限制性液體復(fù)蘇對骨盆型嚴重創(chuàng)傷病人凝血功能影響的Meta分析

張嚴麗，湯曼力，肖馨爽

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院，湖北430030

以骨盆骨折為主的嚴重創(chuàng)傷常并發(fā)大量出血，失血性休克發(fā)生率高，會引起組織灌注不足、內(nèi)環(huán)境紊亂，進而誘發(fā)組織無氧代謝及嚴重酸中毒等一系列病理生理改變[1]。如果未得到及時、有效的復(fù)蘇，將會產(chǎn)生一系列嚴重的并發(fā)癥，如急性腎衰竭(acute renal failure，ARF)、 彌漫性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)、多器官功能衰竭(multiple organ failure，MOF)等，甚至死亡。常規(guī)液體復(fù)蘇(conventional fluid resuscitation，CFR)強調(diào)快速、足量補液，雖然能夠有效改善休克癥狀，但救治成功率并不高，反而會因為各種并發(fā)癥的發(fā)生增加死亡率[2]。大量補液導(dǎo)致血小板、凝血因子等凝血成分進一步稀釋，降低體溫，導(dǎo)致創(chuàng)傷性凝血病(trauma-induced coagulopathy，TIC)的發(fā)生，加重出血[1]。目前仍不清楚延緩TIC進展的最佳復(fù)蘇策略，但CFR可能并不是最安全的策略[2]。限制性液體復(fù)蘇(limited fluid resuscitation，LFR)是對出血未控制的失血性休克病人，限制液體輸入量和輸入速度，使血壓維持在機體可耐受的較低水平，直至徹底止血。既往的動物實驗及臨床實踐均證實，應(yīng)用LFR在減少失血性休克病人器官衰竭等并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率方面有明顯的優(yōu)勢[3-5]。然而，在危及生命的骨盆型創(chuàng)傷病人中，何種液體復(fù)蘇策略更為有效尚有爭議，LFR還沒有被廣泛接受[6]。減少凝血功能障礙有助于降低病死率，應(yīng)被視為液體復(fù)蘇最重要的目的之一[7]。本研究對現(xiàn)有臨床試驗進行Meta分析，探究LFR對骨盆型嚴重創(chuàng)傷病人復(fù)蘇后的凝血功能是否有積極影響。

1 資料與方法

1.1 納入標準

①研究對象為骨盆型嚴重創(chuàng)傷病人；②試驗類型為隨機對照試驗(RCT)或類實驗研究(CCT)；③試驗組采用LFR方案，對照組采用CFR方案；④數(shù)據(jù)完整；⑤試驗終點包含明確的復(fù)蘇后凝血功能指標[血小板計數(shù)(PLT)、血漿凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)等]和病死率的統(tǒng)計。

1.2 排除標準

①摘要、病例報道、評論和綜述；②重復(fù)報告、信息不足及無法利用的文獻；③無原文；④Jadad評分<3分。

1.3 文獻檢索

1.4 文獻篩選與資料提取

由2位評價員分別獨立閱讀文獻題目去除重復(fù)文獻，閱讀摘要初步判斷文獻是否符合納入標準，閱讀全文決定納入文獻，然后交叉核對。2位評價員按統(tǒng)一資料提取數(shù)據(jù)并整理資料，如遇到爭議，雙方共同討論或請第3位評價員協(xié)助裁決。若數(shù)據(jù)不完整則聯(lián)系作者進一步獲得，盡量降低文獻的發(fā)表偏倚。最終通過嚴格的納入與排除標準，并對納入文獻進行數(shù)據(jù)提取，提取的主要內(nèi)容包括納入文獻研究的基本情況、試驗設(shè)計、終點指標等。

1.5 文獻方法學與質(zhì)量評價

根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評價員手冊5.1.0版中RCT的偏倚風險評估方法對納入的研究進行嚴格評價[8]，評價條目共7條，隨機序列的產(chǎn)生；隨機化隱藏；對研究對象及干預(yù)者實施盲法；對結(jié)果測評者實施盲法；結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；選擇性報告研究結(jié)果；其他偏倚來源。針對每一個條目做出偏倚風險低(low)、偏倚風險高(high)、不清楚(unclear)的判斷。文獻質(zhì)量采用Jadad質(zhì)量計分法[9]。偏倚風險評估及質(zhì)量評分由2位評價員獨立完成并相互核對，如有分歧通過討論或由第3位評價員協(xié)助解決。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.4.1軟件進行分析。首先通過χ2檢驗確定研究間是否存在異質(zhì)性，若P≥0.1且I2≤50%，認為多個同類研究異質(zhì)性較小，選用固定效應(yīng)模型；如果P<0.1且I2>50%，說明異質(zhì)性較大，進一步分析異質(zhì)性來源，在排除明顯臨床異質(zhì)性影響后，選擇隨機效應(yīng)模型。納入本研究的連續(xù)數(shù)值變量單位相同，使用均方差(MD)和95%置信區(qū)間(CI)作為結(jié)果分析的統(tǒng)計量；二分類變量使用危險比(RR)和95%CI。計算合并效應(yīng)及其95%CI。Meta分析的檢驗水準設(shè)為α=0.05，結(jié)果以森林圖形式呈現(xiàn)。繪制漏斗圖分析納入文獻是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果

