烏靈菌治療失眠癥的藥理作用及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

何文迪 盧 金 尤偉靜

烏靈菌治療失眠癥的藥理作用及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

何文迪 盧 金 尤偉靜

（寧波衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院，浙江 寧波 315010）

珍稀食藥用菌烏靈菌中所含的谷氨酸、賴氨酸等化學(xué)成分是重要的神經(jīng)遞質(zhì)，可通過不同藥理作用改善睡眠，臨床單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合其他藥物治療不同類型失眠癥均取得一定療效。為明晰烏靈菌藥理作用，為其進(jìn)一步開發(fā)利用提供參考，綜述烏靈菌的化學(xué)成分、調(diào)節(jié)睡眠障礙的藥理機(jī)制及烏靈膠囊治療失眠的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展。

烏靈菌；失眠；藥理作用；臨床應(yīng)用

烏靈菌是生長在土棲白蟻巢中的炭角菌科、炭角菌屬的黑柄炭角菌(KI.) Sacc.的菌核（圖1），民間俗稱“烏靈參”，別名烏苓參、烏麗參、雷震子等，主要產(chǎn)于四川、云南、江蘇、浙江、江西、廣東等地?！端拇ㄖ嗅t(yī)志》[1]中記載烏靈菌能“補(bǔ)心神、治失眠”，早期有較多關(guān)于烏靈菌化學(xué)成分和治療失眠的臨床應(yīng)用研究，近年來研究重點(diǎn)逐漸轉(zhuǎn)向烏靈菌的藥理作用。因烏靈菌生存環(huán)境特殊、資源稀少，其相關(guān)研究多集中于國內(nèi)，國外研究報道甚少。由黑柄炭角菌菌種經(jīng)生物技術(shù)發(fā)酵而制成的烏靈菌粉，是國家一類新藥烏靈膠囊的主要成分。

圖1 白蟻穴中的烏靈菌

1 化學(xué)成分

研究報道，烏靈菌菌核及其深層發(fā)酵物中的化學(xué)成分，主要為多糖、氨基酸、脂溶性維生素D2及多種微量元素[2]。其含有包括7種人體必需氨基酸在內(nèi)的共17種氨基酸，以谷氨酸和賴氨酸含量較高；對黑柄炭角菌的天然菌核、天然子座、栽培子座以及發(fā)酵菌絲4種不同組織的測定結(jié)果，其氨基酸含量以鳥氨酸、谷氨酸、丙氨酸、γ-氨基丁酸、賴氨酸等游離氨基酸最為豐富[3,4]。發(fā)酵烏靈菌粉主要含有的核苷類成分為尿苷、腺苷和鳥苷[5]，還含有腺嘌呤[6]。多項研究顯示，烏靈菌不同組織均含有豐富的多糖，但多糖含量存在差異，且在其菌絲體培養(yǎng)過程中多糖含量隨時間發(fā)生變化[2,7-9]。此外，烏靈菌中還含有甾醇類化合物[8]、色原酮類化合物[10]等成分。

2 藥理研究

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，失眠與睡眠-覺醒周期密切相關(guān)，腦中多種神經(jīng)遞質(zhì)參與睡眠過程的調(diào)節(jié)[11]。烏靈菌中含量豐富的谷氨酸（Glu），與其鎮(zhèn)靜催眠功效有著密切關(guān)聯(lián)。Glu是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其經(jīng)谷氨酸脫羧酶（GAD）作用后產(chǎn)生抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA），參與睡眠覺醒過程及不同睡眠時相的轉(zhuǎn)換而起到調(diào)節(jié)睡眠作用[12]。Glu可參與腦蛋白質(zhì)代謝和糖代謝，改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，從而促進(jìn)學(xué)習(xí)和記憶形成。此外，烏靈菌中含有的賴氨酸也被認(rèn)為具有改善睡眠的功效[13]。

