SHP2小分子抑制劑研究進(jìn)展及構(gòu)效關(guān)系分析

關(guān)兆輝，徐學(xué)宇，唐海，徐云根*

（1. 中國藥科大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南京 211198；2. 天士力研究院化學(xué)藥品開發(fā)中心，天津 300410）

翻譯后修飾賦予了多肽、蛋白質(zhì)和糖類等不同的結(jié)構(gòu)和功能，是細(xì)胞生命活動(dòng)不可或缺的調(diào)控機(jī)制，蛋白質(zhì)可逆磷酸化是其中重要一部分。大多數(shù)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)都會(huì)在一個(gè)或多個(gè)氨基酸位點(diǎn)上發(fā)生磷酸化修飾。蛋白質(zhì)磷酸化程度的變化會(huì)改變蛋白質(zhì)活性、穩(wěn)定性、空間定位，以及蛋白質(zhì)間的相互作用，使細(xì)胞對(duì)外界環(huán)境的變化作出精確的應(yīng)答，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化、生長和凋亡等幾乎所有的細(xì)胞進(jìn)程。蛋白酪氨酸的磷酸化和去磷酸化這2個(gè)相反的過程分別由蛋白質(zhì)酪氨酸激酶（PTK）和蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶（PTP）互相配合、精密調(diào)控，當(dāng)這種平衡遭到破壞會(huì)誘發(fā)多種疾病，如炎癥、腫瘤、自身免疫疾病等[1-2]。

含Src同源2結(jié)構(gòu)域蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2）是由Ptpn11基因編碼的非受體型蛋白酪氨酸磷酸酶，其在人體中廣泛表達(dá)，特異性地催化細(xì)胞質(zhì)中磷酸酪氨酸的去磷酸化過程。它是目前PTP家族中唯一被證實(shí)的原癌蛋白，在腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移、增殖、凋亡、耐藥性等方面發(fā)揮重要調(diào)控作用，是一個(gè)理想的癌癥干預(yù)靶標(biāo)[3-4]。Ptpn11基因突變引起SHP2的超活化或表達(dá)上調(diào)與Noonan綜合征、幼稚型單核粒細(xì)胞白血病、骨髓增生異常綜合征及乳腺癌、肺癌、黑色素瘤等實(shí)體瘤密切相關(guān)[5-6]。針對(duì)SHP2開發(fā)其抑制劑成為腫瘤治療的又一希望，在這一方向上已有大量研究，本文將對(duì)該靶點(diǎn)及其小分子變構(gòu)抑制劑研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 SHP2結(jié)構(gòu)及參與的信號(hào)通路

SHP2磷酸酶的蛋白結(jié)構(gòu)由3部分組成：2個(gè)串聯(lián)的Src同源2結(jié)構(gòu)域（SH2，包括N-SH2和C-SH2）、活性的催化位點(diǎn)結(jié)構(gòu)域（即PTP），以及富含脯氨酸的無序C末端（見圖1）。PTP酶活性嚴(yán)格依賴459位半胱氨酸。在基礎(chǔ)狀態(tài)下N-SH2與PTP結(jié)構(gòu)域結(jié)合，阻斷底物進(jìn)入催化位點(diǎn)，使之處于封閉的自抑制構(gòu)象，不能發(fā)揮去磷酸化功能[4,7]。SHP2的激活有以下2種方式。1）SH2與磷酸酪氨酸基序結(jié)合?？梢允巧L因子、細(xì)胞因子、炎癥因子等刺激下SHP2的C端磷酸化的p-Tyr542和p-Tyr580，也可以是磷酸化的受體蛋白（如胰島素受體底物-1（IRS-1））與SH2結(jié)構(gòu)域特異性結(jié)合，使SHP2靠近底物，弱化N-SH2/PTP結(jié)構(gòu)域之間的相互作用，打開自抑制構(gòu)象[5,8]。2）PTP和N-SH2結(jié)構(gòu)域的結(jié)合界面發(fā)生突變。這可能影響關(guān)鍵氨基酸殘基的相互作用而不利于自抑制構(gòu)象的形成和維持。例如，在白血病和一些實(shí)體瘤中發(fā)現(xiàn)的E76K突變，導(dǎo)致肥厚性心肌病的Q51E突變，還有PTP結(jié)構(gòu)域中常見的Q506P突變等，都存在SHP2的過度激活[9-10]。