按照檢索策略共檢索到相關(guān)文獻795篇，使用NoteExpress去重后得到205篇文獻，根據(jù)納入與排除標準，通過閱讀標題及摘要初篩后納入46篇文獻，進一步閱讀全文，排除數(shù)據(jù)無法利用的文獻后，最終納入11項研究[10-20]，涉及821例病人，其中行LFR的病人(試驗組)409例，CFR病人(對照組)412例。文獻篩選流程詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征與方法學質(zhì)量評價

納入文獻的基本情況及Jadad評分詳見表1。對所納入的11篇文獻使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的偏倚風險評價工具進行偏倚評估，詳見圖2。

表1 納入研究的基本特征

圖2 納入研究偏倚風險百分比圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 血小板計數(shù)

11項[10-20]研究監(jiān)測了復(fù)蘇后靜脈血中血小板計數(shù)水平，各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=74%)，故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示兩組復(fù)蘇后的血小板計數(shù)差異有統(tǒng)計學意義[MD=32.09，95%CI(29.39，34.79)，P<0.000 01]。剔除黃鐳[20]的研究后，其余10項研究間異質(zhì)性較小(P=0.50，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果仍顯示兩組復(fù)蘇后的血小板計數(shù)水平差異有統(tǒng)計學意義[MD=32.94，95%CI(32.06，33.82)，P<0.000 01]，詳見圖3。

圖3 兩組骨盆型嚴重創(chuàng)傷病人復(fù)蘇后血小板計數(shù)水平比較的Meta分析

2.3.2 血漿凝血酶原時間

嘗有客宿于山巔，夜分見第三重峰有塊火，大如車輪，光怪回翔，與他火異，怪之。一客曰：“此為天燈。久之當有雞鳴，所謂天雞也。梵書云：日宮一樹而有雞王棲其上，彼鳴則天下雞皆鳴，天雞者，日中之雞也?！盵注](清)屈大均：《廣東新語》，中華書局，1985年，第1頁。

9項[10，12-14，16-20]研究監(jiān)測了復(fù)蘇后病人的血漿凝血酶原時間，各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=93%)，故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示兩組復(fù)蘇后的血漿凝血酶原時間差異有統(tǒng)計學意義[MD=-5.90，95%CI(-7.10，-4.71)，P<0.000 01]，詳見圖4。因各研究間異質(zhì)性較大，進行亞組分析，將監(jiān)測指標為復(fù)蘇4 h后的血漿凝血酶原時間的研究進行比較，共納入6項研究[10，13，16-17，19-20]，各研究間異質(zhì)性較小(P=0.74，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示兩組復(fù)蘇4 h后的血漿凝血酶原時間差異有統(tǒng)計學意義[MD=-4.69，95%CI(-5.02，-4.36)，P<0.000 01]，詳見圖5。

圖4 兩組骨盆型嚴重創(chuàng)傷病人復(fù)蘇后凝血酶原時間比較的Meta分析

圖5 兩組骨盆型嚴重創(chuàng)傷病人復(fù)蘇4 h后凝血酶原時間比較的Meta分析

2.3.3 活化部分凝血活酶時間

5項[11-12，15，17-18]研究監(jiān)測了復(fù)蘇后的活化部分凝血活酶時間，各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=83%)，故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示兩組復(fù)蘇后的活化部分凝血活酶時間差異有統(tǒng)計學意義[MD=-8.07，95%CI(-11.84，-4.29)，P<0.000 1]，詳見圖6。由于各研究間的異質(zhì)性較大，進行亞組分析，將監(jiān)測指標定為復(fù)蘇4 h后的活化部分凝血活酶時間進行比較。共納入3項研究[11，15，17]，各研究間異質(zhì)性較小(P=0.81，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示兩組復(fù)蘇4 h后的活化部分凝血活酶時間差異有統(tǒng)計學意義[MD=-4.53，95%CI(-5.68，-3.37)，P<0.000 01]，詳見圖7。

