重癥哮喘應(yīng)用貝那利珠單抗治療二例

林慧敏 謝佳星，2，3

貝那利珠單抗是一種針對(duì)白細(xì)胞介素5(IL-5)α受體的人源化單克隆抗體，與IL-5受體的α亞基和自然殺傷細(xì)胞表達(dá)的FcγRⅢa受體結(jié)合，抑制IL-5的促嗜酸性粒細(xì)胞作用并增強(qiáng)抗體依賴(lài)的細(xì)胞毒性作用，通過(guò)自然殺傷細(xì)胞誘導(dǎo)血嗜酸性粒細(xì)胞直接、快速耗竭，發(fā)揮抑制氣道嗜酸性粒細(xì)胞性炎癥作用[1]。貝那利珠單抗對(duì)難控制的重癥嗜酸性粒細(xì)胞哮喘、慢性鼻炎-鼻竇炎伴鼻息肉(chronic rhinosinusitis with nasal polyps，CRSwNP)及嗜酸性肉芽腫性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA)患者有效[2-3]，且多個(gè)臨床試驗(yàn)表明重癥嗜酸性粒細(xì)胞哮喘患者使用貝那利珠單抗可明顯改善肺功能，減少哮喘急性發(fā)作及口服激素(oral corticosteroids，OCS)應(yīng)用[4-6]。廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院對(duì)2例重癥哮喘患者使用貝那利珠單抗治療效果較好，現(xiàn)報(bào)告如下。

臨床資料

病例1患者，男，41歲，2015年10月無(wú)明顯誘因開(kāi)始出現(xiàn)陣發(fā)性咳嗽，咳白黏痰，咳嗽劇烈時(shí)伴有發(fā)作性喘息，癥狀于“感冒或受涼”后加重，可自行緩解，但反復(fù)發(fā)作。2016年4月因“受寒”再發(fā)，肺功能提示中度阻塞性通氣功能障礙，第一秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1% predicted，F(xiàn)EV1%pre)：66%，第一秒用力呼氣容積占用力肺活量比值(FEV1/FVC)：66.3%；支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性；血嗜酸性粒細(xì)胞比率：2.9%、血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)：0.29×109/L。診斷考慮“支氣管哮喘”，予布地奈德福莫特羅粉吸入劑(160 μg/4.5 μg，1吸，2次/d)、孟魯司特鈉(10 mg，每晚1次)治療，癥狀緩解。2016年8月復(fù)查肺功能提示通氣功能在正常范圍。之后咳嗽、喘息癥狀反復(fù)發(fā)作，伴鼻塞、流涕。2017年4月于當(dāng)?shù)厝揍t(yī)院診斷為“支氣管哮喘、鼻竇炎、高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征”，檢查報(bào)告結(jié)果不詳，當(dāng)時(shí)予布地奈德福莫特羅粉吸入劑(320 μg/9 μg，1吸，2次/d)、孟魯司特鈉(10 mg，每晚1次)、甲潑尼龍片(8 mg，1次/d)、糠酸莫米松鼻噴霧劑(1噴，2次/d)、鹽酸氮卓斯汀鼻噴劑(1噴，2次/d)治療后，咳嗽、喘息癥狀較前好轉(zhuǎn)，但減量或停用甲潑尼龍片后上述癥狀便出現(xiàn)加重。