圖 1 SHP2蛋白質(zhì)序列及構(gòu)象Figure 1 The protein sequence and conformation of SHP2

SHP2定位在細(xì)胞質(zhì)中，傳遞來自多種受體酪氨酸激酶的細(xì)胞信號(hào)，調(diào)節(jié)了人體內(nèi)多條信號(hào)通路，包括大鼠肉瘤蛋白（Ras）/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）通路、程序性死亡受體1（PD-1）/程序性死亡配體1（PD-L1）通路、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）通路、Janus激酶（JAK）/信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白（STAT）通路、核因子κB（NF-κB）通路、腫瘤抑制蛋白-53（P53）通路等（見圖2）。目前認(rèn)為SHP2主要通過參與Ras/ERK和PD-1/PD-L1這2條通路來發(fā)揮作用[8,11]。在Ras/ERK通路中，SHP2是關(guān)鍵調(diào)控因子，位于Ras上游，幾乎所有激活Ras的方式[比如細(xì)胞外刺激因子與受體酪氨酸激酶（RTK）、表皮生長因子受體（EGFR）結(jié)合，激活受體，進(jìn)而介導(dǎo)的Ras激活]都需要經(jīng)過SHP2來完成。一方面，SHP2被RTK激活，發(fā)揮其PTP活性，將細(xì)胞磷酸化信號(hào)銜接分子1（Gab1）去磷酸化，使Ras-GTP酶激活蛋白（Ras-GAP）激活并分離出Ras，增強(qiáng)其與效應(yīng)蛋白絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（Raf）的聯(lián)系；另一方面，激活的SHP2其C端酪氨酸發(fā)生磷酸化，募集生長因子受體結(jié)合蛋白2（Grb2）和sos基因編碼的Ras激活蛋白（SOS），促進(jìn)Ras激活，從而使整個(gè)ERK通路完全活化[6,12]。許多腫瘤疾病的發(fā)生都伴隨Ras/ERK通路的過度活化，通過抑制SHP2阻斷Ras激活，可以直接抑制某些腫瘤細(xì)胞的生長，治療Ras驅(qū)動(dòng)的人類癌癥。在PD1/PD-L1通路中，SHP2是關(guān)鍵下游效應(yīng)因子，被PD-1激活并募集到膜上，催化CD28（重組分化簇蛋白-28）共刺激受體、ZAP70（重組人Zeta鏈相關(guān)蛋白激酶-70）激酶去磷酸化，進(jìn)而介導(dǎo)了Th1（輔助性T細(xì)胞-1）免疫中PD-1的抑制作用，在正常組織中是對(duì)自身的免疫保護(hù)，而在腫瘤中則促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。抑制SHP2可以激活T細(xì)胞，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的功能，逆轉(zhuǎn)在腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制現(xiàn)象，從而清除癌細(xì)胞，故可作為PD-1、PD-L1抗體藥物的輔助治療[7,13]?？傊琒HP2抑制劑同時(shí)具有化學(xué)治療和免疫治療2種功能，是一種具有雙重活性的新型治療藥物。

圖 2 SHP2參與的信號(hào)通路及功能Figure 2 Signal pathways and functions with SHP2 involvement

2 SHP2小分子抑制劑

SHP2作為潛在的抗癌藥物靶點(diǎn)引起了研究人員的廣泛關(guān)注。傳統(tǒng)的酶類抑制劑藥物大多作用在催化位點(diǎn)，通過可逆或不可逆的方式與底物競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合在同一口袋來起到抑制作用。在早期，人們也曾開發(fā)過SHP2的催化位點(diǎn)抑制劑，例如含水楊酸、磺酸基團(tuán)的一類化合物和某些天然產(chǎn)物[1-2]。但是在PTP家族中磷酸酶活性域高度保守，使催化位點(diǎn)抑制劑在高同源性的SHP1、SHP2、PTP1B中缺乏選擇性，而且結(jié)構(gòu)中大多含有模擬磷酸化底物與催化中心相互作用的極性和離子功能基團(tuán)存在，導(dǎo)致催化位點(diǎn)抑制劑的細(xì)胞滲透性和生物利用度較差，加之本身酶抑制活性不高，使得這類藥物難以開發(fā)成藥[5,13]。University of Missouri的PHPS-1（1）、Aarden Pharmaceuticals Inc的I-A09（2），其 對(duì)SHP2的IC50分 別 為2.2和26.4 μmol · L-1。Cleveland Clinic Foundation的VQD-001（3）、VU University Medical Center的NSC-87877（4）對(duì)SHP1和SHP2的選擇性差，還表現(xiàn)出了劑量依賴的細(xì)胞毒性、心臟和靜脈毒性，導(dǎo)致催化位點(diǎn)抑制劑的研究被迫終止[2,7]。