圖6 兩組骨盆型嚴重創(chuàng)傷病人復(fù)蘇后活化部分凝血活酶時間比較的Meta分析

圖7 兩組骨盆型嚴重創(chuàng)傷病人復(fù)蘇4 h后活化部分凝血活酶時間比較的Meta分析

2.3.4 纖維蛋白原

2項[12，18]研究監(jiān)測了復(fù)蘇后靜脈血中纖維蛋白原水平，各研究間異質(zhì)性較小(P=1.00，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示兩組復(fù)蘇后靜脈血中的纖維蛋白原水平差異有統(tǒng)計學意義[MD=1.42，95%CI(1.14，1.70)，P<0.000 01]，詳見圖8。

圖8 兩組骨盆型嚴重創(chuàng)傷病人復(fù)蘇后纖維蛋白原水平比較的 Meta 分析

2.3.5 病死率

8項[10，12-14，16，18-20]研究統(tǒng)計了復(fù)蘇后病人的病死率，各研究間異質(zhì)性較小(P=0.66，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示兩組病死率差異有統(tǒng)計學意義[RR=0.24，95%CI(0.15，0.37)，P<0.000 01]，詳見圖9。

圖9 LFR對骨盆型嚴重創(chuàng)傷病人病死率影響的 Meta 分析

2.4 敏感性分析

采用逐一剔除單個研究方法進行敏感性分析，結(jié)果顯示研究結(jié)果均未發(fā)生顯著改變，提示結(jié)果較穩(wěn)定、可靠。

2.5 發(fā)表偏倚

使用RevMan 5.4.1軟件對血小板計數(shù)和病死率進行漏斗圖分析，結(jié)果顯示漏斗圖對稱性不佳，圖形分布較為分散，可能存在一定的發(fā)表偏倚，詳見圖 10、圖11。

圖10 血小板計數(shù)的漏斗圖

圖11 病死率的漏斗圖

3 討論

骨盆骨折在多發(fā)性創(chuàng)傷病人中發(fā)生率高達25%以上[21]，由于出血部位隱匿且無法有效加壓止血，出血持續(xù)并迅速發(fā)展，易誘發(fā)失血性休克，進而導(dǎo)致MOF等嚴重并發(fā)癥，病死率居高不下[22-23]，高達18%[6]。在早期救治中采用恰當?shù)囊后w復(fù)蘇策略對于改善病人預(yù)后具有重要意義[24]。

3.1 LFR可改善骨盆型嚴重創(chuàng)傷病人復(fù)蘇后的凝血功能

本研究結(jié)果顯示，與CFR相比較，骨盆型嚴重創(chuàng)傷病人采用LFR可以顯著提高復(fù)蘇后的血小板計數(shù)和纖維蛋白原，降低血漿凝血酶原時間和活化部分凝血活酶時間，改善凝血功能。這是因為LFR一方面僅將血壓維持在較低水平，充分調(diào)動機體的保護性代償功能，有效預(yù)防了血栓脫落和再出血[25]；另一方面減輕血液過度稀釋，避免機體本身凝血機制的破壞，減緩TIC進展[3]。TIC是創(chuàng)傷后呈現(xiàn)動態(tài)演變過程的凝血功能紊亂，大量補液正是影響TIC進展的重要因素之一[26]。

3.2 LFR可降低骨盆型嚴重創(chuàng)傷病人的病死率

從Meta分析結(jié)果顯示，與CFR相比較，骨盆型嚴重創(chuàng)傷病人采用LFR可以顯著降低病人的病死率。一方面，LFR改善了液體復(fù)蘇后的凝血功能，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，減少了創(chuàng)傷“致死性三聯(lián)征”的發(fā)生，使復(fù)蘇的成功率大大提升。另一方面，LFR在骨盆型嚴重創(chuàng)傷病人中使用的另一優(yōu)勢就在于在較短的時間內(nèi)完成復(fù)蘇方案，為病人進一步手術(shù)爭取了黃金救治時間。按照損傷控制外科原則，骨盆骨折失血性休克在補液同時均積極實施手術(shù)準備，以便及早實施確定性手術(shù)控制出血[27]。

3.3 LFR具體實施方案的研究現(xiàn)狀

CFR主張及時、快速、足量地輸入等滲晶體液和(或)膠體液，以盡快恢復(fù)有效血容量。但是在活動性出血未得到控制的情況下快速輸入大量的液體，血液的稀釋會誘發(fā)凝血功能障礙，不易形成凝血塊或使已形成的凝血塊脫落，進一步加重出血，加重內(nèi)環(huán)境紊亂和器官衰竭[28]。LFR則主張控制液體輸注的速度和總量，在低血壓范圍[平均動脈壓60 mmHg(1 mmHg =0.133 kPa)左右]內(nèi)維持重要臟器的灌注和氧供，直到徹底止血再給予充分的容量復(fù)蘇，因此，避免了大量液體復(fù)蘇帶來的不良反應(yīng)，搶救成功率較高[29]。LFR的作用機制是尋求一個復(fù)蘇平衡點，既可通過液體復(fù)蘇適當?shù)鼗謴?fù)組織器官的血流灌注，又不至于過多地擾亂機體的代償機制和內(nèi)環(huán)境[30]。

