枸杞子活性成分藥理作用研究進展

蘇保洲

（張家港市中醫(yī)醫(yī)院，江蘇張家港 215600）

枸杞子在我國已有2500多年的應(yīng)用歷史，首見于《神農(nóng)本草經(jīng)》，云其久服能堅筋骨、輕身不老。枸杞子為茄科植物寧夏枸杞（Lycium barbarum L.）的干燥成熟果實，味甘，性平，歸肝、腎經(jīng)，有滋肝補腎、益精明目的功效，可用于虛勞精虧、腰膝酸痛、眩暈耳鳴、陽痿遺精、內(nèi)熱消渴、血虛萎黃、目昏不明[1]。本文收集整理近4年來枸杞子的研究文獻，探討枸杞子及其活性成分的藥理作用。

1 枸杞子的活性成分

枸杞子富含枸杞多糖（LBP）、枸杞總黃酮（TFLB）。LBP是以木糖、葡萄糖、鼠李糖、阿拉伯糖、半乳糖、甘露糖和半乳糖醛酸組成的雜多糖或蛋白質(zhì)組成的復合多糖為主的水溶性多糖，具有抗氧化、抗腫瘤、抗輻射、調(diào)節(jié)免疫、減輕炎性反應(yīng)等作用。TFLB有清除自由基、降血脂、降血糖、抗衰老、治療心腦血管疾病等功效。枸杞子含有豐富的色素類物質(zhì)，主要成分是脂溶性類胡蘿卜素類化合物。游離類胡蘿卜素包括β-胡蘿卜素、β-隱黃質(zhì)和玉米黃質(zhì)；類胡蘿卜素脂肪酸酯主要為玉米黃質(zhì)雙棕櫚酸酯、玉米黃質(zhì)單棕櫚酸酯和β-隱黃質(zhì)棕櫚酸酯。類胡蘿卜素是營養(yǎng)性抗氧化劑，還有保肝作用。枸杞子還含有糖脂類、苯丙素類、綠原酸類衍生物、醌類、萜類、含氮類化合物、氨基酸、維生素、花青素、礦物質(zhì)、微量元素等。根據(jù)枸杞子的網(wǎng)絡(luò)藥理學研究，收集到枸杞子活性成分45個，靶點203個，通路119條，主要涉及腫瘤壞死因子（TNF）信號通路、低氧誘導因子信號通路等和癌癥、乙肝、白血病等疾病通路[2]。

2 枸杞子活性成分的藥理作用

2.1 保護視功能 枸杞子中的類胡蘿卜素類即玉米黃質(zhì)、葉黃素、β-胡蘿卜素和LBP、TFLB、甜菜堿等多種生物活性成分，具有協(xié)同保護視力的作用。胡蘿卜素在人體內(nèi)轉(zhuǎn)換成維生素A，主要包括視黃醇、視黃醛和視黃酸3種分子形態(tài)，視黃醛與視蛋白結(jié)合形成視紫紅質(zhì)，在弱光的作用下視紫紅質(zhì)轉(zhuǎn)變成其同分異構(gòu)體，產(chǎn)生暗視力。胡蘿卜素能有效調(diào)節(jié)視神經(jīng)，促進視網(wǎng)膜內(nèi)視紫紅質(zhì)的合成或再生，維持機體的正常視力。枸杞子提取物對視網(wǎng)膜光損傷有保護作用。LBP通過抗氧化，穩(wěn)定血眼屏障，調(diào)節(jié)神經(jīng)免疫，發(fā)揮保護視神經(jīng)的作用。LBP能激活視網(wǎng)膜相關(guān)因子2和血紅素加氧酶-1的蛋白信號通路，改善糖尿?。―M）大鼠視網(wǎng)膜的氧化應(yīng)激狀態(tài)，保護視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞[3]；LBP通過升高視網(wǎng)膜抑凋亡基因Bcl-2 mRNA和蛋白的表達水平，降低視網(wǎng)膜細胞Caspase（凋亡蛋白酶）基因-3Bax mRNA和蛋白表達水平，從而減少視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞凋亡，以防治糖尿病視網(wǎng)膜病變[4]；枸杞子的潛在作用靶點在晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGE）及其受體（RAGE）協(xié)同的AGERAGE信號通路和細胞衰老信號通路上大量聚集，以抑制糖尿病視網(wǎng)膜病變由非增生期向增生期的進展[5]。LBP通過提高晶狀體的抗氧化功能，促進晶狀體上皮細胞熱休克蛋白27的表達，從而降低DM性白內(nèi)障大鼠的晶狀體混濁度[6]；LBP通過調(diào)節(jié)RAGE表達和淀粉樣蛋白的產(chǎn)生，介導視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)細胞活動，維護血-視網(wǎng)膜屏障，提高神經(jīng)元存活率，進而保護急性高眼壓小鼠的視網(wǎng)膜神經(jīng)元和血管[7]。枸杞子中的36個活性成分和10個基因的關(guān)鍵靶點，通過調(diào)控信號網(wǎng)絡(luò)，或作用于虹膜色素上皮（IPE）細胞與視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）細胞的差異性基因表達譜，促進IPE細胞分化為RPE細胞，對視網(wǎng)膜色素變性有治療作用[8]。枸杞子中的88個活性成分通過調(diào)控血管內(nèi)皮生長因子A、白介素（IL）-8、IL-6、TNF、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-9等靶點，參與氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等生物學過程，影響AGE-RAGE、IL-17等信號通路，改善年齡相關(guān)性黃斑變性[9]。

