n-3PUFAs緩解潰瘍性結(jié)腸炎的作用機制

鄭振霄，戴志遠*

（1 浙江工商大學(xué) 海洋食品研究院 杭州 310012 2 浙江工商大學(xué) 浙江省水產(chǎn)品加工技術(shù)研究聯(lián)合重點實驗室 杭州310012）3 浙江工商大學(xué) 海洋食品精深加工關(guān)鍵技術(shù)省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心 杭州 310012）

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種局限于結(jié)腸、直腸黏膜以及黏膜下層的炎癥性腸道疾病，病程時間跨度長、易反復(fù)發(fā)作，多見于青壯年群體，被世界衛(wèi)生組織認定為當代難治疾病之一[1]。由于飲食習(xí)慣等方面的因素，UC 在北美和歐洲的發(fā)病率較高，約為15/100 000 至20/100 000。隨著我國國際化程度的不斷提高，我國居民傳統(tǒng)的飲食生活習(xí)慣受到巨大沖擊，UC 在我國的發(fā)病率持續(xù)走高，2017年的數(shù)據(jù)顯示，我國UC 的發(fā)病率約10/100 000[2-3]。目前，用于控制UC的藥物主要有抗生素、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等，這些藥物雖然可以緩解UC 患者的臨床癥狀，但是這些藥物存在副作用大、復(fù)發(fā)率高、價格昂貴等問題。開發(fā)安全且行之有效的替代品成為當下的研究熱點。

n-3 多不飽和脂肪酸（n-3 polyunstatured fatty acids，n-3PUFAs）是存在于生物體內(nèi)的天然物質(zhì)，具有多種生物活性，深受人們的青睞。有研究證實：高n-3PUFAs 飲食結(jié)構(gòu)的人群患UC 的風險明顯低于n-3PUFAs 攝取不足的人群，此外，提高患者膳食中n-3PUFAs 的比重亦可以有效緩解患者的臨床癥狀，這表明n-3PUFAs 對UC 的發(fā)生和發(fā)展具有抑制作用[4-7]。n-3PUFAs 在替代傳統(tǒng)UC治療藥物方面很有潛力。關(guān)于其作用機制，目前的研究主要體現(xiàn)在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，影響氧化應(yīng)激，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和調(diào)節(jié)腸道菌群等幾個方面。本文就n-3PUFAs 干預(yù)UC 作用機制的研究進展作一綜述，以豐富n-3PUFAs 的藥理功能，為n-3PUFAs用于UC 的管控提供參考。

1 n-3PUFAs 對炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用

炎癥，即人們平時所說的“發(fā)炎”，是生物組織在受到外傷、感染等刺激所發(fā)生的一種防御型的基礎(chǔ)生理過程。炎癥的局部表現(xiàn)為紅、腫、熱、痛和功能障礙，有時也會伴有發(fā)熱、白細胞數(shù)目改變等全身性反應(yīng)。通常情況下，適度的炎癥反應(yīng)對人體是有益的，是人體免疫系統(tǒng)自動防御的表現(xiàn)，但是當防御過度時，炎癥就會對人體產(chǎn)生難以修復(fù)的損傷，嚴重可導(dǎo)致細胞因子風暴、全身性炎癥反應(yīng)綜合征等。UC 就是炎癥反應(yīng)在結(jié)腸組織中持續(xù)發(fā)展，最終導(dǎo)致了惡性的病變。研究表明，n-3PUFAs可以通過一些代謝路徑生成一系列的特殊介質(zhì)，這些介質(zhì)可以通過促進巨噬細胞對中性粒細胞的吞噬，發(fā)揮抗炎作用[8-11]。付元慶[12]以LPS 誘導(dǎo)的RAW264.7 細胞為炎癥的體外模型，采用富含n-3PUFAs 的脂質(zhì)提取物對模型進行干預(yù)，結(jié)果表明該脂質(zhì)提取物可以促進細胞中抗炎因子的分泌并抑制促炎因子的分泌，發(fā)揮了較好的抗炎作用，機制的研究表明該提取物的抗炎作用是通過調(diào)整TLR4/NF-κB 信號通路中關(guān)鍵信號分子的傳導(dǎo)來實現(xiàn)的。Wang 等[13]以葡聚糖硫酸鈉鹽（dextran sulpahte sodium，DSS） 誘導(dǎo)的C57/BL6 小鼠為UC 模型，采用富含EPA 和DHA 的海洋脂質(zhì)提取物對模型小鼠進行干預(yù)，并以柳氮磺胺吡啶作為對照，評價了提取物的抗炎效果，結(jié)果表明該提取物與柳氮磺胺吡啶都可以顯著地抑制模型小鼠體內(nèi)炎癥的發(fā)展，并且該提取物在抑制促炎因子分泌方面發(fā)揮了更好的作用。Augimeri 等[14]以LPS誘導(dǎo)的THP-1 巨噬細胞為模型，評價了EPA 的抗炎功效。結(jié)果表明EPA 可以顯著下調(diào)促炎介質(zhì)MCP-1、IL-6 和IL-1β 的表達，發(fā)揮了較強的抗炎功效。這些研究都是n-3PUFAs 具備抗炎功效的有力證據(jù)。關(guān)于n-3PUFAs 抗炎作用的潛在機制，目前主要體現(xiàn)在調(diào)節(jié)類花生酸代謝、提供抗炎脂類的初始物、改變脂筏途徑等方面。

