天然生物活性分子發(fā)現(xiàn)研究的機遇與挑戰(zhàn)

葉文才

（1. 暨南大學(xué)天然生物活性分子與創(chuàng)新藥物研究中心，廣東 廣州 510632；2. 廣東省中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)與創(chuàng)新藥物研究重點實驗室，廣東 廣州 510632）

天然產(chǎn)物是新藥先導(dǎo)物的重要源泉，其多樣的化學(xué)結(jié)構(gòu)及廣泛的生物活性一直以來都是人們關(guān)注的焦點。著名有機合成化學(xué)家K. C. Nicolaou教授在其撰寫的《改變世界的分子》（Molecules that Changed the World）一書中介紹了影響人類歷史進程的30個最重要的分子，包括嗎啡、奎寧、青霉素、阿司匹林、紫杉醇等，它們均為天然化合物或其結(jié)構(gòu)修飾物。另據(jù)美國國家癌癥研究所Cragg教授和Newman教授統(tǒng)計，1981—2019年間上市的1 881個新藥中，約50%直接或間接來源于天然化合物。由此可見，不論在過去還是現(xiàn)在，天然生物活性分子對人類的生命健康有著重要影響。

1 新穎結(jié)構(gòu)天然生物活性分子——創(chuàng)新藥物的重要源泉

分子結(jié)構(gòu)決定分子功能，具有新穎結(jié)構(gòu)的天然化合物往往具有新穎的生物活性。這些新穎結(jié)構(gòu)天然產(chǎn)物一方面可作為探針分子用于發(fā)現(xiàn)新型藥物靶標(biāo)，另一方面也可作為新化學(xué)實體（new chemical entity，NCE）提供創(chuàng)新藥物先導(dǎo)物。20世紀(jì)20年代至21世紀(jì)初，全球天然產(chǎn)物化學(xué)家圍繞新穎結(jié)構(gòu)天然化合物的發(fā)現(xiàn)開展了一系列卓有成效的研究，使得新穎結(jié)構(gòu)天然生物活性分子層出不窮，并推動創(chuàng)新藥物研發(fā)進入黃金時代。例如，從土壤鏈霉菌代謝產(chǎn)物中分離獲得的雷帕霉素為人類解開了哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）的神秘面紗，而長春堿、水蛭素、青蒿素等新穎結(jié)構(gòu)天然分子均在人類與腫瘤、心腦血管疾病、感染性疾病的斗爭中發(fā)揮了重要作用。

2 傳統(tǒng)天然生物活性分子發(fā)現(xiàn)研究面臨的巨大挑戰(zhàn)

自21世紀(jì)以來，大型制藥公司和研發(fā)機構(gòu)對新穎結(jié)構(gòu)天然生物活性分子的研究興趣逐漸減少，相關(guān)的研發(fā)投入也呈逐年降低趨勢，用于創(chuàng)新藥物研發(fā)的新穎結(jié)構(gòu)天然生物活性分子十分匱乏。究其原因，一方面是由于傳統(tǒng)天然生物活性分子發(fā)現(xiàn)過程費時耗力，定向性不強、分離過程的盲目性，也導(dǎo)致鑒定出的化合物往往是重復(fù)的已知成分；另一方面，與發(fā)現(xiàn)新天然化合物的數(shù)量逐年增加相反，近年來所發(fā)現(xiàn)化合物的結(jié)構(gòu)新穎性卻在逐漸降低。因此，針對以上挑戰(zhàn)，如何實現(xiàn)已知化合物的快速去重，并高效、定向地發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)新穎的天然化合物已成為天然藥物化學(xué)學(xué)科關(guān)注的熱點和難點問題。

3 不斷涌現(xiàn)的天然生物活性分子發(fā)現(xiàn)新技術(shù)

隨著分析表征、基因測序、微生物培養(yǎng)、計算機科學(xué)和人工智能等技術(shù)的蓬勃發(fā)展，天然生物活性分子的發(fā)現(xiàn)研究出現(xiàn)了傳統(tǒng)思路與現(xiàn)代科學(xué)相互碰撞、經(jīng)典方法與新穎技術(shù)交叉融合的局面，其研究思路和方法逐漸發(fā)生變革。以上技術(shù)中，高靈敏度、高分辨率分析表征工具的迅速普及使得高通量和靶向分析、表征痕量天然化合物成為可能；基因測序與挖掘技術(shù)的巨大突破正帶領(lǐng)天然生物活性分子發(fā)現(xiàn)研究進入后基因組時代；海洋微生物培養(yǎng)技術(shù)的顯著提升逐步使天然產(chǎn)物挖掘的空間從陸地深入到海洋；計算機科學(xué)和人工智能技術(shù)與生物醫(yī)藥學(xué)科的交叉融合進一步加速了新穎結(jié)構(gòu)天然生物活性分子的發(fā)現(xiàn)研究進程。