后來，諾華團(tuán)隊(duì)在基于SHP2自抑制機(jī)制的磷酸酶測(cè)定研究中，使用近全長酶和PTP短片段進(jìn)行高通量篩選以及識(shí)別不需要的催化位點(diǎn)，首次發(fā)現(xiàn)SHP2變構(gòu)抑制劑并于2015年發(fā)表第1篇相關(guān)專利，2016年在《藥物化學(xué)雜志》（JMC）上報(bào)道了SHP2變構(gòu)抑制劑SHP099（5），其與活性中心以外的其他口袋相互作用來穩(wěn)定或抑制酶構(gòu)象的變化，使活性中心不能與底物結(jié)合而發(fā)揮功能。變構(gòu)抑制劑不僅具有良好的SHP2抑制活性，且選擇性高。SHP2的SH2結(jié)構(gòu)域之間的連接子尤其是精氨酸殘基的位置以及變構(gòu)口袋大小均與SHP1不同（SHP2和SHP1的精氨酸殘基位置分別為Arg111和Arg109，變構(gòu)口袋大小分別為4.64×10-28m3和1.012×10-27m3），使得SHP2變構(gòu)抑制劑對(duì)SHP1幾乎沒有抑制活性。此外，變構(gòu)抑制劑成藥性好、可口服利用，彌補(bǔ)了催化位點(diǎn)抑制劑的不足，開啟了新的研究方向[3,11]。近年來的不斷改進(jìn)，使變構(gòu)抑制劑的活性發(fā)生了質(zhì)的飛躍，比如Revolution Medicines Inc的RMC-4550（6）和RMC-4630、MD Anderson Cancer Center的IACS-13909（7）， 其對(duì)SHP2磷酸酶的IC50都在10 nmol · L-1以內(nèi)[3,13]。針對(duì)該靶點(diǎn)目前還沒有藥物獲批上市，進(jìn)展最快的處于Ⅱ期臨床階段的藥物，有諾華公司的TNO-155（8）、加科思的JAB-3068（9）和Revolution Medicines Inc的RMC-4630；處于Ⅰ期臨床的有加 科 思 的JAB-3312、Relay Therapeutics的RLY-1971、MD Anderson Cancer Center的IACS-13909和Pfizer Inc的PF-07284892（見表1）。在研的15個(gè)變構(gòu)抑制劑中，國內(nèi)有5個(gè)，表現(xiàn)較為出色的以加科思的藥物為代表，其在研發(fā)效率、臨床進(jìn)展、化合物活性等方面都走在了該領(lǐng)域的前沿?？傊?，SHP2變構(gòu)抑制劑正在迅速起步，國內(nèi)外競(jìng)爭(zhēng)日漸激烈，該類藥物將成為腫瘤治療的又一重磅武器。

表 1 在研的SHP2抑制劑一覽Table 1 List of SHP2 inhibitors under development

3 SHP2變構(gòu)位點(diǎn)及構(gòu)效關(guān)系分析

諾華團(tuán)隊(duì)使用Maestro中的SiteMap功能分析SHP2蛋白中可配位的口袋，揭示了3個(gè)潛在的小分子變構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)：1）位于N-SH2、C-SH2和PTP這3個(gè)結(jié)構(gòu)域之間的“隧道”樣變構(gòu)位點(diǎn)，在所有變構(gòu)位點(diǎn)中具有最大的內(nèi)表面，是SHP099類化合物的結(jié)合口袋；2）離“隧道”約2×10-9m，位于N-SH2/PTP結(jié)構(gòu)域界面的兩側(cè)的“門閂”變構(gòu)位點(diǎn)，是SHP244類化合物的結(jié)合口袋；3）位于N-SH2/PTP結(jié)構(gòu)域界面“門閂”另一面的“凹槽”結(jié)合位點(diǎn)，目前沒有結(jié)合在該位點(diǎn)抑制劑報(bào)道[1,5]。