2018年3月于我科住院治療。實(shí)驗(yàn)室檢查：血嗜酸性粒細(xì)胞比率：9.6%、血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)：1×109/L；總免疫球蛋白E(total immunoglobulin E，TIgE)：774 kU/L、煙曲霉(m3)特異性IgE：1.52 kU/L(2級(jí))；誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞比率：8.5%。胸部+鼻竇CT掃描：(1)兩肺透亮度不均，符合支氣管哮喘改變；(2)左側(cè)上頜竇、雙側(cè)前組篩竇和雙側(cè)前組額竇炎癥(圖1)。肺功能：中度阻塞性通氣功能障礙(FEV1%pre：61%，F(xiàn)EV1/FVC：66.4%)，支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性(通過(guò)儲(chǔ)物罐吸入異丙托溴銨80 μg，30 min后FEV1較基線(xiàn)增加大于12%，且絕對(duì)值增加大于200 ml)；呼出氣一氧化氮(FeNO)：83 ppb。哮喘控制評(píng)分(asthma control test，ACT)：15分，鼻腔鼻竇結(jié)局測(cè)試22條評(píng)分(SNOT-22)：38分。診斷為：(1)支氣管哮喘非急性發(fā)作期(未控制，晚發(fā)，混合細(xì)胞型，過(guò)敏性)；(2)鼻竇炎；(3)EGPA；(4)變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病待排。經(jīng)抗炎、解痙、平喘等對(duì)癥處理，癥狀好轉(zhuǎn)后出院。

出院后一直遵醫(yī)囑用藥。但平均每月發(fā)作1次，發(fā)作時(shí)潑尼松增至20 mg(1次/d)，癥狀逐漸能控制。2018年3—11月期間血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)最高為10×109/L，F(xiàn)EV1%pre最低為33%，F(xiàn)EV1最低為1.28 L。2018年12月，2019年1月、2月、5月、8月、11月均因哮喘急性發(fā)作、肺部感染就診或住院，期間血嗜酸性粒細(xì)胞比率最高達(dá)29.8%、血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)最高為3.42×109/L；誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞比率為22%。曾檢查核周型抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(pANCA)陽(yáng)性，后多次復(fù)查陰性；真菌(mx2)特異性IgE：0 kU/L；肺功能提示重度混合型通氣功能障礙(FEV1：1.44 L，F(xiàn)EV1%pre：40%，F(xiàn)EV1/FVC：52.4%)。胸部+鼻竇CT掃描：(1)兩肺廣泛支氣管-細(xì)支氣管炎并伴部分支氣管擴(kuò)張，兩肺散在炎癥，右中肺含氣不全；(2)全組副鼻竇炎，左側(cè)上頜竇、雙側(cè)前組篩竇和雙側(cè)前組額竇炎癥。行纖維支氣管鏡下肺活檢術(shù)，取右下葉肺組織活檢，可見(jiàn)部分肺泡腔擴(kuò)張，肺間質(zhì)增寬伴淋巴細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，提示肺炎癥性病變。ACT：16分，SNOT-22：51分。

圖1～5 患者，男，41歲，支氣管哮喘急性發(fā)作(晚發(fā)，重癥，中性粒細(xì)胞型，過(guò)敏性)。圖1～3分別為患者2018年3月23日、2019年1月21日、2020年11月7日鼻竇CT掃描，顯示篩竇和上頜竇軟組織影增加，提示鼻竇炎癥加重。圖4、5分別為患者2019年8月和2020年11月胸部CT掃描，提示兩肺廣泛支氣管-細(xì)支氣管炎并伴部分支氣管擴(kuò)張，雙肺散在炎癥；2020年較2019年明顯好轉(zhuǎn)

2020年1月開(kāi)始使用貝那利珠單抗，每月1次(30 mg)皮下注射，持續(xù)3個(gè)月，此后持續(xù)每2個(gè)月注射一次(30 mg)，另外予潑尼松(12.5 mg，1次/d)、倍氯米松福莫特羅氣霧劑(2噴，2次/d)、噻托溴氨噴霧劑(2噴，1次/d)、孟魯司特鈉(10 mg，每晚1次)、糠酸莫米松鼻噴霧劑(1噴，2次/d)、鹽酸氮卓斯汀鼻噴劑(1噴，2次/d)維持治療。期間，患者自覺(jué)咳嗽、咳痰明顯減少，活動(dòng)耐力稍有增加，無(wú)再次急性發(fā)作(2020年8月ACT:21分)，但肺功能及電子峰流速監(jiān)測(cè)無(wú)明顯改善。

