(jì)生存期超過(guò)3個(gè)月且積液排出后肺復(fù)張情況良好者。2018年美國(guó)胸科協(xié)會(huì)及歐洲呼吸病學(xué)會(huì)發(fā)布的MPE管理指南中，滑石粉胸膜固定術(shù)被推薦為有癥狀MPE患者的一線治療[3-4]。然而，目前胸膜固定術(shù)治療MPE的作用機(jī)制尚未完全明確，對(duì)硬化劑及硬化劑輸注途徑的選擇仍存在爭(zhēng)議，這些給臨床工作帶來(lái)了極大的困惑。因此本文將針對(duì)以上問(wèn)題展開綜述。

1 胸膜固定術(shù)治療MPE的機(jī)制

1.1 硬化劑誘導(dǎo)胸膜炎癥反應(yīng)，纖維蛋白滲出、黏連

胸膜間皮細(xì)胞在硬化劑的刺激下產(chǎn)生炎性介質(zhì)，如白細(xì)胞介素-8(interleukin-8，IL-8)、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1等，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞聚集并活化，釋放TNF-α、IL-1α、IL-6、IL-1β、IL-10 和 IL-12等多種細(xì)胞因子，維持已經(jīng)激活的胸膜炎癥反應(yīng)[7-9]。胸膜局部凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)被激活，大量纖維蛋白產(chǎn)生并滲入胸膜腔。間皮細(xì)胞持續(xù)釋放纖溶酶原激活物抑制劑-1，抑制組織纖溶酶原激活物產(chǎn)生，減少胸腔內(nèi)纖維蛋白降解，促進(jìn)纖維蛋白沉積、黏連[10]。在硬化劑和炎癥介質(zhì)的作用下，間皮細(xì)胞釋放血小板源性生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β），促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖、活化，增加膠原纖維和細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，臟、壁層胸膜間形成牢固的纖維黏連[11]，封閉胸膜腔以阻止液體再次積聚。

1.2 抑制血管生成活性增強(qiáng)，VEGF調(diào)控的血管生成參與胸膜纖維黏連的形成

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和血管內(nèi)皮抑素所調(diào)節(jié)的血管生成參與胸膜固定術(shù)的發(fā)展過(guò)程[12-13]。胸膜間皮細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞和炎性細(xì)胞產(chǎn)生的VEGF促進(jìn)胸膜新生血管形成，增加血管內(nèi)成分滲出，加重MPE。在硬化劑的作用下，胸膜間皮細(xì)胞釋放大量?jī)?nèi)皮抑素，逆轉(zhuǎn)胸膜腔內(nèi)促血管生成的環(huán)境，進(jìn)而抑制腫瘤的生長(zhǎng)，減少M(fèi)PE產(chǎn)生[12]?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)胸膜固定術(shù)后形成的胸膜間連續(xù)性黏連并非是單純的纖維疤痕，其內(nèi)部存在血管和神經(jīng)支配的結(jié)締組織[14]。新西蘭兔胸膜腔內(nèi)注入抗VEGF抗體后，滑石粉及硝酸銀誘導(dǎo)的胸膜黏連程度和血管新生程度均顯著降低，表明阻斷VEGE通路會(huì)弱化胸膜固定術(shù)療效[13]。VEGF一方面促進(jìn)MPE產(chǎn)生，另一方面通過(guò)參與胸膜固定術(shù)封閉胸膜腔阻斷MPE積聚。探索硬化劑給藥前后胸膜腔促進(jìn)或抑制血管生成因子的動(dòng)態(tài)變化，有助于明確血管生成在胸膜固定術(shù)治療MPE中發(fā)揮的作用，還有助于指導(dǎo)臨床實(shí)踐，如在硬化劑給藥前，胸腔內(nèi)應(yīng)用bevacizumab或重組型人血管內(nèi)皮抑素等抗血管生成藥物是否會(huì)降低胸膜固定術(shù)的療效，但這需要設(shè)計(jì)合理的臨床研究去驗(yàn)證。

2 硬化劑種類

2.1 滑石粉

數(shù)十年來(lái)，研究者們嘗試過(guò)多種硬化劑注入胸膜腔以達(dá)到理想的封腔效果，其中滑石粉在歐美國(guó)家使用最為廣泛，而且被認(rèn)為療效優(yōu)于多西環(huán)素、博來(lái)霉素等傳統(tǒng)硬化劑[15]。多項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照研究[16-19]從不同的角度評(píng)價(jià)了滑石粉胸膜固定術(shù)治療有癥狀MPE患者的療效和安全性，相關(guān)的研究方法和結(jié)果見(jiàn)表1。相比于單獨(dú)留置胸腔引流管（indwelling pleural catheter，IPC），滑石粉胸膜固定術(shù)引起胸膜固定成功率更高，在緩解患者呼吸困難癥狀、改善患者生存質(zhì)量、不良反應(yīng)發(fā)生率等方面無(wú)顯著性差異，但增加了患者從治療到死亡的總住院天數(shù)[16-18]。外科胸腔鏡下部分胸膜切除術(shù)在改善惡性間皮瘤并發(fā)胸腔積液患者生存方面并未優(yōu)于滑石粉胸膜固定術(shù)，相反增加了手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥和住院時(shí)間[19]。