我們關(guān)注了SHP2變構(gòu)抑制劑在研發(fā)歷程中的結(jié)構(gòu)變化，從構(gòu)效關(guān)系的角度進(jìn)行總結(jié)。這些抑制劑在結(jié)構(gòu)上具有很高的相似度，基本都是諾華公司SHP099、TNO-155的結(jié)構(gòu)類似物，都是結(jié)合在“隧道”樣口袋的構(gòu)象穩(wěn)定劑。本文從二維結(jié)構(gòu)的角度，將在研的SHP2小分子變構(gòu)抑制劑的結(jié)構(gòu)分為2類，即有2種通式：疏水區(qū)A、中心區(qū)B和極性區(qū)C（Ⅰ式），以及在A、B之間增加連接原子L（Ⅱ式）（見圖3）。以下以諾華公司、Revolution Medicines Inc、加科思這3家具有代表性的公司為例進(jìn)行詳細(xì)介紹。

圖 3 SHP2變構(gòu)抑制劑結(jié)構(gòu)通式Figure 3 The general structure formula of SHP2 allosteric inhibitors

從SHP099與SHP2的結(jié)合模式來看（見圖4），主要有以下3部分作用力：1）極性區(qū)C的哌啶環(huán)上取代的氨基與Thr108、Phe113、Glu249殘基的氫鍵相互作用以及與Glu249殘基的離子鍵相互作用；2）中心區(qū)B的吡嗪環(huán)與Arg111的H-π相互作用，以及吡嗪環(huán)上取代的氨基與Glu250殘基的氫鍵相互作用；3）疏水區(qū)A的二氯取代苯環(huán)與Pro491殘基之間，以及哌啶環(huán)與His114殘基之間存在的π-π堆積和疏水作用。這些作用力，使SHP099結(jié)合在N-SH2—C-SH2鉸鏈區(qū)、C-SH2域和PTP活性域三者之間，穩(wěn)定非活性構(gòu)象。在“隧道”口袋兩端分別為具有較大表面的、開放的溶劑可及區(qū)，為抑制劑的分子優(yōu)化、衍生化提供了更多潛在的結(jié)合位點(diǎn)和空間結(jié)構(gòu)變化的靈活性，或大或小的母核、不同類型的取代基都是允許的。

圖 4 小分子SHP099與SHP2蛋白共晶結(jié)構(gòu)Figure 4 The eutectic structure of small molecule SHP099 and SHP2 protein

諾華在SHP099的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)行了一系列的結(jié)構(gòu)修飾和改造，公開發(fā)表了共7篇化合物專利。筆者選取了每篇專利中活性最佳、結(jié)構(gòu)具有代表性的化合物進(jìn)行分子對(duì)接（見表2），將對(duì)接結(jié)果分別與SHP099進(jìn)行對(duì)比分析。其中化合物10的極性區(qū)C為哌啶環(huán)，在哌啶環(huán)3位取代羥基可以與Glu110形成氫鍵作用，但對(duì)活性的提升不大。化合物11的疏水區(qū)A為二氯吡啶環(huán)，中心區(qū)B為吡嗪環(huán)，在A和B之間增加S原子，可增加化合物柔性，進(jìn)而使化合物活性增加；將疏水區(qū)A的二氯取代苯替換為二氯取代吡啶，可以與Lys492形成π-π相互作用，但對(duì)活性的提升不大；極性區(qū)C哌啶環(huán)4位取代氨基替換為延長1個(gè)碳原子的氨甲基，對(duì)活性影響不大。TNO-155將極性區(qū)C的哌啶環(huán)衍生為螺[4·5]的螺環(huán)結(jié)構(gòu)，螺環(huán)對(duì)取代的氨基具有一定的構(gòu)象限制作用，增強(qiáng)了對(duì)氨基的空間定位，有利于形成氫鍵相互作用，進(jìn)而提高化合物活性?；衔?2將中心區(qū)B的氨基取代的吡嗪衍生為別嘌醇結(jié)構(gòu)，別嘌醇烯醇互變的羰基雖然可以與Arg111形成氫鍵作用，但對(duì)活性的提升不大?；衔?3與14的疏水區(qū)A部分中將吡啶環(huán)上2位取代的氯分別替換為甲氧基和氨基，其作為給電子基團(tuán)，增強(qiáng)了吡啶環(huán)的電子云密度，進(jìn)而增強(qiáng)了與Arg111、Pro491的H-π相互作用和陽離子-π相互作用，進(jìn)而提高了化合物活性。諾華公司活性最好的分子為化合物15，其抑制SHP2酶活性的IC50為1 nmol · L-1，疏水區(qū)A為苯環(huán)，在苯環(huán)3位以酰胺鍵連接四氫吡啶并嘧啶酮結(jié)構(gòu)，延長了疏水區(qū)的填充體積，增加了苯環(huán)外部的親水性，通過與Thr253、Ser109形成氫鍵作用，以及與Glu249、Thr108形成離子鍵作用，顯著提升了化合物活性。