2.2 改善生殖能力 枸杞子及其活性成分能通過調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸和微量元素代謝，以保護生殖系統(tǒng)。枸杞汁能升高成年男性血清睪酮濃度，改變睪酮/皮質(zhì)醇比值水平，從而提高成年男性性欲、勃起功能和性交滿意度，增強成年男性的性功能和總體滿意度。LBP通過抗氧化應(yīng)激、清除自由基，抑制細胞凋亡，增強細胞免疫，調(diào)節(jié)激素平衡，發(fā)揮修復男女性腺損傷的作用；LBP能顯著增加白消安生精障礙模型小鼠的生精干細胞、附睪精子質(zhì)量和睪丸精子生成量[10]；LBP能提高精子數(shù)量及活動度、腎陽虛大鼠的性激素水平，改善腎陽虛大鼠的生殖功能[11]；LBP能保護DM大鼠陰莖海綿體的氧化應(yīng)激損傷，明顯改善內(nèi)皮功能，提高勃起能力，對勃起功能障礙有治療作用[12]。

2.3 防治神經(jīng)系統(tǒng)疾病 枸杞子水提物能保護神經(jīng)元細胞免受Aβ淀粉樣蛋白神經(jīng)毒性的影響，減弱同型半胱氨酸誘導的神經(jīng)元細胞死亡，發(fā)揮抗衰老、保護神經(jīng)和抗阿爾茨海默病的作用。LBP通過下調(diào)TNF-α、核因子（NF）-κB、Caspase-9基因轉(zhuǎn)錄活性及Bax蛋白表達，增強I-κBα（抑制性核因子）基因轉(zhuǎn)錄活性及Bcl-2蛋白表達，抑制缺糖缺氧損傷誘導的神經(jīng)細胞凋亡的發(fā)生[13]；LBP能降低帕金森?。≒D）小鼠腦氧化應(yīng)激損傷，保護黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元[14]。枸杞子中的一種酸性雜多糖LFP-1具有神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)保護作用，對1-甲基-4-苯基吡啶離子（MPP+）誘導的PD模型PC12細胞神經(jīng)毒性具有明顯的保護作用，在PC12細胞體外模型中能促進神經(jīng)元的分化和突起生長，可用于防治PD的神經(jīng)退行性病變[15]。LBP能干預DM認知功能障礙的多種發(fā)病機制，從而改善老年癡呆動物模型的學習記憶障礙[16]。枸杞子-五味子藥對的活性成分通過多成分、多靶點、多通路調(diào)控機體類固醇激素代謝、神經(jīng)遞質(zhì)代謝、中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)和免疫調(diào)節(jié)，以治療注意缺陷多動障礙[17]。LBP通過抗感染、增強抗氧化應(yīng)激、保護海馬神經(jīng)元細胞，從而提高癲癇大鼠的學習記憶能力[18]。LBP能保護周圍神經(jīng)，通過提高DM大鼠脊髓神經(jīng)中熱休克蛋白B8，促進自噬，進而緩解DM神經(jīng)病理性疼痛[19]。

