高原地區(qū)藏族年齡相關(guān)性黃斑變性相關(guān)危險(xiǎn)因素分析及諾莫預(yù)測(cè)模型建立

張曉英 關(guān)瑞娟 晏鑫 李凌

1青海省人民醫(yī)院眼科，西寧 810000；2青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院，西寧 810000

年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)是一種嚴(yán)重、不可逆的視力損害疾病。隨著人口老齡化，AMD已成為一個(gè)全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題。研究表明，到2040年，全球患AMD人數(shù)預(yù)計(jì)將增加到2.88億。在中國(guó)，AMD的患病率亦呈逐年升高的趨勢(shì)。目前，我國(guó)不同地區(qū)AMD患病率為3.28%～15.50%。青海省地處青藏高原，獨(dú)特的地理環(huán)境可能造成AMD的患病率和危險(xiǎn)因素不同于平原地區(qū)。經(jīng)文獻(xiàn)檢索，目前少有關(guān)于高原地區(qū)AMD患病率、相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究。因此，本研究擬對(duì)高原地區(qū)(平均海拔3 000 m)AMD的患病率、相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行調(diào)查分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采取橫斷面調(diào)查研究設(shè)計(jì)和整群隨機(jī)抽樣的方法，于2019年6—12月由青海省人民醫(yī)院組織、興?？h人民醫(yī)院和同德縣人民醫(yī)院共同參與，對(duì)平均海拔3 000 m的興?？h、同德縣15個(gè)鄉(xiāng)鎮(zhèn)≥40歲的藏族人群進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查、眼部常規(guī)檢查及健康宣教。問(wèn)卷調(diào)查內(nèi)容包括：年齡、性別、是否吸煙、是否飲酒、高原地區(qū)居住時(shí)長(zhǎng)、每天日照時(shí)長(zhǎng)、飲食結(jié)構(gòu)、手機(jī)使用時(shí)長(zhǎng)、受教育程度、糖尿病、高血壓、高血脂等；問(wèn)卷調(diào)查表由高原地區(qū)AMD流行病學(xué)調(diào)查研究小組成員共同制定。眼科常規(guī)檢查包括視力檢查、裂隙燈顯微鏡檢查、直接眼底照相。應(yīng)用橫斷面研究樣本量計(jì)算公式進(jìn)行樣本量的估算：

n

=

μ

P

(1-

P

)/δ2,取

P

為3.68%，

μ

為1.96(可信度95%)，δ為0.02(允許誤差2%)，求得

n

=340。設(shè)抽樣作用系數(shù)為4，所需樣本量為1 360人。本研究遵循《赫爾辛基宣言》，并經(jīng)青海省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(批文號(hào)：2017-21)，所有受檢者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1

調(diào)查工作流程 調(diào)查前與當(dāng)?shù)乜h衛(wèi)生局工作人員進(jìn)行溝通、協(xié)調(diào)，合理安排調(diào)查工作。由所在縣衛(wèi)生局通知鎮(zhèn)衛(wèi)生院，再由鎮(zhèn)衛(wèi)生院逐一通知村委會(huì)主任，村委會(huì)主任告知村民具體調(diào)查地點(diǎn)、時(shí)間，確保當(dāng)?shù)鼐用窭斫獠⑴浜弦约懊咳諈⑴c調(diào)查的人數(shù)。