表1 滑石粉胸膜固定術(shù)治療惡性胸腔積液主要的大型臨床隨機(jī)對(duì)照研究

既往文獻(xiàn)報(bào)道滑石粉胸膜固定術(shù)后的患者會(huì)出現(xiàn)呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）等嚴(yán)重不良反應(yīng)[20]。研究證實(shí)滑石粉的粒徑過(guò)?。ǎ?5μm）是導(dǎo)致MPE患者出現(xiàn)ARDS和呼吸衰竭的關(guān)鍵因素，強(qiáng)調(diào)了大顆粒醫(yī)用無(wú)菌滑石粉具有良好的安全性[8]。值得關(guān)注的是，一項(xiàng)回顧性分析[21]顯示，4例（17%）MPE患者在接受大顆?；郏ㄆ骄?5 μm）胸膜固定術(shù)治療后出現(xiàn)ARDS，發(fā)現(xiàn)高齡、肺間質(zhì)異常是導(dǎo)致ARDS的高危因素。因此，對(duì)于高齡或者存在肺間質(zhì)疾病的有癥狀MPE患者，臨床醫(yī)師應(yīng)謹(jǐn)慎選擇滑石粉胸膜固定術(shù)。然而，目前中國(guó)僅有外用級(jí)別的滑石粉，不生產(chǎn)胸膜固定術(shù)所需的大顆粒無(wú)菌醫(yī)用滑石粉，導(dǎo)致滑石粉胸膜固定術(shù)在我國(guó)應(yīng)用受限。

2.2 聚維酮碘

作為臨床上應(yīng)用廣泛的消毒劑，聚維酮碘在一項(xiàng)多中心前瞻性研究[22]中被認(rèn)為可誘導(dǎo)胸膜固定術(shù)治療復(fù)發(fā)性胸腔積液：10%聚維酮碘溶液20 mL與生理鹽水80 mL混合后注入胸膜腔保留2 h，結(jié)果顯示50例（96.1%）患者未出現(xiàn)積液復(fù)發(fā)，5例（5.8%）患者出現(xiàn)劇烈胸痛和低血壓，且治療后30 d未出現(xiàn)死亡事件。國(guó)內(nèi)回顧性研究采用碘制劑溶液注入胸膜腔治療MPE也取得了較為理想的效果[23-24]，但是較高的不良反應(yīng)發(fā)生率（發(fā)熱、胸痛為主）也不容忽視。一項(xiàng)小樣本隨機(jī)對(duì)照研究[25]發(fā)現(xiàn)聚維酮碘組和滑石粉組的MPE患者的完全緩解率和不良反應(yīng)發(fā)生率并無(wú)顯著性差異，初步支持了該方法具有一定的療效和安全性。西班牙學(xué)者開展研究[26]表明聚維酮碘治療MPE的療效優(yōu)于土霉素。Bagheri等[27]發(fā)現(xiàn)聚維酮碘與博來(lái)霉素治療MPE效果類似，但前者成本更為低廉，臨床推廣價(jià)值更大。目前含碘制劑誘導(dǎo)胸膜固定術(shù)治療MPE的研究見(jiàn)表2。

表2 聚維酮碘胸膜固定術(shù)治療MPE的相關(guān)臨床研究

血液碘酸鉀過(guò)高會(huì)損傷視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞。有報(bào)道3例患者在胸腔鏡下肺葉切除術(shù)后使用大劑量聚維酮碘（含3～7.5 g碘酸鉀）沖洗胸膜腔后出現(xiàn)了視力喪失[28]。胸膜固定術(shù)中的常規(guī)劑量為10% 聚維酮碘溶液20 mL（約含0.3 g碘酸鉀），遠(yuǎn)低于出現(xiàn)視力受損的濃度。此外，理論上血液中游離碘濃度過(guò)高會(huì)導(dǎo)致甲狀腺功能異?；虻庵卸景Y狀，但目前尚缺乏文獻(xiàn)報(bào)道?？傊劬S酮碘胸膜固定術(shù)治療MPE的有效性和安全性目前缺少大樣本臨床研究支持，誘導(dǎo)胸膜固定術(shù)最有效且安全的含碘制劑濃度仍需要進(jìn)一步探索。