2.4 抗抑郁 抑郁癥是以顯著而持久的情感低落、思維遲緩和精神運動性抑制三大癥狀為基本特征，伴失眠焦慮甚至出現(xiàn)自殺傾向的精神疾患。枸杞子能明顯改善抑郁大鼠的行為學，調(diào)節(jié)抑郁大鼠下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能，使抑郁大鼠血清中皮質(zhì)醇含量明顯下降，減低大鼠海馬區(qū)谷氨酸受體的表達水平，從而保護海馬神經(jīng)元[20]。枸杞子甲醇提取物能降低焦慮和抑郁水平，對女性的作用超過男性[21]。

2.5 保肝 枸杞子通過刺激人體內(nèi)源性因子來增加抗氧化活性，提升抗氧化酶的活力，減少脂質(zhì)過氧化的發(fā)生，保護肝細胞膜，從而提高機體能量儲備，有利于抵御外來物質(zhì)對肝臟的損害。LBP對化學性肝損傷、乙醇誘導的肝細胞損傷有修復和保護效應(yīng)[22]；LBP還能降低非酒精性脂肪肝（NAFLD）大鼠的脂代謝紊亂程度，降低肝臟氧化應(yīng)激水平[23]。枸杞子提取物通過抑制肝組織RORγt（轉(zhuǎn)錄因子）基因表達，降低外周血輔助性T細胞（Th）17細胞含量，升高調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）含量，調(diào)整Th17/Treg的平衡，從而抑制非酒精性脂肪肝的發(fā)生和發(fā)展[24]。

2.6 保護腎臟 LBP對乙醇誘導的小鼠酒精性腎臟損傷有保護作用[25]；LBP能減輕DM大鼠早期腎組織損傷，明顯改善糖尿病腎?。―N）兔足細胞的凋亡情況，減少足突的融合和基底膜的增厚，拮抗DM所導致的nephrin蛋白（足細胞間裂隙膜之結(jié)構(gòu)蛋白）表達的下降，防治DN[26]；LBP能夠改善單側(cè)輸尿管梗阻（UUO）大鼠腎組織的病理損傷，減少丙二醛（MDA）的釋放，提高超氧化物歧化酶（SOD）水平，減輕UUO大鼠腎臟組織中的氧化應(yīng)激狀態(tài)[27]。LBP能降低炎性因子、TNF-α及IL-1β含量，升高腎組織SOD活性，降低MDA含量，改善因缺血-再灌注引起的大鼠腎組織損傷[28]。

2.7 肺保護 LBP能抑制肺部炎癥反應(yīng)，減輕氧化應(yīng)激，減少細胞凋亡，緩解急性呼吸窘迫綜合征肺微血管內(nèi)皮屏障的損傷[29]；LBP能調(diào)節(jié)硫酸鈹致人胚肺成纖維細胞凋亡相關(guān)蛋白及原癌基因的表達[30]；LBP通過抑制Ⅰ型膠原和α平滑肌肌動蛋白等基因的表達，降低肺組織羥脯氨酸（HYP）的含量，從而抑制小鼠肺纖維化的發(fā)展[31]。