對(duì)所有參與調(diào)查的工作人員進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)。采用現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查的方式，完成眼部檢查及個(gè)人信息登記。調(diào)查小組包括2名眼科副主任醫(yī)師、2名驗(yàn)光師、2名眼科護(hù)士、2名眼科研究生以及當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院的1名醫(yī)生和2名護(hù)士。調(diào)查地點(diǎn)集中于鎮(zhèn)衛(wèi)生中心、村委會(huì)。調(diào)查流程：(1)由2名眼科護(hù)士和當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院的2名護(hù)士對(duì)每位受檢者進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查并登記。登記內(nèi)容包括：年齡、性別、民族、吸煙史、飲酒史、高原居住時(shí)長(zhǎng)、日照時(shí)長(zhǎng)、糖尿病史、高血壓病史、高血脂病史；(2)由2名研究生及2名驗(yàn)光師對(duì)受檢者進(jìn)行視力、眼壓及屈光度檢查，采用帶燈箱的E字視力表進(jìn)行視力檢查，視力≤0.8者進(jìn)行驗(yàn)光并矯正視力；采用手持式眼壓計(jì)(天津索維有限公司)測(cè)量眼壓；(3)2名眼科副主任醫(yī)師及1名當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院的醫(yī)生對(duì)每位受檢者進(jìn)行裂隙燈顯微鏡(日本Topcon公司)檢查。對(duì)于屈光間質(zhì)清晰的受檢者，采用直接檢眼鏡(YZ6F，蘇州六六視覺(jué)公司)在小瞳孔下進(jìn)行眼底檢查；對(duì)于屈光間質(zhì)混濁并且眼壓≤21 mmHg的受檢者給予復(fù)方托吡卡胺滴眼液擴(kuò)瞳，采用90D裂隙燈前置鏡(美國(guó)Volk公司)檢查眼底；對(duì)懷疑黃斑變性的受檢者采用手持式眼底照相機(jī)(蘇州微清有限公司)進(jìn)行圖像采集及光相干斷層掃描儀(美國(guó)海德堡公司)檢查，最后由2名副主任醫(yī)師明確診斷。在檢查過(guò)程中，對(duì)每位受檢者進(jìn)行健康宣教，同時(shí)發(fā)放七葉洋地黃雙苷滴眼液(德國(guó)視都靈公司)1盒；(4)所有工作人員一起核實(shí)調(diào)查問(wèn)卷和檢查結(jié)果記錄單。資料的整理、保管和錄入由專人負(fù)責(zé)。

1.2.2

納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥40歲，性別不限，藏族；(2)生活在平均海拔約3 000 m地區(qū)的久住居民。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并慢性腎功能不全、急性心肌梗死、心力衰竭等嚴(yán)重全身疾病者；(2)患有晚期卵黃樣黃斑變性、高度近視眼底病變、Stargardt病、視網(wǎng)膜血管阻塞性疾病、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎、糖尿病視網(wǎng)膜病變或青光眼等眼部疾病者。AMD診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)美國(guó)眼科學(xué)會(huì)視網(wǎng)膜/玻璃體小組制定的《臨床指南：年齡相關(guān)性黃斑變性》和中國(guó)年齡相關(guān)性黃斑變性臨床診斷治療路徑的診斷標(biāo)準(zhǔn)，有以下1種或多種特征時(shí)即可診斷AMD：(1)存在中等大小的玻璃膜疣(直徑>63 μm)；(2)視網(wǎng)膜色素上皮異常，如色素減退和色素增生、移行、化生；(3)存在視網(wǎng)膜色素上皮地圖樣萎縮、脈絡(luò)膜新生血管形成(滲出性、濕性)、息肉樣脈絡(luò)膜血管病變、網(wǎng)狀假性玻璃膜疣或視網(wǎng)膜血管瘤增生等1種或多種特征。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用

χ

檢驗(yàn)比較各單因素對(duì)AMD患病率的影響，并確定與AMD有關(guān)的因素。將上述存在顯著差異的因素作為自變量，以AMD患病作為因變量，進(jìn)行二元Logistic回歸分析，顯著性水平

P

為0.05。采用優(yōu)勢(shì)比(odds ratio，

OR

)和95%置信區(qū)間(confidence interval，

CI

)評(píng)估本研究中所有與AMD有關(guān)的因素。采用GraphPad Prism軟件繪制AMD獨(dú)立危險(xiǎn)因素的受試者工作特征(receiver operator characteristic curve，ROC)曲線。采用R軟件3.5.2(RMS軟件包)對(duì)AMD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素建立列線圖評(píng)分體系，即根據(jù)各個(gè)因素對(duì)AMD的影響權(quán)重合理賦分，給出AMD的得分臨界值并基于諾模圖中相關(guān)危險(xiǎn)因素繪制DCA決策曲線及臨床影響曲線。

