氯吡格雷聯(lián)合阿托伐他汀、阿司匹林治療腦梗死的臨床研究

孫為生

（宿遷市鐘吾醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 宿遷 223800）

腦梗死屬于神經(jīng)內(nèi)科常見(jiàn)的一種因各種原因產(chǎn)生局部腦組織區(qū)域血液供應(yīng)障礙，發(fā)生缺氧性病變壞死、腦組織缺血等情況，進(jìn)而產(chǎn)生偏癱、感覺(jué)異常、語(yǔ)言和認(rèn)知障礙等神經(jīng)功能缺損表現(xiàn)的疾病，嚴(yán)重危害患者身體健康。臨床常使用阿司匹林聯(lián)合阿托伐他汀治療腦梗死，其中阿司匹林通過(guò)對(duì)血小板聚集進(jìn)行抑制，發(fā)揮抗血栓作用，進(jìn)而緩解患者癥狀；阿托伐他汀具有抗血小板聚集、抗凝、預(yù)防和減輕頸動(dòng)脈粥樣硬化的作用，但易導(dǎo)致頭痛、頭暈、腹脹、腹痛等不良反應(yīng)[1]。氯吡格雷主要通過(guò)對(duì)二磷酸腺苷與血小板的結(jié)合產(chǎn)生選擇性抑制作用，繼而對(duì)二磷酸腺苷引起的血小板活化情況進(jìn)行阻斷，進(jìn)而抑制血小板的聚集，調(diào)節(jié)血液循環(huán)，故而常用于心腦血管疾病的治療，且不良反應(yīng)較少[2]。本研究旨在探討腦梗死患者經(jīng)氯吡格雷聯(lián)合阿托伐他汀、阿司匹林治療，對(duì)其血清同型半胱氨酸（Hcy）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、尿酸（UA）水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料按隨機(jī)數(shù)字表法將宿遷市鐘吾醫(yī)院2019年1月至2021年1月收治的100例腦梗死患者分為兩組。對(duì)照組（50例）中男患者28例，女患者22例；年齡62～71歲，平均（65.42±3.17）歲；病程9～23 h，平均（17.22±3.12） h；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）17～23 kg/m2，平均（21.31±1.41） kg/m2。觀察組（50例）中男患者26例，女患者24例；年齡61～74歲，平均（66.07±4.54）歲；病程 10～22 h，平均（17.31±3.15） h；BMI 18～24 kg/m2，平均（21.55±2.01） kg/m2。兩組一般資料經(jīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[3]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；出現(xiàn)全面或局灶性神經(jīng)功能缺損者；經(jīng)腦部CT或MRI檢查確診為腦梗死者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：各種血液系統(tǒng)疾病所致的腦梗死者；出血狀態(tài)或存在出血風(fēng)險(xiǎn)者；由腦外傷、腦腫瘤、腦寄生蟲(chóng)病等其他疾病導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損癥狀者等。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法入院后所有患者均進(jìn)行常規(guī)檢查（評(píng)估患者的身體狀況與血管狀態(tài)），給予營(yíng)養(yǎng)支持、穩(wěn)壓、降糖等對(duì)癥治療。對(duì)照組患者在對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上睡前給予口服阿托伐他汀鈣片[齊魯制藥(海南)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20193144，規(guī)格：20 mg/片]，40 mg/次，1次/d；阿司匹林腸溶片（Bayer AG，注冊(cè)證號(hào)H20130340，規(guī)格：100 mg/片），300 mg/次，1次/d；7 d后阿司匹林腸溶片劑量改為100 mg/次，1次/d，阿托伐他汀鈣片服用劑量不變。在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，觀察組患者睡前口服硫酸氫氯吡格雷片（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000542，規(guī)格：25 mg/片），50 mg/次，1 次 /d。兩組患者均給藥2個(gè)月并隨訪6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)①臨床療效。治療后6個(gè)月對(duì)兩組患者進(jìn)行療效評(píng)估，其中顯效：美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）[4]評(píng)分減少≥ 46%，患者的臨床癥狀得以控制，且隨訪6個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)；有效：NIHSS評(píng)分減少18%～45%，患者的臨床癥狀得以控制，且隨訪6個(gè)月有復(fù)發(fā)情況但未發(fā)展為缺血性卒中；無(wú)效：NIHSS評(píng)分減少＜18%，治療期間或治療后6個(gè)月發(fā)展為缺血性卒中[5]?？傆行?顯效率+有效率。②血清Hcy、NSE、UA水平。采集兩組患者治療前與治療2個(gè)月后5 mL空腹靜脈血，經(jīng)3 500 r/min離心15 min取血清，使用高效液相色譜法檢測(cè)血清Hcy，使用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測(cè)血清NSE、UA水平。③炎性因子。血清采集、制備方法同②，使用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素 -6（IL-6）、白細(xì)胞介素 -8（IL-8）、腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）水平。④凝血功能指標(biāo)。采集兩組患者5 mL空腹靜脈血，其中一部分靜脈血（3 mL）經(jīng)抗凝處理后進(jìn)行離心（轉(zhuǎn)速3 000 r/min，時(shí)間5 min）取血漿，使用全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)纖維蛋白原（FIB）、凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）水平；另2 mL靜脈血，通過(guò)全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)（PLT）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，治療后6個(gè)月的臨床療效為計(jì)數(shù)資料，以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；治療前與治療2個(gè)月后的血清Hcy、NSE、UA、炎性因子指標(biāo)、凝血功能指標(biāo)均為計(jì)量資料，以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效治療后6個(gè)月觀察組患者臨床總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 血清學(xué)指標(biāo)治療2個(gè)月后兩組患者血清Hcy、NSE、UA水平均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)水平比較(?±s)