2.8 防治糖尿病，改善代謝 LBP的主要組分甘露糖及其潛在靶標代謝物肌醇，能改善葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4的表達水平，提高外周細胞對葡萄糖的攝取，肌醇還能上調(diào)葡萄糖激酶表達水平，提高胰島素敏感性，改善葡萄糖代謝[32]；LBP通過弱化巨噬細胞κB抑制蛋白磷酸化，抑制細胞核因子NF-κB核轉(zhuǎn)位，從而抑制髓樣分化因子88基因敲除小鼠2型糖尿病模型的部分促炎癥因子[33]。TFLB能延緩血糖升高速度，調(diào)節(jié)血脂代謝紊亂，明顯保護DM大鼠胰島功能，進而改善大鼠的胰島素抵抗[34]；TFLB能改善高血糖對血管內(nèi)皮細胞的損傷，調(diào)節(jié)血管損傷相關(guān)因子的含量改變，延緩DM及其并發(fā)癥的進展[35]。枸杞子乙酸乙酯提取物能明顯降低肥胖大鼠氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，降低MDA、TNF-α、IL-1β、IL-6水平，提高SOD、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶活性，顯著降低體重和血脂水平，降低血清胰島素和葡萄糖水平，發(fā)揮抗肥胖的作用[36]。

2.9 抗腫瘤 網(wǎng)絡(luò)藥理學“化合物-預測靶點”研究表明，枸杞子中發(fā)揮抗癌作用的活性化合物有22個，可直接作用的抗癌靶點有6個，京都基因與基因組百科全書通路共28條，涉及癌癥通路、炎癥通路和免疫通路等[37]。LBP能夠抑制肝癌組織細胞增殖，促進細胞凋亡[38]。GRIN3A（NMDA受體3A）基因具有成為前列腺癌靶向治療位點的潛能，其在枸杞子對前列腺癌的治療機制中發(fā)揮重要作用[39]。

2.10 骨關(guān)節(jié)保護 枸杞子提取物能有效調(diào)節(jié)骨質(zhì)疏松大鼠體內(nèi)的細胞因子，緩解大鼠骨分解情況，達到治療骨質(zhì)疏松的目的[40]。LBP能抑制骨性關(guān)節(jié)炎中抗人CD151（單克隆抗體）和MMP-3的高表達，從而減緩骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生[41]。含LBP的血清能增加經(jīng)成骨誘導的骨髓間充質(zhì)干細胞的成骨活性和礦化能力[42]。

2.11 抗氧化 枸杞子中原花青素和TFLB都有很強的抗氧化活性[43]。枸杞子發(fā)酵液能清除細胞內(nèi)活性氧自由基的含量[44]。LBP可通過抗氧化和抗凋亡，對過氧化氫所致的主動脈血管內(nèi)皮細胞損傷發(fā)揮保護作用[45]。

2.12 調(diào)節(jié)免疫 LBP能降低坐骨神經(jīng)損傷小鼠的機體免疫反應(yīng)，進而促進受損神經(jīng)的功能恢復[46]；LBP-X能激活單核細胞，并能增強單核細胞的抗原呈遞功能[47]。

2.13 延緩衰老 枸杞子能通過清除自由基，顯著增加SOD、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶水平，增加HYP含量，降低MDA，發(fā)揮延緩衰老的作用[48]。LBP能提高大腦皮層抗氧化酶活性，抑制海馬神經(jīng)元老化，從而改善衰老小鼠的學習記憶能力[49]；LBP可通過提高衰老皮膚抗氧化物酶的活性，降低氧化產(chǎn)物含量，進而延緩皮膚衰老[50]。

3 結(jié)語

綜上，枸杞子對多系統(tǒng)多種疾病有效。如《藥性論》所言：“枸杞能補精氣，治多種不足，能使顏面光澤，白發(fā)變黑，并能明目安神，使人長壽?！钡C合分析枸杞子的研究現(xiàn)狀，其藥理作用大多源自實驗結(jié)果和臨床總結(jié)，而且是多種成分的綜合性作用，缺乏系統(tǒng)性、針對性和精準性。如何讓枸杞子與現(xiàn)代醫(yī)學融為一體，精準高效地發(fā)揮作用，需要全方位系統(tǒng)規(guī)劃，多學科、多單位協(xié)作，將活性成分提取、藥理研究、動物實驗和臨床應(yīng)用相結(jié)合，通過大樣本觀察、大數(shù)據(jù)分析，明晰枸杞子的活性成分與優(yōu)化組合、作用靶點、作用路徑、作用機制，進一步挖掘優(yōu)勢制劑，提升枸杞子治療“虛勞精虧”的效用，更大程度地發(fā)揮枸杞子在養(yǎng)生、防病、治病方面的作用。