半胱氨酸的合成代謝及其生物學(xué)作用研究進(jìn)展

■楊乾龍 王 靜 南韋肖 王曉旭 李光玉 王凱英

（中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院特產(chǎn)研究所，特種 經(jīng)濟(jì)動物分子生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，吉林 長春 130112）

半胱氨酸(Cysteine，Cys)是一種含硫氨基酸，分子式為C3H7NO2S，最初發(fā)現(xiàn)于動物毛發(fā)和結(jié)締組織的角蛋白中。半胱氨酸在蛋白質(zhì)合成、解毒過程、滲透調(diào)節(jié)、神經(jīng)系統(tǒng)功能和抗氧化過程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，可用作飼料添加劑、增味劑、藥物、營養(yǎng)食品和化妝品等，并且同其他含硫氨基酸功能一致，有助于結(jié)構(gòu)蛋白的合成，保持角蛋白的穩(wěn)定性和剛性。半胱氨酸在體內(nèi)代謝產(chǎn)生硫化氫、?；撬岷凸入赘孰牡犬a(chǎn)物。研究表明，哺乳動物肝臟能夠調(diào)節(jié)體內(nèi)半胱氨酸的水平，維持正常代謝的需求，即使含硫氨基酸攝入不足或過量，肝臟中的半胱氨酸水平也會保持在相對穩(wěn)定的范圍內(nèi)。半胱氨酸具有合成、代謝范圍廣和生物學(xué)功能強(qiáng)的特點(diǎn)。文章主要綜述了半胱氨酸的來源、代謝以及生物學(xué)作用，為半胱氨酸在畜禽生產(chǎn)實(shí)踐中的研究和應(yīng)用提供參考。

1 半胱氨酸的來源

半胱氨酸具有廣泛的生物學(xué)作用。主要通過3種途徑滿足動物自身生長發(fā)育對半胱氨酸的需要，分別是飼糧攝入途徑、內(nèi)源蛋白質(zhì)的周轉(zhuǎn)途徑和前體物質(zhì)的轉(zhuǎn)化途徑。

1.1 飼糧攝入途徑

動物可以直接從飼糧中獲得半胱氨酸，以滿足自身的需要。但在無外源氨基酸額外補(bǔ)充時(shí)，飼糧蛋白質(zhì)中半胱氨酸含量相對較低，不超過氨基酸總量的5.0%，且在植物蛋白中，谷類蛋白的半胱氨酸含量為3.0%～5.0%，豆類蛋白的半胱氨酸含量為2.0%～3.5%，動物蛋白的半胱氨酸含量高于植物蛋白。如果動物體內(nèi)缺乏半胱氨酸，可以通過調(diào)整飼糧原料組成或額外添加半胱氨酸單體來滿足需求。

1.2 內(nèi)源蛋白質(zhì)的周轉(zhuǎn)途徑

氨基酸是蛋白質(zhì)的基本組成單位。氨基酸和蛋白質(zhì)會根據(jù)機(jī)體需求互相轉(zhuǎn)化。動物除了飼糧攝入半胱氨酸外，內(nèi)源蛋白質(zhì)分解同樣能產(chǎn)生半胱氨酸。研究發(fā)現(xiàn)體內(nèi)蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)代謝能將組織中的半胱氨酸釋放到氨基酸代謝池中，體內(nèi)蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)產(chǎn)生半胱氨酸的通量低于48 μmol/（kg·h）。蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)代謝在內(nèi)臟器官中最快且沉積量最少，代謝產(chǎn)生的氨基酸與食物蛋白質(zhì)經(jīng)過消化而被吸收的氨基酸一同參與到機(jī)體代謝過程中。

1.3 前體物質(zhì)的轉(zhuǎn)化途徑

胱氨酸、半胱氨酸和蛋氨酸三者之間關(guān)系密切，均含有硫元素而被統(tǒng)稱為含硫氨基酸。胱氨酸和半胱氨酸能夠相互轉(zhuǎn)化，在脫氫酶的作用下兩個(gè)半胱氨酸的巰基縮合形成二硫鍵，合成一個(gè)胱氨酸。在還原酶的作用下，二硫鍵斷裂，一分子胱氨酸形成兩分子的半胱氨酸。