表2 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)水平比較(?±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。Hcy：同型半胱氨酸；NSE：神經(jīng)元特異性烯醇化酶；UA：尿酸。

組別 例數(shù) Hcy(μmol/L) NSE(μg/L) UA(μmol/L)治療前 治療2個(gè)月后 治療前 治療2個(gè)月后 治療前 治療2個(gè)月后對(duì)照組 50 26.97±4.50 19.22±2.41* 18.41±6.21 10.01±2.24* 351.47±18.46 231.58±12.51*觀察組 50 27.11±4.91 7.98±1.58* 17.13±6.74 8.79±1.59* 358.22±20.15 200.71±9.13*t值 0.149 27.580 0.988 3.140 1.747 14.094 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 炎性因子治療2個(gè)月后兩組患者血清炎性因子（IL-6、IL-8、TNF-α）水平均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者血清炎性因子水平比較(?±s)

表3 兩組患者血清炎性因子水平比較(?±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。IL-6：白細(xì)胞介素 -6；IL-8：白細(xì)胞介素 -8；TNF-α：腫瘤壞死因子 -α。

組別 例數(shù) IL-6(pg/mL) IL-8(pg/mL) TNF-α(ng/L)治療前 治療2個(gè)月后 治療前 治療2個(gè)月后 治療前 治療2個(gè)月后對(duì)照組 50 90.75±13.25 65.07±11.76* 33.78±4.63 25.14±3.61* 120.76±13.17 93.44±12.12*觀察組 50 91.12±13.34 45.33±11.01* 34.44±5.22 19.78±2.97* 121.05±13.29 64.97±11.74*t值 0.139 8.665 0.669 8.108 0.110 11.931 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 凝血功能指標(biāo)與治療前比較，治療2個(gè)月后兩組患者血漿PT、APTT均延長(zhǎng)，且觀察組長(zhǎng)于對(duì)照組；血漿FIB與外周血PLT水平均降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者凝血功能指標(biāo)水平比較(?±s)

表4 兩組患者凝血功能指標(biāo)水平比較(?±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。PT：凝血酶原時(shí)間；APTT：活化部分凝血活酶時(shí)間；FIB：纖維蛋白原；PLT：血小板計(jì)數(shù)。

組別 例數(shù) PT(s) APTT(s) FIB(g/L) PLT(×109/L)治療前 治療2個(gè)月后 治療前 治療2個(gè)月后 治療前 治療2個(gè)月后 治療前 治療2個(gè)月后對(duì)照組 50 8.14±1.15 10.98±1.73* 23.57±7.39 26.75±5.66* 4.41±1.45 3.22±0.22* 213.21±20.46192.96±17.61*觀察組 50 7.97±1.23 16.55±1.34* 22.44±7.14 36.71±5.14* 4.55±1.47 2.67±0.17* 215.24±20.51181.98±17.47*t值 0.714 17.999 0.778 9.212 0.479 13.988 0.495 3.130 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