2.3 細(xì)菌性生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑

細(xì)菌性生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑是國(guó)內(nèi)應(yīng)用較廣泛的胸膜硬化劑，而且滅活菌體的主要成分脂多糖還可通過(guò)激活機(jī)體適應(yīng)性免疫系統(tǒng)進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。該類藥物常與化療藥物（以鉑類為主）聯(lián)合應(yīng)用，二者產(chǎn)生協(xié)同作用，既增強(qiáng)抗腫瘤作用，又降低化療藥的不良反應(yīng)[29]。此外，這類硬化劑對(duì)胸膜的刺激作用相對(duì)較低，對(duì)于高齡、難以耐受胸腔內(nèi)化療的MPE患者，可作為優(yōu)先選擇。

目前，常用于胸膜固定術(shù)的細(xì)菌性生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑有A群鏈球菌制劑、銅綠假單胞菌注射液（pseudomonas aeruginosa mannose-sensitive hemagglutinin，PA-MSHA）和和紅色諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架（Nocardia rubra cell wall skeleton，N-CWS）。一項(xiàng)回顧性研究[30]比較了OK-432（A群溶血性鏈球菌經(jīng)滅活處理的凍干粉劑，日本產(chǎn)品）與滑石粉治療MPE的有效性，共納入94例并發(fā)MPE的肺腺癌患者（OK-432組：64例，滑石粉組：30例）。該研究采用傾向評(píng)分匹配分析（每組26例）方法，結(jié)果顯示兩種硬化劑治療后第30天、90天胸膜固定成功率均無(wú)顯著性差異。Shinno等[21]的研究也認(rèn)為OK-432 治療MPE的療效與滑石粉相近，且OK-432未引起ARDS，提示OK-432的安全性優(yōu)于滑石粉。沙培林（注射用A群鏈球菌，和OK-432為同一類藥物）聯(lián)合順鉑治療MPE的療效優(yōu)于順鉑單藥，不良反應(yīng)發(fā)生率更低，有效改善了患者的生存質(zhì)量[31]?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)PA-MSHA可抑制肺癌細(xì)胞、胃癌細(xì)胞增殖[32-33]。PA-MSHA單藥或聯(lián)合順鉑治療MPE的有效性顯著優(yōu)于順鉑或IL-2，總有效率均超過(guò)80%，且可減輕全身化療的消化道反應(yīng)和骨髓抑制[34-35]。N-CWS控制MPE的療效優(yōu)于IPC，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，還可改善患者生存并增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫功能[36]。N-CWS、順鉑和凝血酶聯(lián)合應(yīng)用治療MPE的療效也優(yōu)于順鉑單藥[37]。細(xì)菌性生物免疫調(diào)節(jié)劑治療MPE的相關(guān)研究見(jiàn)表3。綜上所述，國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究表明經(jīng)胸腔引流管灌注細(xì)菌性生物免疫調(diào)節(jié)劑單藥或聯(lián)合鉑類治療MPE的療效和安全性優(yōu)于單用鉑類，但以回顧性研究或者小樣本隨機(jī)對(duì)照研究居多，缺乏高質(zhì)量證據(jù)支持，且此類藥物種類較多，目前尚未明確胸膜固定效果最優(yōu)的細(xì)菌性生物免疫調(diào)節(jié)劑。

表3 細(xì)菌性生物免疫調(diào)節(jié)劑經(jīng)胸腔引流管灌注治療MPE的相關(guān)研究

2.4 其他

國(guó)外學(xué)者嘗試將不含抗凝劑的自體外周靜脈血100 mL經(jīng)胸腔引流管注入胸膜腔，再注入50 mL無(wú)菌生理鹽水以防止引流管堵塞，結(jié)果顯示自體血治療MPE的30天總有效率為83.4%，療效類似于滑石粉、四環(huán)素，且未發(fā)生任何肺部或全身性不良反應(yīng)[38]。國(guó)內(nèi)學(xué)者報(bào)道自體血胸膜固定術(shù)治療肺切除術(shù)后持續(xù)性漏氣的療效良好[39]，但國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道該方案治療MPE。紅霉素聯(lián)合洛鉑可誘導(dǎo)胸膜固定術(shù)治療MPE，該研究使用50 mg洛鉑稀釋后經(jīng)引流管注入胸膜腔保留24 h后徹底引流，再注入0.5 g紅霉素與葡萄糖溶液的混合液，結(jié)果顯示治療后第6周、第6個(gè)月和第12個(gè)月的總體有效率分別為81.8%、60%和21.8%，1年存活率為83.6%[40]。由此可見(jiàn)，自體血和紅霉素也可誘導(dǎo)胸膜固定術(shù)治療MPE。自體血在安全性方面可能更具優(yōu)勢(shì)，但是合格的自體血以及來(lái)源相對(duì)受限，且其遠(yuǎn)期療效尚待進(jìn)一步明確。

