不同類型幽門螺桿菌感染與胃黏膜炎癥程度和胃液pH值的相關(guān)性研究

王鐵漢

北京燕化醫(yī)院 消化科，北京 102500

0 引言

幽門螺桿菌（H.pylori）感染在慢性胃炎的病因中占有最重要的地位[1]，同時(shí)，H.pylori也被世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）正式列為第一類致癌因子。因此，無論是《H.pylori胃炎京都全球共識(shí)意見》[2]，還是《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》[3]，均強(qiáng)調(diào)所有H.pylori陽性者均有必要治療。但是近來，較多報(bào)道提示H.pylori也存在很多潛在的益處，同時(shí)許多地區(qū)H.pylori的感染率與胃癌患病率不相符合，甚至相反。本研究通過檢查和分析感染不同類型H.pylori的慢性非萎縮胃炎患者胃黏膜的炎癥程度及胃液pH值水平，為臨床合理確定H.pylori的根除方案及后續(xù)的抑酸治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2019年3月-2021年3月北京燕化醫(yī)院消化科門診患者，符合研究條件并完成全部相關(guān)檢查，并同期在健康管理中心的健康體檢者共有533例，其中男224例，女309例，年齡范圍24～80歲，平均為51.1歲。所納入患者均由高年資具有專業(yè)資質(zhì)的臨床醫(yī)生結(jié)合《中國慢性胃炎共識(shí)意見（2017年，上海）》[1]及H.pylori檢測分型進(jìn)行診斷及分組。13C-尿素呼氣試驗(yàn)陽性提示現(xiàn)癥感染。幽門螺桿菌抗體分型檢測：CagA和/或VacA抗體陽性，確定Ⅰ型H.pylori感染；Ureas抗體單一陽性，確定Ⅱ型H.pylori感染。結(jié)合上述標(biāo)準(zhǔn)，433例非萎縮性胃炎患者分組如下。Ⅰ型感染組308例，男123例，女185例，平均50.6歲；Ⅱ型感染組125例，男60例，女65例，平均51.2歲。選取100例健康體檢者作為正常對照組，男41例，女59例，平均52.2歲。三組性別（χ2=1.76，P=0.223）、年齡（F=1.55，P=0.723）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1及表2。

表1 各組患者性別分布情況

表2 各組患者年齡分布情況

排除消化道和消化腺的其他器質(zhì)性疾病，血、便常規(guī)及生化檢查均正常，胸、腹部影像學(xué)無異常，無吸毒、酗酒、內(nèi)分泌疾病及精神疾病等病史。所有研究對象要求既往未進(jìn)行H.pylori根除治療，入組前1個(gè)月停用抑酸藥物、黏膜保護(hù)劑、膽堿能受體拮抗劑、促動(dòng)力劑、非甾體抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs），1個(gè)月內(nèi)未應(yīng)用過抗菌藥物，以避免藥物對胃液酸堿度及H.pylori檢測的影響。所有對象胃鏡檢查時(shí)間均設(shè)定在上午，以盡可能使研究對象的生理狀態(tài)保持一致。

1.2 實(shí)驗(yàn)設(shè)備及材料

使用PENTAX EPK-i內(nèi)鏡系統(tǒng)（日本賓得醫(yī)療公司）、一次性內(nèi)鏡噴灑管WF-2423PB（上海威爾遜光電儀器公司）、pH值精密試紙（上海三愛思試劑有限公司）、POC ONE紅外光譜呼氣分析儀（廣州華友明康廣電科技有限公司）、尿素[13C]呼氣試驗(yàn)診斷試劑盒（北京華亙安邦科技有限公司）、幽門螺桿菌抗體分型檢測試劑盒（深圳市伯勞特生物制品有限公司）、雙目生物顯微鏡BH312，BX50-3220（日本歐林巴斯公司）。

1.3 檢查項(xiàng)目

13C-尿素呼氣試驗(yàn)、幽門螺桿菌抗體分型檢測、電子胃鏡檢查、胃竇黏膜活檢、胃液pH值檢測、胃黏膜組織病理學(xué)檢查。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察所有納入患者的胃黏膜病理炎癥程度以及胃液的pH值，進(jìn)行組間炎癥程度比較、組間及正常對照組進(jìn)行胃液pH值比較。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。