2020年11月患者出現(xiàn)急性發(fā)作，咳嗽、咳黃膿痰，血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)：10.80×109/L，中性粒細(xì)胞百分比：79.0%，嗜酸性粒細(xì)胞比率：0，血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)：0；TIgE：1003 kU/L，特異性IgE正常；誘導(dǎo)痰中性粒細(xì)胞百分比：94.25%，誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞比率：0；肺功能提示極重度混合性肺通氣功能障礙(FEV1%pre：30.9%，F(xiàn)EV1/FVC：40.7%,FEV1:1.12 L)，支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陰性[通過(guò)儲(chǔ)物罐吸入沙丁胺醇(400 μg，20 min)后FEV1較基線(xiàn)增加小于12%，且絕對(duì)值增加小于200 ml]；胸部+副鼻竇CT掃描：(1)兩肺廣泛支氣管-細(xì)支氣管炎并伴部分支氣管擴(kuò)張，兩肺散在多發(fā)炎癥增多，右中肺含氣不全較前加重；(2)全組副鼻竇炎癥較前加重；(3)鼻中隔向左偏曲，兩側(cè)鼻甲黏膜增厚(圖1～5)。SNOT-22：58分。診斷為：(1)雙側(cè)支氣管擴(kuò)張伴感染；(2)支氣管哮喘急性發(fā)作(晚發(fā)，重癥，中性粒細(xì)胞型，過(guò)敏性)；(3)慢性全鼻竇炎；(4)鼻中隔偏曲；(5)EGPA(局限型)待排?？紤]到貝那利珠單抗治療后雖然急性發(fā)作次數(shù)明顯減少，但肺功能無(wú)改善，鼻竇CT掃描顯示雙側(cè)篩竇和上頜竇炎癥較前進(jìn)展，暫時(shí)停用，同時(shí)加用免疫抑制劑嗎替麥考酚酯(0.5g，2次/d)治療，隨訪(fǎng)2個(gè)月，無(wú)咳嗽、咳痰，無(wú)再發(fā)生哮喘急性發(fā)作。

圖6～8 患者，男，55歲，主訴“反復(fù)咳嗽、喘息22年”。2018年10月29日至2020年10月28日期間，患者使用貝那利珠單抗同時(shí)停用噴鼻劑，鼻竇CT掃描顯示，圖7(2020年10月28日)相比圖6(2018年10月29日)上頜竇及篩竇黏膜增厚，鼻竇內(nèi)軟組織影增多，鼻竇炎癥較前增多。圖8為患者已使用貝那利珠單抗17個(gè)月(2021年5月10日)后行鼻竇CT掃描，顯示相較前鼻竇炎癥減輕(患者于2020年10月 28日到2021年5月10日期間復(fù)用噴鼻劑)