蛋氨酸被認(rèn)為是半胱氨酸的代謝前體，哺乳動物肝臟組織中的蛋氨酸能用于合成半胱氨酸，并以谷胱甘肽的形式儲存。L-蛋氨酸和三磷酸腺苷（ATP）縮合形成S-腺苷蛋氨酸（SAM），它是體內(nèi)主要的生物甲基供體。SAM脫甲基形成S-腺苷-L-同型半胱氨酸，然后再轉(zhuǎn)化為同型半胱氨酸。同型半胱氨酸可以被重新甲基化形成蛋氨酸，也可以在胱硫醚β-合成酶（CBS）作用下與絲氨酸縮合形成胱硫醚，最后在胱硫醚γ-裂解酶（CSE）的作用下將胱硫醚分解成半胱氨酸。研究表明，大鼠飼喂半胱氨酸會導(dǎo)致組織中CBS含量降低，這為半胱氨酸節(jié)約蛋氨酸需要量提供了生化基礎(chǔ)。半胱氨酸的合成過程中，硫原子來自蛋氨酸，碳和氮骨架來自絲氨酸。這種對蛋氨酸中硫的依賴性意味著只有當(dāng)?shù)鞍彼釘z入量足以滿足總的含硫氨基酸需求時(shí)，半胱氨酸才是非必需氨基酸。硫化作用發(fā)生在同時(shí)含有CBS和CSE的組織中。如果機(jī)體組織器官內(nèi)缺乏CBS和CSE，或者機(jī)體組織代謝異常，不能保證足夠的轉(zhuǎn)硫效率，則需要外源半胱氨酸的攝入，此時(shí)半胱氨酸則成為必需氨基酸。研究發(fā)現(xiàn)蛋氨酸合成半胱氨酸過程中的代謝產(chǎn)物同型半胱氨酸與多種疾病的發(fā)生相關(guān)。從代謝角度通過補(bǔ)充半胱氨酸，減少蛋氨酸的攝入，從而降低同型半胱氨酸的產(chǎn)生；或者通過調(diào)節(jié)相關(guān)酶（CBS和CSE）的活性，加速同型半胱氨酸的轉(zhuǎn)化?？沙蔀閷ふ抑委熛嚓P(guān)疾病的新思路。

2 半胱氨酸的代謝

血液中游離的半胱氨酸能被用于合成動物本身所需要的蛋白質(zhì)，或者合成谷胱甘肽作為儲備半胱氨酸的代謝池。谷胱甘肽幾乎在所有的組織中都能合成，肝臟在其中發(fā)揮最為重要的作用，它能將吸收的半胱氨酸轉(zhuǎn)化為谷胱甘肽，然后釋放到循環(huán)系統(tǒng)中。根據(jù)不同組織細(xì)胞的需求，半胱氨酸也可以通過不同的代謝途徑產(chǎn)生谷胱甘肽、次?；撬?、?；撬?、硫酸鹽和硫化氫等，但是組織中的半胱氨酸水平必須足夠高才能支持這些代謝過程（見圖1）。

圖1 半胱氨酸的來源及代謝

2.1 谷胱甘肽代謝途徑

谷胱甘肽系統(tǒng)除需要半胱氨酸外，還需要谷氨酸和甘氨酸。首先，半胱氨酸和谷氨酸在谷氨酸半胱氨酸連接酶（GCL）作用下偶聯(lián)形成谷氨酸—半胱氨酸二肽，然后在谷胱甘肽合成酶的作用下谷氨酸—半胱氨酸二肽和甘氨酸合成谷胱甘肽。其中GCL是催化谷胱甘肽合成的限速步驟，它受谷胱甘肽的反饋抑制。研究發(fā)現(xiàn)，大鼠肝臟對于谷胱甘肽凈合成量增加的同時(shí)，GCL活性降低。谷胱甘肽是半胱氨酸的儲存庫，在低濃度半胱氨酸時(shí)，谷胱甘肽可以根據(jù)身體需要水解成半胱氨酸而發(fā)揮作用。細(xì)胞外半胱氨酸耗盡時(shí)，會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽完全消耗。谷胱甘肽具有抗氧化作用，通過添加適量半胱氨酸減少動物生產(chǎn)中的氧化應(yīng)激，提高生產(chǎn)性能。

2.2 ?；撬岽x途徑

研究表明肝臟能夠?qū)腚装彼岽x為?；撬帷Ｊ紫劝腚装彼犭p加氧酶（CDO）將半胱氨酸巰基催化氧化生成半胱氨酸亞磺酸鹽（CSA），再經(jīng)過半胱氨酸亞硫酸脫羧酶（CSD）形成次?；撬?，隨后被氧化為?；撬?。研究表明，CDO介導(dǎo)的半胱氨酸代謝是不可逆過程，且CDO 活性變化能調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)半胱氨酸的水平，可以改變?；撬岬纳伤俾?。CDO在肝臟中高水平表達(dá)，而在腎臟、腦和肺等組織中表達(dá)較低，從而也說明了肝臟是半胱氨酸代謝的主要場所。