LFR對于復(fù)蘇液體的選擇和液體容量等并沒有一致的觀點，目前臨床常用的復(fù)蘇液體仍是晶體液和膠體液。生理鹽水、林格液、平衡鹽溶液、7.5%高滲鹽水、右旋糖酐、明膠等均被證實在創(chuàng)傷失血性休克病人中有效[5]。既往研究證實，晶膠液在早期復(fù)蘇中使用不當會導(dǎo)致嚴重的并發(fā)癥，晶體液的過量使用易導(dǎo)致低體溫、肺水腫和腹腔間隙綜合征等并發(fā)癥；使用羥乙基淀粉酶會對腎臟造成毒害作用；若使用膠體，則推薦使用白蛋白來恢復(fù)休克病人的血流動力學穩(wěn)定[29]。晶膠液各有其優(yōu)劣勢，在復(fù)蘇早期如何選擇尚無定論，關(guān)于血液制品的使用目前也存在爭議。高級創(chuàng)傷生命支持不主張在液體復(fù)蘇時常規(guī)使用血液制品，但休克早期使用血液制品被證實能治療創(chuàng)傷引起的凝血障礙[31-32]，《戰(zhàn)術(shù)作戰(zhàn)傷員救護(tactical combat casualty care，TCCC)2014版》也推薦液體復(fù)蘇時優(yōu)先使用全血、血漿和紅細胞[29]。骨盆型嚴重創(chuàng)傷病人失血性休克機制復(fù)雜，損傷部位和程度均不同，在制定LFR方案時應(yīng)遵循個體化原則，根據(jù)病情需要，權(quán)衡利弊，合理選擇復(fù)蘇液體的比例及使用次序[5，7，29]。

3.4 護理人員在LFR具體實施中的作用

醫(yī)護協(xié)作是LFR成功的關(guān)鍵，護理人員在骨盆型嚴重創(chuàng)傷病人的復(fù)蘇中承擔著觀察者、評估者、執(zhí)行者、組織者、管理者等多重角色，主動進行著科學的LFR管理[33]。在復(fù)蘇過程中，臨床護士需要全面認識和理解LFR的關(guān)鍵環(huán)節(jié)：復(fù)蘇時機、復(fù)蘇液體的選擇、使用次序和配伍禁忌、輸液通道的選擇和置入、液體輸入的速度、復(fù)蘇有效的判斷等，在此基礎(chǔ)上要發(fā)揮主觀能動性，善于運用專業(yè)能力和循證思維，為病人提供有計劃的預(yù)見性護理，以預(yù)防和早期識別不良反應(yīng)和并發(fā)癥，提高骨盆型嚴重創(chuàng)傷病人液體復(fù)蘇的效率和成功率。

3.5 本研究的局限性

本研究納入文獻的方法學質(zhì)量評價及Jadad評分結(jié)果表明文獻質(zhì)量中等或較高，說明證據(jù)質(zhì)量較高。 本研究存在的偏倚及局限性有：①納入的文獻主要來源于國內(nèi)，對其他國家的研究涉及較少，從而可能導(dǎo)致整體結(jié)果偏向反映我國當前研究結(jié)果，在一定程度上降低了總體客觀性；②納入的相關(guān)研究文獻本身存在一定程度的發(fā)表偏倚，且未提及盲法和分配隱藏，分析其原因主要可能與復(fù)蘇實施盲法較困難有關(guān)；③部分指標的納入研究樣本量偏小，可能會影響結(jié)果的可靠性。

4 小結(jié)

LFR可以改善骨盆型嚴重創(chuàng)傷病人復(fù)蘇后的凝血功能，降低病死率。在臨床實踐中，推薦應(yīng)用LFR對骨盆型嚴重創(chuàng)傷病人實施早期復(fù)蘇。復(fù)蘇具體方案需遵循個體化原則，結(jié)合病人病情，權(quán)衡利弊，盡量降低并發(fā)癥的發(fā)生，保障病人安全。同時，強調(diào)臨床護士應(yīng)該在LFR實施中發(fā)揮能動作用，關(guān)注和掌握LFR新進展，把握LFR實施的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，落實醫(yī)護一體化協(xié)作和全流程科學管理流程。