“健脾利水方”聯(lián)合常規(guī)療法治療卵巢過度刺激綜合征57例臨床研究

孫 莉 張勤華

（同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院，上海 201203）

卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）在臨床上較為常見，為輔助生殖技術(shù)應(yīng)用過程中最常見也最嚴(yán)重的并發(fā)癥，輕者僅表現(xiàn)為卵巢囊性增大，重者有胸腹腔積液形成，血液濃縮，電解質(zhì)紊亂，肝、腎功能受損，形成血栓造成組織栓塞等，甚至導(dǎo)致死亡[1]。本病在超促排卵過程中有較高的發(fā)病率，是嚴(yán)重影響患者生理和心理健康的醫(yī)源性并發(fā)癥[2]2874。流行病學(xué)調(diào)查表明，OHSS發(fā)生率為0.6%～14%，隨著輔助生殖技術(shù)的不斷發(fā)展，其發(fā)病率在迅速上升[2]2874，尤其在體外受精-胚胎移植周期中，輕、中、重度OHSS的發(fā)生率分別為20%～33%、3%～6%、0.1%～0.2%，極大地影響了輔助生殖技術(shù)的成功率[3]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為OHSS病位在脾，屬本虛標(biāo)實(shí)之證，治療時應(yīng)堅(jiān)持健脾除濕、利水消腫的原則[4]。筆者研究團(tuán)隊(duì)在《全生指迷方》白術(shù)散基礎(chǔ)上總結(jié)出健脾利水方用于治療OHSS，取得顯著的臨床療效。本研究觀察了在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用健脾利水方對OHSS患者卵巢直徑、雌孕激素水平、血清學(xué)指標(biāo)、胸腹腔積液指標(biāo)的影響，并與單用常規(guī)治療的對照組患者進(jìn)行療效比較，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2018年1月至2020年12月同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院確診為脾虛型OHSS的患者114例，按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組與對照組，每組57例。治療組平均年齡（28.50±2.15）歲；平均不孕年限（5.81±0.35）年；平均體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為（22.42±2.48）kg/m2。對照組平均年齡（28.46±2.14）歲；平均不孕年限（5.65±0.32）年；平均BMI（22.17±2.50）kg/m2。2組患者平均年齡、不孕年限、BMI等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2016年美國生殖醫(yī)學(xué)協(xié)會《中重度卵巢過度刺激綜合征的預(yù)防和治療的臨床指南》[5]和Golan分類法[2]2875進(jìn)行疾病診斷。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參考《中醫(yī)婦科學(xué)》[6]中脾虛型中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)擬定。主證：腹大脹滿，膚色淡黃或?白，皮薄而光亮，胸悶氣短，氣虛懶言，脘悶納呆。次證：小腹脹痛不舒，小便短少不利，大便溏薄。舌脈：舌質(zhì)胖嫩、苔薄或薄膩、邊有齒痕，脈沉弦無力或緩滑無力。具備主證2項(xiàng)、次證2項(xiàng)，參考舌脈即可辨為脾虛證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合OHSS西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)以及脾虛證中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；OHSS發(fā)生于取卵術(shù)后或胚胎移植術(shù)后；病人及家屬知情同意，愿意接受本研究的治療方法，并簽署治療知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 近3個月內(nèi)進(jìn)行了OHSS相關(guān)治療者；有嚴(yán)重心肝腎等器質(zhì)性病變者；凝血造血功能異常者；對本研究使用藥物存在禁忌或過敏者；有傳染性疾病者；有精神和認(rèn)知障礙者。

2 治療方法

2.1 對照組 予常規(guī)干預(yù)措施，如糾正血液濃縮、健康宣教、心理干預(yù)、飲食指導(dǎo)等。糾正血液濃縮方案：羥乙基淀粉500/0.5氯化鈉注射液（杭州民生藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20061302，規(guī)格：500 mL/袋）500～1000 mL；人血白蛋白（綠十字中國生物制品有限公司，國藥準(zhǔn)字S10980016，規(guī)格：5 g/瓶）10 g。均予靜脈滴注給藥，1次/d，持續(xù)用藥10 d。

2.2 治療組 在對照組干預(yù)基礎(chǔ)上加用中藥湯劑健脾利水方。藥物組成：炒白術(shù)15 g，茯苓皮30 g，大腹皮10 g，生姜皮12 g，陳皮9 g，黨參15 g，黃芪15 g，豬苓15 g，枳實(shí)9 g，厚樸9 g，木香15 g，木通9 g，杜仲12 g，菟絲子15 g，甘草9 g。隨證化裁：肝郁氣滯血瘀證加柴胡、郁金、赤芍各12 g；脾腎陽虛水泛證加澤瀉9 g、熟附片9 g；肝腎陰虛證加生地黃15 g、枸杞子6 g、麥冬10 g；血瘀證加丹參15 g、紅花9 g。每日1劑，水煎400 mL，分早晚溫服。治療5 d為1個療程，持續(xù)用藥2個療程。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 卵巢直徑 采用彩色多普勒超聲（麥迪遜公司，型號：ACCUIVX 10）于治療前后檢測2組患者卵巢直徑。