2.3 硫化氫代謝途徑

硫化氫是近年來受到關(guān)注的氣體信號分子，內(nèi)源性硫化氫是一種抗炎、抗氧化和神經(jīng)保護(hù)劑。飼糧補(bǔ)充半胱氨酸可以增加糖尿病大鼠體內(nèi)硫化氫的水平，且在疾病治療中發(fā)揮重要的作用。脫硫產(chǎn)生硫化氫途徑如下：①在CBS作用下半胱氨酸能夠代謝產(chǎn)生硫化氫；②在CSE的作用下半胱氨酸也能夠代謝產(chǎn)生硫化氫；③半胱氨酸在CDO的作用下形成CSA，再經(jīng)過天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶代謝為亞硫酸鹽，最終形成硫化氫。研究發(fā)現(xiàn)，半胱氨酸可通過硫化氫促進(jìn)大鼠結(jié)腸平滑肌收縮。半胱氨酸作為硫化氫的供體，為半胱氨酸在疾病治療中提供新的思路。

3 半胱氨酸在動物生產(chǎn)中的作用

3.1 對生長性能的影響

大量研究表明（見表1），飼糧中添加適量的半胱氨酸能促進(jìn)動物的生長。一方面可能是動物本身需要適量的半胱氨酸來合成生長過程中所需要的蛋白質(zhì)，當(dāng)飼糧中補(bǔ)充缺乏的半胱氨酸時(shí)能夠提高動物的生長性能；另一方面可能是在動物生長的過程中遇到各種應(yīng)激，半胱氨酸代謝產(chǎn)物谷胱甘肽能夠減少動物應(yīng)激，有利于動物的生長。

表1 半胱氨酸對動物的影響

但是添加高水平半胱氨酸對動物存在毒性作用，體內(nèi)保持相對較低的半胱氨酸濃度至關(guān)重要。研究表明，正常日糧的7.5倍半胱氨酸會導(dǎo)致雛雞死亡率達(dá)到50%，而在大鼠和豬上添加過量的半胱氨酸，表現(xiàn)出更高的耐受能力。這可能和動物的消化系統(tǒng)和吸收能力有關(guān)。半胱氨酸的毒性作用可能是半胱氨酸分子中游離的巰基部分通過自氧化導(dǎo)致體內(nèi)產(chǎn)生H2O2。在飼糧中添加10 g/kg 的KHCO3或補(bǔ)充0.05%H2O2的飲用水可以改善攝食高劑量半胱氨酸引起的生長抑制和死亡率升高，這表明可能是酸堿平衡紊亂和氧化應(yīng)激導(dǎo)致雛雞的死亡。過量的半胱氨酸可以通過CDO處理，并且產(chǎn)生的半胱氨酸亞磺酸鹽是硫酸鹽、次牛磺酸和?；撬岬拇x前體。這種方式既解決了半胱氨酸過量產(chǎn)生的負(fù)擔(dān)，又更加有益于動物的生長。

3.2 抗氧化作用

半胱氨酸的抗氧化作用對動物繁殖性能的影響研究較多。人工授精是現(xiàn)代畜牧業(yè)發(fā)展產(chǎn)生的重要技術(shù)，該技術(shù)提高生產(chǎn)效率的同時(shí)也能降低生產(chǎn)成本，但在此過程中精子容易受到氧化損傷，半胱氨酸作為一種抗氧化劑應(yīng)用于生產(chǎn)，對于精液保存、胚胎發(fā)育均有良好的效果。大量研究表明半胱氨酸能維持多種動物的新鮮精液品質(zhì)（精子活力、精子質(zhì)膜完整率、頂體完整率），提高凍精的品質(zhì)和受精率，顯著提高卵母細(xì)胞囊胚發(fā)育以及桑椹胚形成率。可能是半胱氨酸通過促進(jìn)精子內(nèi)谷胱甘肽合成和自身抗氧化性共同發(fā)揮保護(hù)作用。半胱氨酸對體外繁殖具有有益的影響，既促進(jìn)了精液的保存和運(yùn)輸能力，又提高了體外繁殖性能，進(jìn)一步提高動物生產(chǎn)性能、降低生產(chǎn)成本。

半胱氨酸的抗氧化作用可能與其代謝產(chǎn)物谷胱甘肽的形成有關(guān)。研究表明，仔豬受到過氧化物氧化應(yīng)激時(shí)血清、肝臟和腸道組織中丙二醛含量顯著升高。而外源加入谷胱甘肽可以提高動物機(jī)體抗氧化性能，降低克氏原螯蝦以及肉羊血清中丙二醛的水平，提高血清中的總抗氧化能力及谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶的活性。主要是谷胱甘肽可以直接和間接通過酶促反應(yīng)有效清除自由基和其他活性氧（例如羥基、脂質(zhì)過氧化自由基、過氧化亞硝酸鹽和H2O2）。