2 結(jié)果

2.1 AMD患病率

本次調(diào)查實(shí)際受檢人數(shù)為1 223人，檢出AMD患者190例，高原地區(qū)藏族人群AMD患病率為15.54%。

2.2 居住時(shí)長(zhǎng)及日照時(shí)長(zhǎng)的AMD預(yù)測(cè)ROC曲線

根據(jù)ROC曲線，居住時(shí)長(zhǎng)>68年可預(yù)測(cè)AMD患者預(yù)后，其準(zhǔn)確度為63.8%(

P

<0.05)。每天日照時(shí)長(zhǎng)>3 h可預(yù)測(cè)AMD患者預(yù)后，其準(zhǔn)確度為88%(

P

<0.05)(圖1)。因此確定居住時(shí)長(zhǎng)68年及每天日照時(shí)長(zhǎng)3 h作為臨界值進(jìn)行分類。

2.3 各因素對(duì)AMD患病率的影響

不同年齡段、不同高原地區(qū)居住時(shí)長(zhǎng)、不同每天日照時(shí)長(zhǎng)、是否吸煙、是否有高血壓、是否有高血脂間AMD患病率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均

P

<0.05)；不同性別、是否飲酒、有無(wú)糖尿病間AMD患病率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均

P

>0.05)(表1)。

表1 AMD患病率的相關(guān)因素分析Table 1 Factors associated with AMD incidence因素非AMD人數(shù)(n)AMD人數(shù)(n)患病率(%)χ2值P值年齡(歲)40-4913785.5237.903<0.00150-59313329.2860-693805512.6470-793447317.5180-90492230.99居住時(shí)長(zhǎng)(年)≤68808849.4233.751<0.001>6841510620.35每天日照≤31137393.32618.223<0.001時(shí)長(zhǎng)(h)>38615163.71性別男98215613.710.3440.557女2413412.36吸煙否90710510.3828.898<0.001是3168521.2飲酒否114717613.30.2290.633是731315.12高血壓無(wú)114514511.2461.979<0.001有784536.59糖尿病無(wú)119918813.550.7540.385有2427.69高血脂無(wú)93110410.0538.389<0.001有2928622.75 注:(χ2檢驗(yàn)) AMD:年齡相關(guān)性黃斑變性 Note:(χ2test) AMD:age-related macular degeneration

2.4 AMD的危險(xiǎn)因素分析

Logistic回歸分析結(jié)果顯示，高齡、高原地區(qū)居住時(shí)長(zhǎng)、日照時(shí)長(zhǎng)、吸煙、高血壓、高血脂是AMD的相關(guān)危險(xiǎn)因素，其中高齡是AMD的高危因素(

OR

=20.183，95%

CI

：9.536～29.805，

P

<0.001)，其次是日照時(shí)長(zhǎng)(

OR

=3.785，95%

CI

：1.581～8.721，

P

<0.001)(表2)。

表2 AMD危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析Table 2 Logistic regression analysis of risk factors for AMD因素B值OR值95%CI年齡(歲)50-591.4874.4231.577-12.40360-691.8766.5262.377-17.92170-792.0337.6352.072-28.12980-903.00520.1839.536-29.80540-4901.000居住時(shí)長(zhǎng)(年)>681.1353.1131.274-7.603≤6801.000日照時(shí)長(zhǎng)(h)>31.3313.7851.581-8.721≤301.000吸煙是0.7062.0251.114-3.682否01.000高血壓有0.7722.1641.167-4.015無(wú)01.000高血脂有0.9232.5181.392-4.553無(wú)01.000常量-6.4880.002 注:AMD:年齡相關(guān)性黃斑變性;OR:比值比;CI:置信區(qū)間 Note:AMD:age-related macular degeneration;OR:odds ratio;CI:confidence interval

2.5 AMD預(yù)測(cè)模型的建立

根據(jù)上述AMD的相關(guān)危險(xiǎn)因素，選擇列線圖分析法建立AMD發(fā)生的評(píng)分體系：高血脂賦值21分；高血壓賦值18分；吸煙賦值16分；居住時(shí)長(zhǎng)>68年賦值26分；每日日照時(shí)間>3 h賦值100分；50～59歲、60～69歲、70～79歲、80～90歲分別賦值34、42、48和70分；各因素分值總和即為該患者的諾莫評(píng)分。諾莫評(píng)分>150分意味著患者可能出現(xiàn)AMD的概率為50%(圖2)。該評(píng)分體系的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率為93.05%(95%