連續(xù)服用烏靈菌粉可激活GABA抑制性受體，更好地發(fā)揮對中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮與抑制的調(diào)節(jié)作用，具有良好的安神鎮(zhèn)靜作用。研究發(fā)現(xiàn)，灌服烏靈菌粉的實(shí)驗小鼠腦內(nèi)Glu和GABA的含量均明顯高于對照組[14]，且GABA受體結(jié)合活性得到提高，因而推測烏靈菌中某些有效成分可能改變了腦組織對Glu與GABA的通透性與攝取量，并增強(qiáng)GAD的活性，促進(jìn)GABA的合成，從而起到鎮(zhèn)靜安神的作用[14]。五羥色胺（5-HT）是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，研究發(fā)現(xiàn)腦部不同部位的5-HT會對睡眠產(chǎn)生不同的干預(yù)效果[15]。目前發(fā)現(xiàn)5-HT有7個亞家族、14個亞型，通過激動各種受體發(fā)揮廣泛的生理活性。黎功炳等[16]在烏靈膠囊組（烏靈膠囊灌胃并進(jìn)行不同刺激21天）大鼠腦組織中發(fā)現(xiàn)乙酰化H3/H3以及5-羥色胺受體（5-HTT）蛋白表達(dá)均較對照組明顯增加，從而推測烏靈膠囊治療抑郁癥的機(jī)制可能與升高腦組織乙酰化組蛋白含量，從而促進(jìn)5-HTT、酪氨酸羧化酶（TH）的表達(dá)有關(guān)。

研究還發(fā)現(xiàn)，服用烏靈膠囊治療心腎不交型失眠的患者血清腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL-6）水平明顯降低，血清超氧化物歧化酶（SOD）水平顯著升高，分析認(rèn)為烏靈膠囊可能通過抗氧化作用和抑制患者血液中炎癥細(xì)胞因子水平，從而發(fā)揮一定的改善失眠作用[17]。

3 臨床應(yīng)用研究

3.1 單獨(dú)應(yīng)用研究

王邦才等[18]使用烏靈膠囊治療心腎不交型及心脾兩虛型失眠癥患者30例，服藥3周后結(jié)果顯示兩種類型患者的失眠及伴隨癥狀均有顯著改善，且患者白細(xì)胞和血紅蛋白有一定提升。張曉琦等[19]利用烏靈膠囊治療失眠癥50例，治療有效率達(dá)到90.00%，且未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)。程平榮等[20]觀察烏靈膠囊治療陰虛火旺型、痰濕內(nèi)擾型及心脾兩虛型失眠患者77例，用藥1月后發(fā)現(xiàn)各型患者睡眠障礙量表評分（SDRS）及匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）較治療前顯著下降，顯示烏靈膠囊對各型失眠癥均有改善作用，其中以對心脾兩虛型失眠患者的治療效果最佳。

金曦[21]研究發(fā)現(xiàn)烏靈膠囊能縮短原發(fā)性失眠患者入睡時間，延長睡眠時間，提高患者睡眠質(zhì)量及效率，總有效率明顯優(yōu)于百樂眠膠囊，對不寐、頭暈耳鳴及手足心熱這三個中醫(yī)癥狀改善最為顯著，且治療過程中24例患者均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。Lin等[22]對比84例服用烏靈膠囊的志愿者和92例服用安慰劑的志愿者（連續(xù)服用4周）的療效發(fā)現(xiàn)，治療前后烏靈膠囊組和安慰劑組PSQI評分、世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量測定量表（WHOQOL-BREF）指標(biāo)均顯著改善。彭利芬[23]通過對比100例術(shù)后失眠患者的治療情況，發(fā)現(xiàn)烏靈膠囊組治療總有效率明顯高于艾司唑侖片，表明烏靈膠囊對緩解各類型手術(shù)引起的失眠具有較好療效。黃輝[24]使用烏靈膠囊治療2型糖尿病伴失眠癥患者40例，發(fā)現(xiàn)患者睡眠質(zhì)量、入睡時間、睡眠效率、催眠藥物及日間功能評分均顯著優(yōu)于使用阿普唑侖治療組，且發(fā)現(xiàn)烏靈膠囊還具有一定降低患者空腹血糖（FBG）以及糖化血清白蛋白（GA）水平的效果。許良等[25]發(fā)現(xiàn)36例肝郁瘀阻型失眠癥患者連續(xù)服用烏靈膠囊12周后，患者治療后的SPIEGEL睡眠量表評分優(yōu)于治療前，且量表評分隨用藥時間延長而降低；患者治療后P300認(rèn)知電位潛伏期與波幅優(yōu)于治療前，治療總有效率達(dá)到88.89%，說明烏靈膠囊具有補(bǔ)腎健腦、養(yǎng)心安神的功效。劉曉燕[13]將71例睡眠障礙患者隨機(jī)分為烏靈膠囊組和艾司唑侖組，連續(xù)服藥4周后發(fā)現(xiàn)烏靈膠囊組能明顯降低患者PSQI評分，在縮短失眠患者的入睡時間、提高睡眠效率、延長睡眠時間和減少患者使用催眠藥物方面，總有效率明顯高于艾司唑侖組，且患者不良反應(yīng)發(fā)生率更低。