3.3 解毒作用

半胱氨酸具有解毒作用，常被用作解毒劑。①半胱氨酸是金屬離子的螯合劑，給予半胱氨酸可顯著減輕口服金屬的生化效應(yīng)和毒性，緩解鈷引起的生長抑制，還能夠減輕低濃度鉛引起的神經(jīng)病理損害的嚴(yán)重程度。金屬硫蛋白富含半胱氨酸，它的巰基能夠和有毒金屬離子形成螯合物，排出體外，達(dá)到解毒的作用。②研究發(fā)現(xiàn)，半胱氨酸對丙烯酰胺所致的睪丸毒性具有緩解作用；對多種生物堿中毒具有保護(hù)作用；另有研究發(fā)現(xiàn)，只有可利用的谷胱甘肽耗盡時(shí)，才會產(chǎn)生肝毒性效應(yīng)?？赡苁前腚装彼釋Χ疚镄愿螕p傷的保護(hù)作用是通過提高細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽水平來實(shí)現(xiàn)，肝臟谷胱甘肽的耗竭能夠增加動物對自由基致組織損傷的易感性。但是具體的機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。在放牧中，動物可能過多采食含有生物堿的植物而中毒，可補(bǔ)飼適量的半胱氨酸，體內(nèi)保持一定水平的半胱氨酸用于合成谷胱甘肽，可降低放牧過程中動物中毒的風(fēng)險(xiǎn)。③反芻動物飼養(yǎng)過程中，容易發(fā)生亞硝酸鹽中毒。研究發(fā)現(xiàn)，半胱氨酸對羊急性亞硝酸鹽中毒有預(yù)防作用。綿羊飼糧中添加半胱氨酸能抑制亞硝酸鹽引起的氣體交換和代謝率下降的問題，緩解其亞硝酸鹽中毒?？赡苁前腚装彼嵋种屏朔雌c動物瘤胃內(nèi)亞硝酸鹽的產(chǎn)生和機(jī)體內(nèi)高鐵血紅蛋白的形成。為避免生物堿和亞硝酸鹽中毒，進(jìn)行半胱氨酸在反芻動物中應(yīng)用的相關(guān)研究十分重要。

3.4 對腸道的作用

腸道是動物最為重要的消化器官，能夠消化吸收營養(yǎng)物質(zhì)并為機(jī)體提供能量。腸道內(nèi)具有多種屏障阻擋病毒的侵害，保障腸道健康。半胱氨酸作為杯狀細(xì)胞黏蛋白和谷胱甘肽合成的前體，對斷奶仔畜腸道健康尤為重要。它是一種主要的細(xì)胞抗氧化劑，能對腸道氧化損傷和微生物引起的炎癥起到保護(hù)作用。研究表明腸道能利用飼糧半胱氨酸攝入量的25%，主要用于腸道黏膜上皮蛋白的合成。半胱氨酸缺乏顯著抑制仔豬的腸黏膜生長，降低腸上皮細(xì)胞的增殖，增加腸道的氧化應(yīng)激，飼糧中添加N-乙酰半胱氨酸可減輕脂多糖造成的仔豬黏膜損傷并改善小腸的吸收功能，提高抗氧化水平和改善腸道的完整性。半胱氨酸作為一種功能性氨基酸，對腸道發(fā)育不完全的仔畜十分重要，因此對半胱氨酸在仔畜上的應(yīng)用可作為研究的重點(diǎn)。

4 小結(jié)

半胱氨酸是一種重要的天然含硫氨基酸，具有促生長、抗氧化和解毒等多種功能，其代謝產(chǎn)物谷胱甘肽和?；撬岬韧瑯釉趧游矬w內(nèi)發(fā)揮重要的生物學(xué)作用。但蛋氨酸和半胱氨酸之間存在著十分復(fù)雜的關(guān)系，動物對半胱氨酸和蛋氨酸的需求和比例，可能因動物的種類、年齡、生產(chǎn)階段和生活環(huán)境不同而產(chǎn)生差異，未來的研究應(yīng)該集中于動物和人在各外界因素和生理?xiàng)l件下對半胱氨酸的最佳需求量；由于半胱氨酸及代謝產(chǎn)物的功能性，其在疾病治療中發(fā)揮重要作用，如何通過半胱氨酸調(diào)節(jié)代謝產(chǎn)物來干預(yù)對疾病的治療作用具有重要的意義。