2 結(jié)果

2.1 黏膜組織的病理圖片慢性非萎縮性胃炎

內(nèi)鏡下表現(xiàn)可出現(xiàn)黏膜充血、出血、糜爛、也可伴有水腫，病理不提示胃黏膜萎縮或化生。胃黏膜炎癥程度：根據(jù)黏膜層慢性炎細(xì)胞的密集程度和浸潤深度是否局限黏膜層的1/3、2/3或占據(jù)全層而分為輕度、中度和重度，見圖1。正常對照組（100例），臨床無胃部相關(guān)癥狀，13C-尿素呼氣試驗(yàn)除外H.pylori感染，H.pylori抗體陰性，胃鏡下黏膜未見明顯異常，病理提示單個(gè)核細(xì)胞每高倍視野小于5個(gè)，背景無中性粒細(xì)胞浸潤，見圖2。

圖1 慢性非萎縮性胃炎黏膜HE 染色（×100）

圖2 正常胃黏膜HE 染色（×100）

2.2 Ⅰ型H.pylori感染組

患者胃竇黏膜重度炎癥所占比例高于Ⅱ型H.pylori感染組，而輕度炎癥所占比例低于Ⅱ型H.pylori感染組（見表3）。

表3 Ⅰ型H.pylori 感染組、Ⅱ型H.pylori 感染組黏膜炎癥程度比較

2.3 與正常對照組相比

兩組患者胃液p H 值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.0 5），組間的p H 值也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）（見表4及表5）。

表4 Ⅰ型H.pylori 感染組、Ⅱ型H.pylori 感染組與正常對照組胃液pH 比較

表5 Ⅰ型H.pylori 感染組與Ⅱ型H.pylori 感染組組間pH 比較

3 討論

在消化道腫瘤中，胃癌，尤其是胃腺癌是最常見的惡性腫瘤之一，臨床調(diào)查并未發(fā)現(xiàn)其死亡率和發(fā)病率一同下降的趨勢[4]。目前所知，腸型胃癌（在胃癌中占有最大比重）發(fā)生模式為正常胃黏膜，經(jīng)過淺表性胃炎、萎縮性胃炎、腸化生、異型增生至胃癌[5]。理論上，打斷上述演變過程中的任一環(huán)節(jié)，尤其是在慢性胃炎階段，如果能夠阻止炎癥的進(jìn)一步加重，便能有效防止癌癥的發(fā)生。

目前已經(jīng)有證據(jù)顯示，相對于非感染者，感染H.pylori的患者胃黏膜炎癥等級較高[6]。同時(shí)有研究顯示，感染H.pylori的患者，其發(fā)生胃癌的危險(xiǎn)性要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于未感染者[7]。張萬岱等[8]等通過大樣本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)自然人群H.pylori的總感染率為56.22%。故針對H.pyiori感染者，進(jìn)行根除治療是必要的。但與之相反的證據(jù)也廣泛存在。學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，在印度和中東地區(qū)的胃癌發(fā)病率與H.pylori感染率明顯不相關(guān)[9]。Uemura等[10]也發(fā)現(xiàn)，在日本人群中，H.pylori感染與胃癌沒有直接因果關(guān)系。綜合當(dāng)前報(bào)道[11]發(fā)現(xiàn)，針對反流性食管炎、Barrett食管及食管腺癌，H.pylori可能存在潛在的好處。還有報(bào)道[12]發(fā)現(xiàn)，H.pylori感染與哮喘的發(fā)作負(fù)相關(guān)。由此可見，無差別根除 H.pyiori也是不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)摹.pyiori引起慢性胃炎以至胃癌這一過程需要細(xì)菌毒力、宿主易感性和環(huán)境因素的共同參與。細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A（cytotoxin associated protein A，CagA）和空泡毒素（vacuolating cytotoxin A，VacA）是最重要的毒力因子[13]。這些具有不同抗原決定簇的抗原蛋白刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生相應(yīng)的多種抗體。胡玢婕等[14]研究發(fā)現(xiàn)，不同的抗體與H.pyiori感染引起疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后有密切關(guān)系。同時(shí)，隨著胃黏膜炎癥程度的提高，CagA抗體和VacA抗體的陽性率也逐漸升高[15]。本研究提示，Ⅰ型H.pylori感染患者，即含有CagA和/或VacA的H.pylori感染者，胃黏膜病理檢測的重度炎癥比例高于II型H.pylori感染患者，即不含有上述毒素的H.pylori感染者；而II型H.pylori感染患者胃黏膜病理檢測的輕度炎癥比例高于Ⅰ型H.pylori感染患者。也就是說，CagA和或VacA更傾向于加重胃黏膜的炎性改變，從而增加胃癌的風(fēng)險(xiǎn)，而CagA和或VacA陰性的H.pylori感染上述風(fēng)險(xiǎn)就要小得多。