以上單獨(dú)應(yīng)用烏靈膠囊治療失眠癥的臨床研究，多數(shù)采用睡眠相關(guān)評分指標(biāo)在治療前后進(jìn)行對比，證實(shí)烏靈膠囊對多種不同類型、不同因素引起的失眠癥具有改善睡眠的功效，且在特定類型失眠癥治療隨機(jī)對照研究中證實(shí)其功效優(yōu)于百樂眠、阿普唑侖及艾司唑侖。而王金鳳[26]在治療老年抑郁伴失眠患者時，卻發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用烏靈膠囊治療組的總有效率低于西酞普蘭治療組。周建波[27]在烏靈膠囊和健腦安神片分別治療肝腎不足型失眠研究中，發(fā)現(xiàn)健腦安神片治療組患者SPIEGEL睡眠量表評分下降幅度和總滿意率均明顯優(yōu)于烏靈膠囊組，推測健腦安神片中的黃精、鹿茸、五味子等成分可協(xié)同發(fā)揮補(bǔ)腎益精、溫補(bǔ)肝腎的功效，對肝腎不足型失眠更能起到辨證治療效果。可見，烏靈膠囊并非在所有類型失眠癥治療過程中均療效最佳，引起失眠癥的因素眾多、機(jī)制復(fù)雜，臨床工作者在失眠癥診治過程中還應(yīng)尋因溯源、辨證施治。

3.2 聯(lián)合應(yīng)用研究

李建新等[28]將烏靈膠囊與活力蘇口服液合用治療40例頑固性失眠患者，服用2個療程（60天）后，患者SDRS及PSQI評分較治療前均明顯降低，睡眠時間延長，睡眠質(zhì)量提升，且療效優(yōu)于單獨(dú)使用烏靈膠囊治療的對照組。張昭原等[29]通過觀察50例烏靈膠囊合用解郁丸治療頑固性失眠患者的效果（服用8周），發(fā)現(xiàn)患者的SDRS和漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分均較治療前明顯降低，比單獨(dú)使用烏靈膠囊治療效果更佳。王金鳳[26]將90例老年抑郁伴失眠患者隨機(jī)分為烏靈膠囊組、西酞普蘭組和聯(lián)合治療組，治療8周后發(fā)現(xiàn)烏靈膠囊聯(lián)合西酞普蘭組總有效率最高。

劉禹瀟[30]在針對廣泛性焦慮性失眠患者的研究中發(fā)現(xiàn)，使用烏靈膠囊、帕羅西汀片聯(lián)合治療在治療起效時間、癥狀改善程度及臨床療效上均明顯優(yōu)于僅服用帕羅西汀的對照組，且不良反應(yīng)發(fā)生率更低。邢效如等[31]和曾奕彬等[32]的研究進(jìn)一步證實(shí)了烏靈膠囊聯(lián)合帕羅西汀在改善廣泛性焦慮和抑郁癥引起失眠的療效，還發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥組患者治療后的IgA和IgG水平也低于單用帕羅西汀組，從而推斷烏靈膠囊還具有調(diào)節(jié)患者體液免疫功能。陳旻[33]采用烏靈膠囊聯(lián)合科素亞（氯沙坦鉀片）治療更年期高血壓合并失眠的效果，治療后聯(lián)合用藥組患者舒張壓和收縮壓明顯改善，失眠治療總有效率亦顯著高于單獨(dú)使用科素亞組。李鷹[34]采用交泰丸聯(lián)合烏靈膠囊治療心腎不交型失眠，連續(xù)服用7天后對比睡眠效率發(fā)現(xiàn)治療組患者睡眠質(zhì)量恢復(fù)情況優(yōu)于單獨(dú)使用交泰丸組，且能有效改善患者的心理焦慮和抑郁癥狀。章濤等[35]比較了急性輕度腦梗死伴失眠患者在西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用烏靈膠囊和谷維素片的療效，發(fā)現(xiàn)連續(xù)治療1周后聯(lián)合組患者的失眠嚴(yán)重程度指數(shù)（ISI-C）減分率顯著低于單獨(dú)使用谷維素片組。

陳永華等[36]在59例失眠癥患者的研究中，對連續(xù)服用烏靈膠囊合用右佐匹克隆的患者分別在治療2周和4周后使用中醫(yī)證候總積分和PSQI總分緩解率進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)兩項指標(biāo)在各階段得分均優(yōu)于單獨(dú)使用右佐匹克隆治療的患者，且PSQI得分在停藥后4周表現(xiàn)仍優(yōu)于對照組。劉麗君等[37]聯(lián)合應(yīng)用烏靈膠囊和參松養(yǎng)心膠囊治療老年心律失常伴失眠患者，發(fā)現(xiàn)連續(xù)治療6個月后患者的PSQI評分較治療30天的得分下降明顯，且在兩個時段的得分下降均較單獨(dú)使用參松養(yǎng)心膠囊的患者顯著，而嚴(yán)重程度評分（CGI）結(jié)果也顯示聯(lián)合用藥治療失眠的臨床療效作用更持久。