CI

：90.26%～96.82%)。

圖2 AMD患病列線圖Figure 2 Nomogram of AMD prevalence

AMD模型校準(zhǔn)圖顯示，AMD患病率的預(yù)測(cè)結(jié)果和對(duì)角線基本貼合，表示預(yù)測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確(圖3)。決策曲線圖顯示，諾莫預(yù)測(cè)評(píng)分體系預(yù)測(cè)AMD患病率的準(zhǔn)確性高于任意單一指標(biāo)預(yù)測(cè)值(圖4)。臨床影響曲線顯示，本預(yù)測(cè)模型的閾概率為25%，當(dāng)閾概率>25%時(shí)，預(yù)測(cè)AMD患病人數(shù)與實(shí)際患病人數(shù)完全吻合(圖5)。

圖3 AMD預(yù)測(cè)模型校準(zhǔn)圖Figure 3 Calibration diagram of AMD prediction model

圖4 AMD預(yù)測(cè)模型決策曲線Figure 4 Decision curve of AMD prediction model

圖5 AMD預(yù)測(cè)模型臨床影響曲線Figure 5 Clinical impact curve of AMD prediction model

3 討論

本研究首次對(duì)高原地區(qū)青海省平均海拔3 000 m的同德縣和興?？h藏族人群AMD的患病率及相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)海拔3 000 m地區(qū)藏族人群AMD患病率為15.54%，高于國(guó)內(nèi)其他地區(qū)漢族人群的13.36%和土家族人群的9.4%。分析可能的原因?yàn)楸狙芯考{入的人群長(zhǎng)期居住在高原地區(qū)，受該地區(qū)氣候干燥、日照時(shí)間長(zhǎng)、風(fēng)沙大、紫外線強(qiáng)度高、氧含量低等因素的影響。

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型即通過(guò)危險(xiǎn)及保護(hù)因素共同建立的預(yù)測(cè)某種疾病結(jié)局發(fā)生概率的診斷模型，該模型的建立需要通過(guò)建模組在眾多潛在影響因素中篩選出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的危險(xiǎn)因素及保護(hù)因素，并證實(shí)該診斷模型的預(yù)測(cè)效果，為臨床評(píng)估疾病的風(fēng)險(xiǎn)提供幫助。本研究采用單因素分析、Logistic回歸分析、ROC曲線擬合優(yōu)度檢驗(yàn)等探討AMD發(fā)生的危險(xiǎn)及保護(hù)因素，并在得出AMD危險(xiǎn)因素的基礎(chǔ)上，建立AMD預(yù)測(cè)的回歸方程，繪制列線圖，并評(píng)估該模型的校準(zhǔn)度及擬合優(yōu)度，為AMD的預(yù)測(cè)及預(yù)防提供理論依據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn)高齡是AMD的高危因素，年齡越大則患AMD的概率就越大。分析其可能的原因是隨著年齡的增加，視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞功能逐漸衰退，導(dǎo)致脂褐質(zhì)因無(wú)法被清除而大量堆積，在視網(wǎng)膜色素上皮與玻璃膜之間形成玻璃膜疣，進(jìn)而導(dǎo)致黃斑及后極部視網(wǎng)膜萎縮。