4 本期文章點評

本期“天然生物活性分子發(fā)現(xiàn)新技術(shù)”專題，邀請學(xué)術(shù)界多位活躍在天然藥物化學(xué)研究領(lǐng)域前沿的專家學(xué)者，從不同層面和角度，系統(tǒng)地闡述了天然生物活性分子發(fā)現(xiàn)技術(shù)的最新進展及未來發(fā)展趨勢。

現(xiàn)代分析技術(shù)、化學(xué)信息學(xué)、生物信息學(xué)、計算機科學(xué)和人工智能技術(shù)等的快速發(fā)展以及各學(xué)科之間的交叉融合，促使天然生物活性分子的發(fā)現(xiàn)研究涌現(xiàn)出了一批新的策略和方法。由暨南大學(xué)天然生物活性分子與創(chuàng)新藥物研究中心王英教授、吳振龍副教授等撰寫的《天然生物活性分子高效發(fā)現(xiàn)的新策略和方法研究進展》圍繞傳統(tǒng)天然生物活性分子發(fā)現(xiàn)研究的瓶頸問題，對基于質(zhì)譜技術(shù)、核磁共振技術(shù)等多學(xué)科交叉的現(xiàn)代天然生物活性分子高效發(fā)現(xiàn)新策略和新方法進行了全面總結(jié)，為上述新策略和新方法的進一步開發(fā)和利用提供了參考。

真菌次生代謝產(chǎn)物在人類抗感染藥物研發(fā)中有著舉足輕重的地位，但目前人們從真菌中發(fā)現(xiàn)新穎結(jié)構(gòu)天然生物活性分子的概率越來越低。由暨南大學(xué)藥學(xué)院中藥及天然藥物研究所高昊教授與胡丹研究員等撰寫的《真菌沉默基因簇激活策略研究進展》一文，從真菌基因組出發(fā)，針對其中大量的沉默基因簇尚未挖掘、后基因組時代如何深度利用真菌資源等問題，系統(tǒng)綜述了近年來真菌沉默基因簇的非定向和定向激活策略最新研究進展，可望為充分挖掘并釋放真菌蘊含的化學(xué)潛能提供可行的策略和方案。

從天然生物材料中提取、分離獲得所需要的化學(xué)成分是實現(xiàn)天然生物活性分子開發(fā)利用的重要環(huán)節(jié)。由澳門大學(xué)中華醫(yī)藥研究院張慶文副教授撰寫的《天然產(chǎn)物提取分離技術(shù)研究進展》一文，分別從天然生物活性分子的提取技術(shù)和分離技術(shù)角度出發(fā)，對近年來該領(lǐng)域的最新研究進展進行總結(jié)，為傳統(tǒng)天然產(chǎn)物的分離純化技術(shù)展示了新的視角和解決方案。

海洋獨特的生活環(huán)境造就了海洋生物的多樣性，其次生代謝產(chǎn)物往往具有與陸生生物不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性，目前在制藥領(lǐng)域備受關(guān)注。由中國藥科大學(xué)海洋藥學(xué)教研室陸園園副教授等撰寫的《海洋微生物培養(yǎng)新技術(shù)研究進展》主要對近年來微生物共培養(yǎng)、高通量培養(yǎng)、誘捕器原位培養(yǎng)篩選以及土壤基質(zhì)膜培養(yǎng)等方法的最新進展進行歸納總結(jié)，為海洋來源微生物培養(yǎng)技術(shù)的發(fā)展，以及進一步開發(fā)利用海洋資源提供了可借鑒的方法。

5 展望

近50年來，我國從中草藥中研究開發(fā)出的創(chuàng)新藥物約40余種，如青蒿素、石杉堿甲、亮菌甲素、聯(lián)苯雙酯、丁苯酞、川楝素等，這些源于中藥及天然藥物的創(chuàng)新藥物具有療效確切、副作用小的特點，并得到了廣泛的臨床應(yīng)用，為振興我國醫(yī)藥事業(yè)和保護人民健康發(fā)揮了重要作用。隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展，天然生物活性分子的發(fā)現(xiàn)研究已涌現(xiàn)出了一大批基于現(xiàn)代分析表征、基因測序、微生物培養(yǎng)、計算機科學(xué)和人工智能等多學(xué)科交叉融合的新技術(shù)和新方法，提取分離技術(shù)的提高也極大地加速了天然生物活性分子的獲取與利用，基于天然生物活性分子的創(chuàng)新藥物研究也迎來了新的契機。

我國擁有豐富的藥用植物、動物、微生物等生物資源，且有傳統(tǒng)的中醫(yī)藥理論體系和長期的臨床應(yīng)用經(jīng)驗。因此，把握天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)研究的新趨勢，將中藥和天然藥物傳統(tǒng)研究與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)交叉融合，有望發(fā)現(xiàn)更多結(jié)構(gòu)新穎的新藥先導(dǎo)化合物，為我國創(chuàng)新藥物的發(fā)展作出更大的貢獻。