以上研究結(jié)果充分證實(shí)烏靈膠囊聯(lián)合應(yīng)用其他藥物治療失眠癥取得的明確療效，且治療效果顯著優(yōu)于單獨(dú)使用烏靈膠囊或這些藥物，而不良反應(yīng)發(fā)生率更低。但這并不說明聯(lián)合應(yīng)用烏靈膠囊相比其他藥物治療具有絕對優(yōu)勢，也有研究發(fā)現(xiàn)烏靈膠囊配合重慶趙氏雷火炙治療35例心腎不交型失眠患者的療效與使用艾司唑侖組并無差異[38]。

3.3 不良反應(yīng)

烏靈膠囊臨床應(yīng)用研究中報道的不良反應(yīng)較少，且患者癥狀均較輕，往往可自行緩解。報道較多的不良反應(yīng)集中在消化系統(tǒng)，如口干、上腹部不適、腹瀉、惡心嘔吐、腹脹、便秘等[13,28-29,31,33,35]，部分患者出現(xiàn)輕微的皮膚紅腫、皮疹、過敏性皮炎、頭昏、偏頭痛、眩暈及嗜睡[13,31,33]。但總體來說烏靈膠囊服用較安全，在單獨(dú)或聯(lián)合使用治療失眠癥過程中不良反應(yīng)發(fā)生率更低。

4 討論與展望

烏靈菌含有氨基酸、核苷和多糖等多種化學(xué)成分，目前認(rèn)為其主要通過增加腦對谷氨酸及其代謝產(chǎn)物的通透性和攝取量起到調(diào)節(jié)睡眠的作用，但其他化學(xué)成分協(xié)同參與谷氨酸治療過程尚不明確。臨床多項對照研究均證實(shí)烏靈膠囊在單獨(dú)使用或與其他藥物聯(lián)合使用治療失眠時具有顯著療效，但這些臨床研究多數(shù)存在實(shí)驗樣本量較小，采用的評分標(biāo)準(zhǔn)各不相同，以及缺少多中心、隨機(jī)、雙盲、分層的研究設(shè)計等問題；且一些臨床研究在使用烏靈膠囊治療失眠過程中沒有觀察、記錄不良反應(yīng)，評估不良反應(yīng)使用的方法也不盡相同，因此，對臨床應(yīng)用烏靈膠囊及其制品辯證治療失眠癥及其不良反應(yīng)和安全性仍有待進(jìn)一步深入研究。

中國睡眠研究會公布數(shù)據(jù)顯示，2021年我國超3億人存在睡眠障礙，成年人失眠發(fā)生率高達(dá)38.2%。互聯(lián)網(wǎng)數(shù)據(jù)資訊網(wǎng)艾媒咨詢（iiMedia Research）預(yù)計，中國睡眠經(jīng)濟(jì)市場規(guī)模超4000億元，40.36%的中國消費(fèi)者會選擇購買助眠產(chǎn)品，主要購買渠道為綜合電商平臺與短視頻平臺。盡管烏靈菌在改善各種類型失眠癥方面的功效在臨床治療中得到認(rèn)可，但目前其在售產(chǎn)品品種較少、劑型單一，宣傳力度和產(chǎn)品知曉度不高，銷售渠道和銷售量有限。依托我國特色資源和政策優(yōu)勢，提升烏靈菌改善睡眠功效方面的精深加工能力，推進(jìn)烏靈菌及其相關(guān)營養(yǎng)保健食品、藥品的研發(fā)，配以適宜的產(chǎn)品包裝、物流配送、網(wǎng)絡(luò)銷售等新型業(yè)態(tài)發(fā)展，不僅能造福眾多失眠癥患者，更有望使烏靈菌成為食藥用菌大健康產(chǎn)業(yè)的中堅力量。

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2095-0934（2022）01-109-05

何文迪（1987— ），女，碩士，實(shí)習(xí)研究員，研究方向為醫(yī)學(xué)檢驗，E-mail：383733352@qq.com；盧金（1986— ），女，碩士，講師，研究方向為藥用真菌化合物提??；尤偉靜（1987— ），女，碩士，講師，研究方向為中藥藥理學(xué)。