3.1.2 雌二醇（E2）、孕酮（P）水平 于治療前后清晨空腹?fàn)顟B(tài)下采集患者靜脈血5 mL，采用經(jīng)化學(xué)發(fā)光酶聯(lián)免疫法檢測E2、P水平。

3.1.3 血清學(xué)指標(biāo) 于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下采集患者靜脈血5 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平，采用凝血分析儀（希森美康，型號：CN-6000）檢測纖維蛋白原（FIB）水平。

3.1.4 胸腹腔積液指標(biāo) 行腹腔穿刺取腹水200 mL，如胸腔積液多則行胸腔穿刺取胸水200 mL。采用乳酸底物法檢測乳酸脫氫酶（LDH）水平，采用過氧化物酶法檢測腺苷脫氨酶（ADA）水平。

3.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中重度卵巢過度刺激綜合征的預(yù)防和治療的臨床指南》[5]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]制定療效判定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：胸悶、腹脹、腹腔積液等癥狀基本消失，卵巢大小基本恢復(fù)至正常水平，BMI恢復(fù)至采用超排卵措施前狀態(tài)；有效：胸腔積液、腹腔積液癥狀緩解，腹圍縮小，卵巢直徑較治療前明顯縮小或者卵巢直徑＜8 cm，BMI下降但未恢復(fù)正常；無效：治療后卵巢大小、BMI等無明顯緩解，甚至加重?？傆行剩?）=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

3.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。滿足正態(tài)分布的計量資料以（x-±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本的one-way ANOVA檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對 t 檢驗(yàn)；不滿足正態(tài)分布用四分位間距法表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)、Fisher確切概率法或者CMH卡方。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 2組患者臨床療效比較 見表1。

表1 治療組與對照組患者臨床療效比較 單位：例

3.4.2 2組患者治療前后卵巢直徑和雌孕激素水平比較 治療前2組患者卵巢直徑和E2、P水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后2組患者上述指標(biāo)均較治療前明顯改善（P＜0.05），治療組改善程度明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 治療組與對照組患者治療前后卵巢直徑和雌孕激素水平比較（x-±s）

3.4.3 2組患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較 治療前2組患者FIB、IL-6、VEGF水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后2組患者上述指標(biāo)均明顯低于治療前（P＜0.05），治療組明顯低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 治療組與對照組患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較（x-±s）

3.4.4 2組患者治療前后胸腹腔積液指標(biāo)比較 治療前2組患者LDH、ADA水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后2組患者上述指標(biāo)均較治療前明顯下降（P＜0.05），治療組明顯低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 治療組與對照組患者治療前后胸腹腔積液指標(biāo)比較（x-±s） 單位：U/L

4 討論

體外受精-胚胎移植技術(shù)是一種較為成熟的輔助生殖技術(shù)，近年來已廣泛應(yīng)用于臨床，幫助生育困難群體實(shí)現(xiàn)生育的愿望，但在此過程中也容易引起一些并發(fā)癥，OHSS便是其中之一[1]。OHSS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前多采用糾正血液濃縮、維持血容量、維持血漿滲透壓等治療以促進(jìn)病情轉(zhuǎn)歸，若病情較輕時未及時給予干預(yù)，將會延誤治療最佳時機(jī)，導(dǎo)致病情進(jìn)展[2]2874。輕度患者一般不需要進(jìn)行特殊處理，鼓勵病人多飲水；中度患者指導(dǎo)其自我監(jiān)護(hù)，包括臥床休息，攝入足夠液體，監(jiān)測腹圍、尿量及體重，部分患者可住院觀察，以便盡早發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)變?yōu)橹囟鹊嫩E象并進(jìn)行處理；重度患者需住院治療，進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，包括液體處理、預(yù)防血栓形成、腹腔積液處理，擴(kuò)容以維持血漿滲透壓、抗凝及利尿等是臨床常規(guī)措施，必要時行腹腔穿刺引流腹腔積液，以上措施雖然能對患者的病情起到一定的改善作用，但依然有少部分患者經(jīng)干預(yù)后仍會進(jìn)展為極重度OHSS。本研究對照組采用白蛋白、羥乙基淀粉注射液靜脈滴注給藥治療，是一種增加血漿膠體滲透壓、擴(kuò)容治療的常見方式，在臨床上廣泛應(yīng)用，能夠促進(jìn)病情轉(zhuǎn)歸，但療效不佳[8]。近年來，中西醫(yī)結(jié)合治療OHSS成為研究熱點(diǎn)，筆者研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，中藥具有通利小便、恢復(fù)腎臟功能的作用，藥效持續(xù)緩和，如有妊娠還可兼顧安胎。