Revolution Medicines參考了諾華SHP099系列化合物的結(jié)構(gòu)骨架修飾和改造策略，公開發(fā)表了共5篇化合物專利。將每篇專利中代表性化合物的對(duì)接結(jié)果分別與SHP099進(jìn)行對(duì)比，可以發(fā)現(xiàn)，RMC-4550將極性區(qū)C部分的螺環(huán)全碳骨架替換為2-氧雜-3-甲基取代的螺環(huán)，骨架中的氧原子可以與His114形成氫鍵作用，使化合物活性略有提升。將SHP099中心區(qū)B的吡嗪環(huán)的2位取代氨基替換為對(duì)位甲基和羥甲基，可以與Thr218殘基形成氫鍵作用以及與Thr219形成離子鍵相互作用，使化合物活性明顯提升。對(duì)比RMC-4550，化合物16將中心區(qū)B取代的甲基替換為羥基，化合物17將取代的甲基去除，減弱了疏水區(qū)A與變構(gòu)口袋的疏水相互作用，進(jìn)而使活性略微降低?；衔?8的中心區(qū)為環(huán)合的咪唑并吡嗪結(jié)構(gòu)，可以與Arg111形成氫鍵作用，但對(duì)活性的提升不大。Revolution Medicines活性最好的化合物為化合物19，其抑制SHP2酶活性的IC50為1 nmol · L-1。該化合物將中心區(qū)B換成了含更多氮原子的咪唑并嘧啶的雙環(huán)結(jié)構(gòu)，增加了與B部分Arg111的氫鍵作用，同時(shí)極性區(qū)C也與His114形成氫鍵作用力，從而獲得較高的活性和選擇性。

加科思在諾華SHP099系列化合物的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)行了修飾和改造，公開發(fā)表了共3篇化合物專利。將每篇專利中的代表性化合物分別與SHP099的結(jié)合模式進(jìn)行對(duì)比分析，結(jié)果顯示，JAB-3068將疏水區(qū)A的二氯取代苯衍生為二氟和甲?；〈谋讲⑦量┑碾p環(huán)結(jié)構(gòu)，氟原子與Gln495形成鹵素相互作用，疏水區(qū)A協(xié)同中心區(qū)B的氨基吡嗪結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)了化合物與Arg111形成的氫鍵作用和陽離子-π相互作用，使活性略有提升。對(duì)比SHP099，化合物20將中心區(qū)B的2位氨基取代吡嗪替換為對(duì)位甲基和氨甲?；〈倪拎?，可同時(shí)與Leu216、Thr218、Thr219形成氫鍵作用，提高了化合物活性。加科思公司活性最好的化合物為化合物21，其抑制SHP2酶活性的IC50為2.2 nmol · L-1。該化合物將極性區(qū)C從SHP099的氨基取代的哌啶環(huán)，優(yōu)化為TNO-155的二元螺環(huán)，進(jìn)一步擴(kuò)增為環(huán)戊烷并吡啶的三元螺環(huán)，主要通過增加C部分的分子柔性和疏水體積，增強(qiáng)了定位效應(yīng)，并引入具有芳香性的吡啶結(jié)構(gòu)，可與His114形成π-π相互作用，從而獲得較高活性。

表 2 專利中的代表化合物及其SHP2抑制活性Table 2 The representative compounds and their inhibitory activities against SHP2 in patents