正常人體胃內(nèi)的酸性環(huán)境是保證人體生理代謝的必要條件。但目前不管是根除H.pylori還是其他酸相關(guān)疾病的治療，質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）都應(yīng)用十分廣泛。綜合當(dāng)前資料報(bào)道，長期應(yīng)用PPIs，可出現(xiàn)維生素B12的水平降低[16]、鎂和鐵的缺乏[17=18]、骨質(zhì)疏松與骨折[19]，增加感染的風(fēng)險(xiǎn)[20]以及高促胃液素血癥與惡性腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[21]。還有學(xué)者報(bào)道長期應(yīng)用PPIs有導(dǎo)致肌病的風(fēng)險(xiǎn)[22]。為此美國胃腸病學(xué)會(huì)[23]組織專家對長期使用PPIs的風(fēng)險(xiǎn)和獲益進(jìn)行綜述，并根據(jù)現(xiàn)有已經(jīng)發(fā)表的研究證據(jù)提出了最佳實(shí)踐推薦建議來指導(dǎo)臨床。

在本研究中，無論是Ⅰ型H.pylori感染組患者還是Ⅱ型H.pylori感染組患者，其胃液pH值與正常對照組相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且兩組間的胃液pH值相比較，也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示無論哪一類型的幽門螺桿菌感染，對患者胃液pH值水平均無明顯影響。理論上，活動(dòng)性H.pylori感染可致泌酸腺體萎縮[24]；H.pylori感染可在胃黏膜表面形成炎性改變，炎癥累及胃底和胃體時(shí)可導(dǎo)致胃酸分泌減少；H.pylori通過尿素酶分解尿素產(chǎn)生氨，中和胃酸，升高胃液pH值。但同時(shí)不同程度的感染者胃內(nèi)H.pylori定植的數(shù)量和定值的部位不同，可能尚未影響胃底和胃體黏膜的泌酸功能；定居于胃竇的H.pylori升高局部的pH值，通過負(fù)反饋刺激胃泌素的分泌，也可增加胃酸的分泌。多種因素和機(jī)制相互作用，導(dǎo)致H.pylori感染對胃酸分泌的影響不明顯，從而導(dǎo)致胃液pH值結(jié)果的多樣化。本結(jié)果與部分學(xué)者的研究結(jié)果一致[25]。故目前在根除H.pylori的治療方案中，無論是包含PPIs的三聯(lián)七天治療方案，還是包含PPIs和鉍劑的14d治療方案，療程均是有限制的。并結(jié)合本實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，H.pylori感染對患者胃液pH值水平無明顯影響，故針對H.pylori陽性的患者，不支持長期應(yīng)用PPIs。

綜上所述，H.pylori是酸相關(guān)疾病及胃部腫瘤重要的危險(xiǎn)因素，根除治療具有重要意義，并可作為胃癌一級預(yù)防措施。這依然作為主流觀點(diǎn)為大家所接受。但是，我國自然人群的H.pylori總感染率高，涉及的人口多，因此治療所有陽性感染者并不現(xiàn)實(shí)，且會(huì)增加社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，目前根除方案的成功率在不斷下降，為提高根除率而增加治療藥物的數(shù)量和延長療程導(dǎo)致的不良反應(yīng)也逐漸增加[26]。因此針對非腫瘤高風(fēng)險(xiǎn)及既往耐藥的H.pylori感染者，行幽門螺桿菌分型檢查對于以后的指導(dǎo)治療有借鑒意義，同時(shí)，對其進(jìn)行長期的抑酸治療也沒有理論根據(jù)。