3 硬化劑的輸注途徑

硬化劑誘導(dǎo)胸膜固定術(shù)有兩種途徑：經(jīng)胸腔引流管灌注和經(jīng)胸腔鏡噴灑。經(jīng)胸腔引流管灌注硬化劑是一種相對(duì)簡(jiǎn)單、患者易耐受、并發(fā)癥少的方式，還有助于重復(fù)注藥及胸水動(dòng)態(tài)檢測(cè)，在國(guó)內(nèi)應(yīng)用較為廣泛。胸腔鏡可在直視下活檢、分離松解黏連帶、徹底抽吸或引流胸腔積液，還可使硬化劑與胸膜最大程度上廣泛接觸以發(fā)揮更好的封腔作用。TAPPS研究[41]旨在比較內(nèi)科胸腔鏡下噴灑滑石粉和經(jīng)胸腔引流管灌注滑石粉漿兩種方式對(duì)胸膜固定效果的影響。該研究共納入330例MPE患者（其中166例接受內(nèi)科胸腔鏡下噴灑4 g滑石粉），以隨機(jī)分組后90 d胸膜固定失敗率為主要結(jié)局指標(biāo)，并分析180 d胸膜固定失敗率、全因死亡率、生存質(zhì)量、90 d內(nèi)住院時(shí)間等多個(gè)次要結(jié)局指標(biāo)。研究結(jié)果顯示噴灑滑石粉組和灌注滑石粉漿組的90 d胸膜固定失敗率分別為22%和24%（調(diào)整后OR=0.91，P=0.74），二者無(wú)顯著性差異，其余24個(gè)次要結(jié)局指標(biāo)也無(wú)顯著性差異。一項(xiàng)納入501例MPE患者的前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)顯示，外科胸腔鏡下噴灑和經(jīng)胸腔引流管灌注滑石粉漿兩種方法的胸膜固定成功率分別為78%和71%，二者無(wú)顯著性差異[20]。上述研究提示滑石粉的輸注途徑不會(huì)影響胸膜固定效果，這一結(jié)論在一項(xiàng)大型網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果中也獲得支持[15]。

目前，尚缺乏直接比較外科胸腔鏡和內(nèi)科胸腔鏡下輸送硬化劑誘導(dǎo)胸膜固定術(shù)療效的隨機(jī)對(duì)照研究。對(duì)于病程較長(zhǎng)的MPE患者，因其易出現(xiàn)胸膜腔復(fù)雜病變（如范圍較大的包裹性積液、腫瘤廣泛侵犯胸膜出現(xiàn)的多發(fā)結(jié)節(jié)、增厚的臟層胸膜等），外科胸腔鏡在處理上述病變時(shí)比內(nèi)科胸腔鏡更具優(yōu)勢(shì)，但對(duì)患者身體功能狀態(tài)要求更嚴(yán)格，且手術(shù)創(chuàng)傷和術(shù)后并發(fā)癥也不容忽略。因此，需要設(shè)計(jì)合理的臨床研究比較內(nèi)科胸腔鏡與外科胸腔鏡下行胸膜固定術(shù)在療效和安全性方面的差異?，F(xiàn)有的證據(jù)表明硬化劑的輸注途徑可能不會(huì)影響胸膜固定術(shù)治療MPE的效果，臨床醫(yī)師應(yīng)依據(jù)患者的意愿、患者身體狀態(tài)及當(dāng)?shù)蒯t(yī)療技術(shù)去選擇合理的硬化劑輸注途徑。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，胸膜固定術(shù)已成為有MPE癥狀患者的有效治療方案之一，臨床醫(yī)師可根據(jù)患者的具體情況和當(dāng)?shù)蒯t(yī)療現(xiàn)狀選擇合理、有效、安全的硬化劑和輸注方式，提高M(jìn)PE患者的個(gè)體化管理，改善患者的生存質(zhì)量并延長(zhǎng)生存時(shí)間。然而，以下問(wèn)題仍需要進(jìn)一步探索：首先，不同類型硬化劑誘導(dǎo)胸膜固定術(shù)的機(jī)制尚未完全明確，如硬化劑導(dǎo)致的胸膜炎癥反應(yīng)是否可激活適應(yīng)性免疫以發(fā)揮抗腫瘤作用，以及細(xì)菌性生物免疫調(diào)節(jié)劑作用下胸膜腔免疫微環(huán)境（如巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞的亞群和數(shù)量）的改變；其次，由于醫(yī)用大顆粒滑石粉的可獲得性不一，嘗試替代滑石粉的硬化劑種類多樣，但其安全性和療效缺乏大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究支持；最后，目前缺乏胸膜固定術(shù)聯(lián)合其他胸腔局部療法（如細(xì)胞因子制劑、抗血管生成藥物）的研究，此類療法對(duì)MPE的可行性尚需驗(yàn)證。