病例2患者，男，55歲，主訴“反復(fù)咳嗽、喘息22年”?；颊哂?2年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)陣發(fā)性連聲咳，咳白黏痰，伴咽癢、氣促，活動(dòng)后明顯，伴鼻塞、流涕，氣候變化或接觸化妝品、粉塵時(shí)加重，當(dāng)?shù)夭榉喂δ芴崾局夤苁鎻堅(jiān)囼?yàn)陽(yáng)性，診斷“支氣管哮喘”，予沙美特羅氟替卡松、孟魯司特鈉、西替利嗪等藥品治療，之后癥狀反復(fù)出現(xiàn)。2012年因鼻竇炎伴鼻息肉于我院耳鼻喉科行“全麻下雙側(cè)下鼻甲骨折外移+中鼻甲切除+鼻息肉切除+全組鼻竇開(kāi)放術(shù)”。2012年1月、2015年(1月、2月和8月)及2016年1月因哮喘急性發(fā)作在我院住院，予解痙平喘等對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，當(dāng)時(shí)肺功能提示：(1)中度限制性肺通氣功能障礙(FEV1%pre：66.8%，F(xiàn)EV1/FVC：66.11%)；(2)支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性；TIgE：1101 kU/L；血嗜酸性粒細(xì)胞比率：0.1%，血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)：0.01×109/L；誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞比率：21.5%。出院后雖然予沙美特羅替卡松吸入粉霧劑(50 μg/500 μg)、噻托溴銨氣霧劑、孟魯司特鈉、茶堿、潑尼松等治療，但咳嗽、氣促癥狀仍有反復(fù)發(fā)作。2016年6月患者因咳嗽、氣促癥狀再發(fā)，至我院住院。行支氣管鏡取右下肺黏膜活檢，可見(jiàn)部分送檢支氣管黏膜上皮鱗狀化生，部分上皮脫落，基底膜增厚，氣道可見(jiàn)黏液栓，纖維組織增生，黏膜下水腫，有較多嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，少數(shù)血管壁周?chē)梢?jiàn)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，提示嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)性肺疾??；血嗜酸性粒細(xì)胞比率：3%，血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)：0.2×109/L；誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞比率：36.5%；過(guò)敏原：德國(guó)蟑螂2級(jí)，屋塵螨1級(jí)；煙曲霉(m3)0級(jí)，白假絲酵母菌2級(jí)，TIgE：1294 kU/L；胸部及鼻竇CT掃描：(1)左側(cè)上頜竇炎癥較前減少，余副鼻竇炎癥大致同前；(2)兩側(cè)上頜竇內(nèi)側(cè)段、部分篩竇壁缺如同前，考慮術(shù)后改變；(3)兩肺實(shí)質(zhì)未見(jiàn)明確異常。診斷為：(1)重癥哮喘(過(guò)敏性，嗜酸性，遲發(fā))；(2)EGPA(累及肺)待排；(3)變應(yīng)性支氣管肺真菌病待排。予伊曲康唑抗真菌、潑尼松(30～40 mg，1次/d)抗炎、霧化平喘等對(duì)癥治療后，咳嗽、氣促癥狀好轉(zhuǎn)出院。之后癥狀仍然反復(fù)。出院后停用伊曲康唑，一直口服環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素膠囊、嗎替麥考酚酯或甲氨蝶呤等免疫抑制劑，加用潑尼松(20 mg，1次/d)維持治療，氣喘稍有好轉(zhuǎn)。

2018年3月、7月、10月患者因急性發(fā)作就診或住院，潑尼松需要增加至40 mg(1次/d)，血嗜酸性粒細(xì)胞比率：7.4%、血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)：0.54×109/L，TIgE：368 kU/L，誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞比率：35.67%，F(xiàn)eNO：46 ppb。肺功能檢查提示輕度限制性通氣功能障礙(FEV1：2.04 L，F(xiàn)EV1pre：63%，F(xiàn)EV1/FVC：66.8%)。胸部+鼻竇CT掃描：(1)全組副鼻竇炎癥；(2)肺部少許炎癥。SNOT-22：55分。