OHSS可歸屬于中醫(yī)學(xué)“腹脹”“子腫”“子滿”“胞阻”等范疇，主要表現(xiàn)為水腫?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗吩疲骸爸T濕腫滿，皆屬于脾”，故臨證應(yīng)從脾論治本病。脾為中土，主運(yùn)化水谷精微，乃氣血生化之源，又主運(yùn)化水濕，為水液代謝之樞紐，脾失健運(yùn)，脾虛氣弱，中陽不振，運(yùn)化失司，不能制約水分，水液代謝失常，引起水液潴留體內(nèi)，水濕停滯，泛溢于肌體，而成水腫，治法以健脾利水為主?！兜は姆ā酚涊d：“水腫因脾虛不能制水……當(dāng)以參術(shù)補(bǔ)脾……運(yùn)動其樞機(jī)，則水自行”，健脾利水方是在《全生指迷方》白術(shù)散基礎(chǔ)上化裁而來，治療OHSS臨床療效顯著。方中白術(shù)、茯苓皮、豬苓健脾除濕行水；生姜皮溫中理氣化飲；大腹皮下氣寬中行水；陳皮理氣和中；黨參、黃芪補(bǔ)氣益脾、利水消腫；枳實(shí)、木香行氣止痛；厚樸行氣導(dǎo)滯；木通利尿；杜仲、菟絲子補(bǔ)腎。全方共奏健脾除濕、行水消腫之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，白術(shù)、黨參等藥能夠擴(kuò)張血管，改善血液微循環(huán)，具有增加腎血流量、抗血栓形成等作用，同時還能利尿消腫，促進(jìn)血管對胸腹腔液及組織液的重吸收，改善患者腹脹、胸悶等癥狀[9]。隨證化裁方面：肝郁氣滯血瘀明顯者，加柴胡、郁金、赤芍奏疏肝行氣、活血化瘀、涼血止痛之效；脾腎陽虛水泛明顯者，加澤瀉利水滲濕、熟附片助陽化氣；肝腎陰虛者加麥冬養(yǎng)陰生津，生地黃、枸杞子滋陰生津、補(bǔ)益肝腎；血瘀明顯者加丹參、紅花活血祛瘀。

研究表明，高濃度雌激素與OHSS的發(fā)生密切相關(guān)，但具體機(jī)制尚不明確。本研究2組患者治療后E2水平均明顯降低，且治療組明顯低于對照組，證實(shí)OHSS與高濃度雌激素相關(guān)，且健脾利水方可顯著下調(diào)雌激素水平。本研究2組患者治療后孕酮水平明顯升高，且治療組明顯高于對照組，表明一方面促排卵后黃體支持治療使孕酮升高，另一方面杜仲含黃酮類化合物可促進(jìn)孕酮分泌，孕酮拮抗E2，緩解OHSS癥狀。VEGF已被證實(shí)為引發(fā)OHSS的最可能的中介物質(zhì)之一，VEGF通過刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、新生血管形成，使血管通透性增加，導(dǎo)致血管內(nèi)液體滲漏至第三間隙，引起水電解質(zhì)紊亂、血容量不足、臟器灌注不足、器官功能障礙、漿膜腔積液，表現(xiàn)出OHSS典型的病理改變[2]2875。本研究結(jié)果表明，治療后治療組患者血清VEGF水平明顯低于對照組，表明健脾利水方可預(yù)防OHSS進(jìn)一步惡化。IL-6介導(dǎo)或增強(qiáng)細(xì)胞對免疫細(xì)胞分泌物的反應(yīng)，在免疫和內(nèi)分泌系統(tǒng)中起重要的連接作用。OHSS患者的血清、卵泡液及胸腹腔積液中IL-6水平顯著升高，提示IL-6可作為OHSS嚴(yán)重程度的標(biāo)記物[10]。本研究結(jié)果表明，治療后2組患者血清IL-6水平均較治療前明顯降低，治療組明顯低于對照組，表明健脾利水方在降低OHSS患者IL-6水平、緩解炎癥反應(yīng)方面具有一定優(yōu)勢。治療后治療組患者血清FIB水平明顯低于對照組，表明了健脾利水方可以促進(jìn)OHSS患者凝血功能改善。LDH可作為檢查心肌、肝臟功能的標(biāo)志物，ADA可作為檢查肝臟功能的標(biāo)志物，LDH、ADA水平異常提示有肝臟功能損害。本研究結(jié)果表明，治療后2組患者胸腹腔積液中LDH、ADA水平均較治療前明顯下降，且治療組明顯低于對照組，表明健脾利水方可以促進(jìn)心肌、肝臟功能改善，可能與健脾利水方中黃芪、白術(shù)、茯苓等藥物具有改善血管通透性功能有關(guān)[11]，進(jìn)而改善妊娠結(jié)局。

綜上所述，在常規(guī)療法基礎(chǔ)上加用健脾利水方治療卵巢過度刺激綜合癥療效確切，其可能的作用機(jī)制是調(diào)節(jié)雌孕激素水平抑制卵巢增大，并緩解炎癥反應(yīng)，改善心肌、肝臟功能，進(jìn)而改善妊娠結(jié)局，值得進(jìn)一步研究和推廣。本研究納入樣本量尚少，結(jié)果存在偏差，本研究團(tuán)隊(duì)未來將納入更多的樣本，進(jìn)行多中心臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步明確健脾利水方治療OHSS的具體藥理學(xué)機(jī)制及臨床療效。