腦梗死主要是腦部供血障礙導(dǎo)致的神經(jīng)與腦部組織的損傷，因其致死率和復(fù)發(fā)率較高，故需給予及時(shí)有效的治療。阿司匹林是一種通過(guò)對(duì)環(huán)氧化酶（PG合成酶）產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)而對(duì)血小板內(nèi)花生四烯酸（AA）轉(zhuǎn)化為血栓素A2（TXA2）情況進(jìn)行抑制，最終達(dá)到抗血小板聚集作用，但長(zhǎng)期服用會(huì)損傷患者肝功能，出現(xiàn)消化道出血癥狀[6]；阿托伐他汀是通過(guò)抑制肝臟膽固醇的生物合成降低血膽固醇水平，可顯著降低腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但長(zhǎng)期使用會(huì)導(dǎo)致患者耐受性變差，影響治療效果[7]。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，IL-6主要由神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞在腦缺血后迅速表達(dá)，其水平升高說(shuō)明腦缺血程度越嚴(yán)重；IL-8水平升高會(huì)加快中性粒細(xì)胞的分化，促進(jìn)腦組織細(xì)胞損傷，不利于腦梗死患者病情恢復(fù)；腦細(xì)胞發(fā)生變形或腦細(xì)胞壞死均會(huì)增加血腦屏障的通透性，使外周血中單核 -?巨噬細(xì)胞直接流入到腦組織中，從而使病灶中的TNF-α水平升高，導(dǎo)致患者病情加重[8]。本研究中，觀察組患者血清炎性因子水平均低于對(duì)照組，提示腦梗死患者經(jīng)氯吡格雷聯(lián)合阿托伐他汀、阿司匹林治療，可抑制炎癥反應(yīng)，控制病情進(jìn)展。其原因可能為，氯吡格雷通過(guò)抑制血小板的第Ⅳ因子的釋放來(lái)抑制巨噬細(xì)胞的遷移和增生，進(jìn)而抑制血栓素A2、5- 羥色胺等血小板相關(guān)炎性因子的釋放，最終達(dá)到抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)的作用[9]。

PT、APTT是反映凝血功能的主要指標(biāo)，其縮短提示腦梗死患者存在凝血因子異常促進(jìn)患者梗死灶的形成與疾病進(jìn)展，不利于疾病的恢復(fù)與預(yù)后；FIB水平升高可使機(jī)體血液處于高凝狀態(tài)，使血流速度變慢，增加動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)，引起血管堵塞，導(dǎo)致腦部供血障礙。氯吡格雷中的硫酸氫氯吡格雷成分通過(guò)抑制糖蛋白復(fù)合物的活化和二磷酸腺苷與血小板受體的結(jié)合，起到抑制血小板聚集的作用，可對(duì)腦梗死患者的凝血功能進(jìn)行有效改善[10]。本研究中，觀察組患者臨床總有效率高于對(duì)照組，血漿PT、APTT均長(zhǎng)于對(duì)照組，血漿FIB、外周血PLT水平均低于對(duì)照組，提示腦梗死經(jīng)氯吡格雷聯(lián)合阿托伐他汀、阿司匹林治療后，可對(duì)其凝血功能進(jìn)行有效改善，提高臨床療效，促進(jìn)病情恢復(fù)。

Hcy屬于甲硫氨酸新陳代謝產(chǎn)生的中間代謝物，其與腦梗死的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，可通過(guò)機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)，損傷機(jī)體的內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖，引起炎癥反應(yīng)，進(jìn)而使得血管壁變厚，最終導(dǎo)致粥樣硬化斑塊形成[11]；NSE是反映神經(jīng)元受損情況的主要指標(biāo)，一旦機(jī)體腦組織缺血、缺氧就會(huì)使得其含量增加，其水平升高表明神經(jīng)元受損越嚴(yán)重[12]；UA通過(guò)促進(jìn)低密度脂蛋白氧化、刺激自由基的生成使血小板大量聚集、血栓形成，且沉積于血管壁引起炎癥反應(yīng)，對(duì)血管造成損傷，從而誘導(dǎo)腦梗死疾病的發(fā)生、促進(jìn)其病情發(fā)展[13]。血清Hcy、NSE、UA的相互作用會(huì)加快血管粥樣斑塊的形成，進(jìn)而加重患者病情。本研究中，觀察組患者血清學(xué)指標(biāo)（Hcy、NSE、UA）水平均低于對(duì)照組，提示氯吡格雷聯(lián)合阿托伐他汀、阿司匹林可以通過(guò)抑制血小板聚集來(lái)減少粥樣硬化斑塊的形成，進(jìn)而減輕對(duì)患者神經(jīng)功能的損傷，促進(jìn)病情恢復(fù)。分析其原因可能為，氯吡格雷可以通過(guò)減少半胱氨酸蛋白酶、程序化細(xì)胞死亡分子等凋亡因子的分泌來(lái)降低神經(jīng)細(xì)胞凋亡的趨勢(shì)，減輕對(duì)患者神經(jīng)元的損傷，進(jìn)而改善腦梗死患者神經(jīng)功能[14]。

綜上，腦梗死患者經(jīng)氯吡格雷聯(lián)合阿托伐他汀、阿司匹林治療，可有效對(duì)其神經(jīng)功能與凝血功能進(jìn)行改善，抑制炎癥反應(yīng)，從而對(duì)臨床療效進(jìn)行提高，利于病情恢復(fù)，值得臨床推廣和應(yīng)用。