2019年9—12月患者注射奧馬珠單抗(600 mg/月)治療，哮喘癥狀略有好轉(zhuǎn)(ACT：19分)，但鼻炎癥狀無(wú)改善(SNOT-22：65分)，期間仍有2次輕度急性發(fā)作。2020年1月開(kāi)始加用貝那利珠單抗(30 mg，1次/月，皮下注射)，持續(xù)3個(gè)月；此后持續(xù)每2個(gè)月注射1次(30 mg)，潑尼松漸減為10 mg(1次/d)、繼續(xù)硫唑嘌呤片(50 mg，1次/d)、布地奈德福莫特羅(320 μg/9 μg，1吸，2次/d)、鹽酸氮卓斯汀鼻噴劑(1掀，2次/d)、糠酸莫米松鼻噴霧劑(1掀，1次/d)，但患者自行停用噴鼻藥。2020年10月復(fù)查血常規(guī)：嗜酸性粒細(xì)胞比率：0%，F(xiàn)eNO：95 ppb，誘導(dǎo)痰中性粒細(xì)胞比率：91%，誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞比率：0。肺功能檢查提示：(1)中重度阻塞性通氣功能障礙(FEV1：1.76 L，F(xiàn)EV1pre：55.8%)；(2)支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性[通過(guò)儲(chǔ)物罐吸入沙丁胺醇(400 μg)，20 min后FEV1較基線(xiàn)增加小于12%，且絕對(duì)值增加小于200 ml]。胸部及鼻竇CT掃描：(1)全組副鼻竇炎癥，較前增多；(2)兩側(cè)上頜竇內(nèi)側(cè)段、部分篩竇壁缺如同前，考慮術(shù)后改變；(3)肺部少許炎癥。鼻竇炎加重考慮與患者自行停用糠酸莫米松鼻噴霧劑有關(guān)，潑尼松予停藥。

2021年5月10日門(mén)診復(fù)查，誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞比率：3.5%，血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)：0，F(xiàn)eNO：95 ppb，胸部及鼻竇CT掃描提示全組副鼻竇炎癥，兩側(cè)上頜竇、篩竇及蝶竇較前減少(圖6～8)，ACT：22分，SNOT-22：52分。硫唑嘌呤片減量為25 mg(1次/d)，2021年5月底已經(jīng)停藥。

討 論

本文中2例患者均為中年男性，咳嗽、喘息癥狀較重，急性發(fā)作頻率高，有多次因哮喘急性發(fā)作住院病史，均為重癥遲發(fā)型嗜酸性粒細(xì)胞增高型哮喘?；颊呔鶑?020年1月開(kāi)始使用貝那利珠單抗治療，治療期間哮喘癥狀控制(ACT增加至20分以上)，自覺(jué)咳嗽、咳痰明顯減少，活動(dòng)耐力稍增加)，急性發(fā)作次數(shù)明顯減少，其中，病例2無(wú)再發(fā)急性發(fā)作。在SIROCCO[6]及CALIMA[5]的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，以重癥哮喘年急性發(fā)作率作為主要的研究終點(diǎn)，研究表明，貝那利珠單抗可有效減少哮喘急性發(fā)作，其中，血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)基線(xiàn)值和既往年急性發(fā)作率越高的患者，急性發(fā)作減少更明顯。

2例患者既往規(guī)律使用吸入性激素和OCS，仍有反復(fù)急性發(fā)作，哮喘控制欠佳。應(yīng)用貝那利珠單抗后，OCS用量較前減少且哮喘癥狀控制。ZONDA的Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，貝那利珠單抗可減少重癥哮喘患者OCS用量的有效性[4]；而部分OCS依賴(lài)患者可停止OCS治療[7]。近期，PONENTE的Ⅲb期臨床試驗(yàn)證實(shí)了OCS在應(yīng)用貝那利珠單抗的重癥哮喘中逐漸減量的安全性[8]。本文中，病例2患者的OCS減少至10 mg(1次/d)且無(wú)再發(fā)哮喘癥狀，有望逐步脫離OCS治療。

本文中，病例2較病例1氣道損傷程度輕；應(yīng)用貝那利珠單抗治療10個(gè)月后，病例2肺功能改善，與文獻(xiàn)[5-6]研究結(jié)果相符；而病例1肺功能無(wú)好轉(zhuǎn)。SIROCCO的Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究顯示，重癥哮喘患者FEV1基線(xiàn)為1.7 L，應(yīng)用貝那利珠單抗治療1個(gè)月和1年后，F(xiàn)EV1分別改善152 ml和159 ml[6]。病例1使用單抗前FEV1為1.28 L，F(xiàn)EV1%pre為34.6%，屬于重度阻塞性通氣功能障礙；使用貝那利珠單抗治療7個(gè)月后，肺功能無(wú)明顯改善(復(fù)查FEV1為1.12 L)?？梢?jiàn)，該例患者基礎(chǔ)肺功能較差，肺功能不易逆轉(zhuǎn)；這可能與其病程較長(zhǎng)，氣道重構(gòu)有關(guān)。