本研究ROC結(jié)果顯示，高原居住時(shí)長(zhǎng)>68年、日照時(shí)長(zhǎng)>3 h時(shí)可預(yù)測(cè)AMD患者預(yù)后，其準(zhǔn)確度為88%，因此將其定為臨界值進(jìn)行分類分析，并發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間暴露在陽(yáng)光下是AMD的危險(xiǎn)因素，高海拔地區(qū)居住時(shí)間越長(zhǎng)患AMD的概率就越大。這可能是因?yàn)楦咴貐^(qū)空氣稀薄，氧含量低，地面反射紫外線強(qiáng)度高，視網(wǎng)膜光損害作用增強(qiáng)，繼而誘發(fā)AMD。本研究結(jié)果還顯示，吸煙、高血壓、高血脂均能顯著影響AMD患病，其中吸煙者的AMD患病率是不吸煙者的2.025倍，可能是因?yàn)槲鼰熆赏ㄟ^(guò)降低血清抗氧化劑水平，改變脈絡(luò)膜血流量，減少視網(wǎng)膜葉黃素從而增加患AMD的風(fēng)險(xiǎn)。本研究中合并高血壓者的AMD患病率是無(wú)高血壓者的2.164倍，這可能是因?yàn)楦哐獕簳?huì)損害脈絡(luò)膜循環(huán)，而脈絡(luò)膜循環(huán)又參與AMD的發(fā)生。本研究結(jié)果還顯示，合并高血脂者的AMD患病率是無(wú)高血脂者的2.518倍，這可能是因?yàn)橹|(zhì)產(chǎn)物沉積在視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞和血管壁，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而誘發(fā)AMD。此外，本研究結(jié)果顯示糖尿病不會(huì)增加AMD患病的風(fēng)險(xiǎn)，與Brown等和Chen等的研究結(jié)果一致。本研究中飲酒對(duì)AMD的患病率無(wú)明顯影響，與Armstrong等研究發(fā)現(xiàn)適量飲酒不會(huì)增加AMD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論一致。

諾莫預(yù)測(cè)模型是估計(jì)醫(yī)學(xué)預(yù)后的常用工具，通過(guò)整合不同的預(yù)后和行列變量，能夠生成臨床事件的單個(gè)數(shù)值概率，列線圖滿足了我們對(duì)生物學(xué)和臨床集成模型的需求，推動(dòng)了個(gè)性化醫(yī)療的發(fā)展。與Logistic回歸分析相比，諾莫預(yù)測(cè)模型可以通過(guò)不同的賦值進(jìn)行快速計(jì)算，同時(shí)提高準(zhǔn)確性，并且更易于理解預(yù)后，以幫助臨床決策。本研究采用列線圖建立模型，應(yīng)用諾莫評(píng)分預(yù)測(cè)AMD患病率的準(zhǔn)確性高于任意單一指標(biāo)的預(yù)測(cè)值，本預(yù)測(cè)模型的閾概率為25%，即當(dāng)閾概率>25%時(shí)，預(yù)測(cè)AMD患病人數(shù)與實(shí)際患病人數(shù)完全吻合。該模型為高原地區(qū)藏族人群患AMD的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)和患病率預(yù)估提供了較為科學(xué)的參考。本研究中Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡80～89歲是最高危的因素，而列線圖顯示每天日照時(shí)間賦值最高，這可能是由于80～89歲人群室外勞動(dòng)時(shí)間長(zhǎng)，日照時(shí)間也較長(zhǎng)。在調(diào)研過(guò)程中，我們對(duì)所有受檢人員進(jìn)行了AMD的健康教育，幫助高原藏族群眾改善日常的生活習(xí)慣，對(duì)于預(yù)防AMD的發(fā)生具有重要意義。

本研究仍存在一定的局限性，如對(duì)于屈光間質(zhì)混濁嚴(yán)重、眼底窺不清的患者，有可能漏診；同時(shí)，未能對(duì)海拔高度進(jìn)行量化分析。未來(lái)可進(jìn)行臨床資料更詳細(xì)、地域更廣的調(diào)查研究。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示高齡、久居高原地區(qū)、長(zhǎng)時(shí)日照、吸煙、高血壓、高血脂是AMD的危險(xiǎn)因素，尤其要注意長(zhǎng)時(shí)間居住在高原地區(qū)并且陽(yáng)光暴露時(shí)間長(zhǎng)的高齡人群。本研究中諾莫預(yù)測(cè)模型可對(duì)高原地區(qū)藏族人群AMD進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)測(cè)，為臨床醫(yī)師對(duì)其早期干預(yù)提供了理論依據(jù)。

利益沖突

所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

張曉英：設(shè)計(jì)試驗(yàn)、實(shí)施研究、文章撰寫(xiě)；關(guān)瑞娟：實(shí)施研究、采集并分析數(shù)據(jù)；晏鑫：采集并分析數(shù)據(jù)；李凌：設(shè)計(jì)試驗(yàn)、獲取研究經(jīng)費(fèi)、對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批判性審閱