1.1 調(diào)節(jié)類花生酸代謝

類花生酸是花生四烯酸氧化產(chǎn)生的一大類具有生物活性的物質(zhì)，主要包括前列腺素類、凝血噁烷類和白細胞三烯類等。類花生酸在正常人體中的含量是處在一個動態(tài)平衡的狀態(tài)，保持在一個較低的水平。當受到外界刺激，發(fā)生炎癥反應(yīng)時，細胞的狀態(tài)發(fā)生變化，類花生酸的前體物質(zhì)-花生四烯酸會在酶的作用下從膜磷脂中脫落，變成易發(fā)生氧化反應(yīng)的游離狀態(tài)，游離的花生四烯酸在環(huán)氧合酶（COX）和脂氧合酶（LOX）的作用下，生成二十碳的類花生酸物質(zhì)，這些物質(zhì)主要包括前列腺素類（PGD2、PGE2、PGF2、PGF2α、PGJ2）、前列腺環(huán)素 （PGI2）、血栓素 （TXA2） 和白細胞三烯類（LTC4、LTB4、LTD4、LTE4）[15]。這些花生四烯酸的衍生物在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮了“推波助瀾”的作用，如：白細胞三烯C4、D4 和E4 可以加劇血管的收縮，同時改變血管壁的特性，使其通透性增加，嚴重時甚至?xí)?dǎo)致支氣管的痙攣，前列腺素E2 可以觸發(fā)中性粒細胞的趨化反應(yīng)，激活白細胞的免疫功能，前列腺素F2 和前列腺素F2α 可誘發(fā)水腫等。n-3PUFAs 的化學(xué)結(jié)構(gòu)和代謝途徑與花生四烯酸類似，它們都可以與COX 和LOX 發(fā)生反應(yīng)，這樣一來，就減少了花生四烯酸來源衍生物的產(chǎn)量，此外，n-3PUFAs 與COX 和LOX 結(jié)合生成的物質(zhì)的致炎能力也大不如花生四烯酸源的衍生物。例如，EPA 與COX 和5-LOX 結(jié)合最終生成了TXA3、LTB5和PGI3等物質(zhì)，這些源自EPA 的衍生物的促炎能力遠不及類花生酸，如LTB5的中性粒細胞趨化活性僅為LTB4的1/100，PGE3促進COX-2基因表達及IL-6 生成的能力遠低于PGE2[16]。

1.2 提供抗炎脂類的初始物

研究表明，n-3PUFAs 在代謝過程中可以產(chǎn)生消退素、保護素等特殊的消退介質(zhì)（specialized pro-resolution mediators，SPMs），這些介質(zhì)可以通過促進單核巨噬細胞對凋亡細胞的清除，抑制中性粒細胞的轉(zhuǎn)移以及促炎因子的過量分泌等而發(fā)揮抗炎功效[8]。不同n-3PUFAs 的代謝產(chǎn)生SPMs 的途徑如圖1和圖2所示。研究證實這些SPMs 在炎癥消退及組織修復(fù)過程中發(fā)揮了重要的作用。Arita 等[18]以大鼠為實驗動物，采用DSS對其進行結(jié)腸炎的誘導(dǎo)，并采用源自于EPA 的消退素E1對其進行干預(yù)，以動物的存活率、體重變化、結(jié)腸切片的病理評分、炎癥因子變化及一氧化氮合成酶基因的表達為指標，研究了消退素E1的干預(yù)效果，結(jié)果表明，消退素E1可以顯著改善大鼠的結(jié)腸炎癥狀，抑制其發(fā)生惡變。Victor 等[19]以中風小鼠為模型，研究了消退素D1對模型體內(nèi)炎癥的干預(yù)效果，結(jié)果表明消退素D1可以顯著抑制TNF-α 和IL-1β 轉(zhuǎn)錄，限制中性粒細胞在體內(nèi)的蔓延。Janakiram 等[20]查閱并總結(jié)了大量的關(guān)于這些介質(zhì)干預(yù)結(jié)腸癌和胰腺癌的研究成果，指出消退素和保護素可以通過調(diào)節(jié)上皮細胞和β 細胞的免疫狀態(tài)，有效地化解炎癥的觸發(fā)物質(zhì)，抑制由慢性炎癥向癌癥的轉(zhuǎn)變。