CRSwNP是重癥哮喘的常見(jiàn)并發(fā)癥，涉及高IL-5表達(dá)的2型炎癥通路。既往研究表明，貝那利珠單抗對(duì)重癥嗜酸性粒細(xì)胞哮喘合并的CRSwNP有較好療效，可持續(xù)改善患者鼻部癥狀[3, 9]。Harrison等[10]研究發(fā)現(xiàn)，貝那利珠單抗治療改善了重癥嗜酸性粒細(xì)胞哮喘患者鼻炎癥狀，SNOT-22降低。目前關(guān)于貝那利珠單抗治療CRSwNP的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(OSTRO)已經(jīng)結(jié)束，但未有正式結(jié)果的發(fā)表。本文中病例2患者在使用貝那利珠單抗早期因停用鼻局部激素使得鼻竇炎較前加重，SNOT-22評(píng)分增高，復(fù)用噴鼻激素后鼻竇炎癥較前減少，SNOT-22評(píng)分稍改善，提示貝那利珠單抗治療鼻竇炎的同時(shí)仍需繼續(xù)使用鼻局部激素。病例1患者使用貝那利珠單抗同時(shí)規(guī)范使用鼻局部激素，但鼻竇炎未改善，且較前進(jìn)展，SNOT評(píng)分較前增加，既往也有OCS依賴(lài)的重癥嗜酸性粒細(xì)胞哮喘患者應(yīng)用貝那利珠單抗對(duì)CRSwNP治療效果不佳的病例報(bào)道[11]。

病例1患者曾經(jīng)有過(guò)pANCA陽(yáng)性，不排除EGPA的可能。病例2患者加用了免疫抑制劑后急性發(fā)作次數(shù)和OCS用量較前減少。歐洲呼吸學(xué)會(huì)/美國(guó)胸科學(xué)會(huì)指南提出，應(yīng)用甲氨蝶呤對(duì)重癥哮喘有一定價(jià)值(在減少OCS使用方面的作用明顯)[12]。既往有研究評(píng)估了口服甲氨蝶呤治療難治性嗜酸性粒細(xì)胞哮喘的療效，發(fā)現(xiàn)有15%的患者能實(shí)現(xiàn)OCS減量[13]。本文中2例患者為OCS依賴(lài)的重癥嗜酸性粒細(xì)胞哮喘且免疫抑制劑治療有效，雖然根據(jù)目前EGPA共識(shí)[14]尚無(wú)法確診為EGPA(無(wú)血管炎病理學(xué)證據(jù)和其他器官受累的表現(xiàn))，但仍需警惕EGPA的可能。此外，2例患者使用貝那利珠單抗均無(wú)不良反應(yīng)。由于貝那利珠單抗的作用機(jī)制，微生物感染、寄生蟲(chóng)感染(至今未報(bào)告)和惡性腫瘤(發(fā)生率<1%)被認(rèn)為是潛在的風(fēng)險(xiǎn)；常見(jiàn)不良事件包括鼻咽炎、哮喘惡化和上呼吸道感染；蕁麻疹是最常見(jiàn)的過(guò)敏不良事件(發(fā)生率<2%)[15]。

綜上，貝那利珠單抗可有效減少重癥哮喘急性發(fā)作的次數(shù)，改善呼吸道癥狀和活動(dòng)耐量，并減少OCS用量；但貝那利珠單抗對(duì)重癥嗜酸性粒細(xì)胞哮喘患者療效存在一定個(gè)體差異，欲實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)個(gè)體化治療，需要對(duì)靶向藥物的機(jī)制和選擇進(jìn)一步探索。