綜上所述，疏水區(qū)A和極性區(qū)C是影響化合物活性的關(guān)鍵部分。與疏水區(qū)A相互作用的口袋外部有親水性結(jié)合位點(diǎn)，符合內(nèi)部疏水、外部親水的規(guī)律，為疏水部分的優(yōu)化提供了指導(dǎo)。與極性區(qū)C相互作用的是一個(gè)空間較大的兩性結(jié)合區(qū)，C部分在整體上是一個(gè)起到定位作用的疏水骨架，其中包含能與蛋白口袋形成氫鍵相互作用的親水性基團(tuán)，這是維持化合物活性所必需的。對(duì)疏水區(qū)A和極性區(qū)C這兩部分進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，可以高效獲得活性各異的候選藥物分子。雖然中心區(qū)B部分結(jié)構(gòu)變化對(duì)活性影響不大，但中心區(qū)的吡嗪環(huán)從沒有氨基取代到有氨基取代，化合物對(duì)SHP2的IC50由5.7 μmol · L-1變?yōu)?0 nmol · L-1，因此B環(huán)的氫鍵作用也是確定且必不可少的。此外，中心區(qū)B是與Arg111相互作用的主要結(jié)構(gòu)，因此B部分的變化還可能與化合物選擇性有關(guān)。

續(xù)表2

續(xù)表2

4 結(jié)語與展望

SHP2是一個(gè)具有潛力的癌癥治療靶點(diǎn)，從它的調(diào)控機(jī)制和藥物臨床數(shù)據(jù)來看足以起到治療效果，同時(shí)SHP2也被視為耐藥性發(fā)展的共同節(jié)點(diǎn)，SHP2抑制劑在聯(lián)合用藥和替代藥物的使用方面有很大的優(yōu)勢(shì)和空間。然而，SHP2通路及其抑制劑也存在一些問題和爭(zhēng)議，例如Revolution Medicines Inc開展的臨床試驗(yàn)表明RMC-4630對(duì)RAS突變（KRASmt、KRASG12C）的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者具有一定療效，疾病控制率分別達(dá)到67%和75%，而Chen等[11]研究表明SHP2抑制劑對(duì)具有組成型激活RAS信號(hào)的人乳腺癌細(xì)胞SUM52（KRASG12V）、MDA-MB-231（KRASG13D）或黑色素瘤細(xì)胞A2058（BRAFV600E）突變株的生長和增殖沒有影響。SHP2抑制劑通過構(gòu)象選擇機(jī)制僅與閉合狀態(tài)的SHP2相結(jié)合，致癌性SHP2突變可能影響結(jié)合口袋的形態(tài)或與小分子的作用力，將極大地降低抑制劑的親和力和活性，如SHP099與E76K、T253M、Q257L突變型的親和力相比于野生型降低至0.1% ～ 1.0%，抑制活性與突變激活的磷酸酶活性成反比[36]。因此，SHP2抑制劑對(duì)不同的突變細(xì)胞和不同的突變類型的有效性是不同且有限的。靶向不同變構(gòu)位點(diǎn)，開發(fā)具有針對(duì)性、更強(qiáng)效的藥物或嘗試聯(lián)合用藥的方案可能是克服癌癥突變的一種手段[1,9]。另一方面，SHP2在細(xì)胞通路中的位置靠近上游，影響范圍是廣泛的，但在各個(gè)通路中的確切機(jī)制仍不是很清楚。例如，SHP2可正向調(diào)節(jié)血小板衍生因子（PDGF）和胰島素樣生長因子（IGF）誘發(fā)的AKT激活，但在EGFR激活的PI3K/AKT通路中，SHP2具有不同的調(diào)控作用，在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)AKT激活，而在成纖維細(xì)胞中誘導(dǎo)AKT抑制。在JAK/STAT通路中，SHP2也具有雙重作用[4,10]。前文提到，抑制SHP2活性對(duì)多種腫瘤具有良好的療效，然而從另外一些角度評(píng)價(jià)這類抑制劑，又存在一些問題。例如在肝癌和軟骨瘤中激活SHP2表現(xiàn)出腫瘤抑制功能，以及在CD4+T細(xì)胞中抑制SHP2活性能促進(jìn)黑色素瘤的肺轉(zhuǎn)移，因此抑制SHP2是否存在可引起其他腫瘤疾病的風(fēng)險(xiǎn)是未知的[6-7]。SHP2的作用具有細(xì)胞類型和組織的特異性，需要開展更深入的機(jī)制研究，以闡明其在不同細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境中的確切功能，從而更好地發(fā)揮SHP2變構(gòu)抑制劑的治療效果、降低其毒副作用，從而使這類藥物更加安全有效地應(yīng)用于腫瘤患者。