圖1 EPA 和DHA 源SPMs 的合成途徑[17]Fig.1 The pathway outline of SPMs from EPA and DHA[17]

圖2 DPA 源SPMs 的合成[17]Fig.2 The pathway outline of SPMs from DPA[17]

1.3 改變脂筏途徑

液態(tài)鑲嵌模型理論認為生物膜的分子結(jié)構(gòu)是以液態(tài)的類脂雙分子層為基架，其中鑲嵌著多種具有不同生理功能的球狀蛋白質(zhì)。該學(xué)說認為生物膜是一個均一的二維液相，脂質(zhì)均勻地分布在膜上。然而脂筏的發(fā)現(xiàn)對這一學(xué)說帶來了沖擊。脂筏是質(zhì)膜上富含膽固醇和鞘磷脂的微結(jié)構(gòu)域，大小在70 μm 左右，是一種動態(tài)結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)隨機分布于質(zhì)膜的外小頁上。脂筏結(jié)構(gòu)像蛋白質(zhì)動態(tài)停泊一個的平臺，與膜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、蛋白分揀密切相關(guān)。有研究表明n-3PUFAs 可以調(diào)控脂筏結(jié)構(gòu)中炎癥因子與其蛋白受體的結(jié)合，阻斷炎癥信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制炎癥反應(yīng)。Li 等[21]的研究表明n-3PUFAs 能使脂筏中部分炎癥因子受體發(fā)生位移，從而阻斷炎癥的級聯(lián)反應(yīng)，此外，n-3PUFAs 還可以調(diào)節(jié)脂筏中信號因子的轉(zhuǎn)導(dǎo)，切斷促炎信號通路，抑制炎癥的發(fā)展。另有研究證實，n-3PUFAs 可以通過影響存在于脂筏中的T 細胞受體蛋白從而抑制T 細胞增殖分化，減輕T 細胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[22]。

2 調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)

氧化應(yīng)激是指機體在遭受各種有害刺激時，體內(nèi)產(chǎn)生了過多的具有高度活躍功能的分子如活性氧和活性氮，這些高活物質(zhì)的產(chǎn)量如果突破了機體對他們清除的極限，機體內(nèi)的氧化還原系統(tǒng)不能夠及時回復(fù)到靜息狀態(tài)，長此以往，導(dǎo)致組織損傷的一種現(xiàn)象。氧化應(yīng)激的過程中會產(chǎn)生許多氧化分子如自由基和活性氧 （reactive oxygen species，ROS），與多種疾病和人體的衰老關(guān)系密切。自由基通常帶有未配對的電子，這使得它們非常不穩(wěn)定，具有高度化學(xué)活性。為了變得更加穩(wěn)定，自由基會破壞DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，導(dǎo)致組織損傷[23-26]。

研究表明，腸道炎癥與過量的ROS 及其誘發(fā)的氧化應(yīng)激和細胞氧化還原狀態(tài)的變化密切相關(guān)。消化系統(tǒng)作為人體的一個重要組成，其實是“暴露”在體外的，尤其是在人們進食、消化、吸收的過程中，形式多樣的食物由口腔咀嚼送入胃中，在胃中經(jīng)過多重消化后送至腸道，由腸道吸收并將養(yǎng)分送入循環(huán)系統(tǒng)。食物經(jīng)過胃的多重消化后，往往會攜帶大量的ROS，腸道在吸收營養(yǎng)物質(zhì)的同時，處在高濃度的ROS 環(huán)境中，使腸道內(nèi)發(fā)生氧化應(yīng)激損傷的概率大幅提升[27-28]?；钚匝踔饕ǔ蹶庪x子（O2·-）、過氧化氫（H2O2）、羥基自由基（OH·）等，其中H2O2在機體內(nèi)的濃度要遠遠高于O2·-和OH·，因此，一般來說，如果不特別聲明，ROS 就是指過氧化氫?；钚匝踉隗w內(nèi)的產(chǎn)生場所是線粒體，機體內(nèi)部90%的氧是在線粒體中被利用的，在此過程中2%的氧會在線粒體內(nèi)膜和基質(zhì)中被轉(zhuǎn)化成為活性氧，也就是說機體在正常的代謝狀況下，也會產(chǎn)生部分ROS。適量的活性氧對人體具有積極作用，比如，機體內(nèi)吞噬細胞在細胞膜受到刺激時，通過呼吸暴發(fā)機制，可以產(chǎn)生ROS，此時ROS 是吞噬細胞發(fā)揮吞噬和殺傷作用的主要介質(zhì)。但病理條件下，由于ROS 產(chǎn)生和清除的原有平衡被打破，常常會造成ROS 對人體的損傷。在疾病過程中，部分以結(jié)合狀態(tài)存在于蛋白質(zhì)中的金屬離子會在某些酶的作用下從母體中游離，產(chǎn)生游離的金屬離子，這些游離的金屬離子能夠和過氧化氫結(jié)合，發(fā)生芬頓反應(yīng)，產(chǎn)生大量的OH·，OH·是自然界中氧化作用最強的物質(zhì)之一，在生物體系中的半衰期為1 ns，一旦產(chǎn)生，就會和蛋白質(zhì)、核酸和脂類物質(zhì)結(jié)合造成損傷，當這一過程發(fā)生在腸道中時，會引發(fā)腸道黏膜損傷，久而久之，就會形成UC（圖3）。

圖3 氧化應(yīng)激在UC 中的病理生理影響Fig.3 Pathophysiological effects of oxidative stress in UC

n-3PUFAs 的結(jié)構(gòu)中含有多個不飽和鍵，這樣的結(jié)構(gòu)決定了其具有強的抗氧化能力。司天雷[29]以氧化應(yīng)激損傷的小鼠為動物模型，以小鼠血清、肝臟和脾臟中NADH 氧化酶（NOX）活力和肝臟中的還原性谷胱甘肽（GSH）含量為指標，研究了DHA 對小鼠體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用，結(jié)果表明，DHA 可以顯著降低小鼠體內(nèi)NOX 的活力，促進GSH 的分泌，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)。Chen 等[30]以D-半乳糖為誘導(dǎo)劑構(gòu)建了氧化應(yīng)激損傷的小鼠模型，采用n-3PUFAs 脂質(zhì)混合物對模型小鼠進行干預(yù)。結(jié)果表明，該脂質(zhì)混合物可顯著提高小鼠肝臟 （5%～50%）、心臟 （20%～60%） 和大腦（30%） 中的超氧化物歧化酶的活力。此外，n-3PUFAs 還可以降低血漿中PGF2的含量，提高肝臟和血清中過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶的活力，進而對小鼠體內(nèi)的氧化應(yīng)激損傷進行修復(fù)。Dasilva 等[31]以氧化損傷的大鼠為對象，以氧化自由基吸收能力、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽氧化酶和過氧化氫酶酶活為指標，研究了不同比例EPA和DHA 對大鼠體內(nèi)氧化應(yīng)激損傷的影響，結(jié)果表明，EPA 和DHA 均可以有效抑制大鼠體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，且當EPA 與DHA 的比例為1∶1 或2∶1時，展現(xiàn)出的調(diào)節(jié)效果較好。

3 對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用

免疫系統(tǒng)是機體抵御外來侵犯的最為重要的保衛(wèi)系統(tǒng)。這個系統(tǒng)是執(zhí)行人體保衛(wèi)的最后一道防線，它能發(fā)現(xiàn)并平復(fù)異物、外來病原體等引起的內(nèi)環(huán)境波動，對人體正常的功能至關(guān)重要，然而，其功能亢進也會對自身器官或組織產(chǎn)生傷害。腸道作為食物消化和營養(yǎng)吸收的重要場所，直接面對著來自食物、藥物中異物的各種刺激，這樣的特性使腸道成為人體最大的免疫器官，承擔了約80%的免疫任務(wù)。當人體攝取營養(yǎng)物質(zhì)的同時，也面臨著外界異物的侵襲，面對這些外界異物的侵襲，人體會激發(fā)腸道免疫系統(tǒng)對這些異物進行監(jiān)控和清除，從而保障人體的正常功能。腸道免疫系統(tǒng)分為腸道先天免疫和腸道適應(yīng)性免疫。腸道先天免疫是機體在長期進化中形成的、與生俱來的抵抗病原微生物入侵和清除病原微生物的能力，是保衛(wèi)人體的重要防線，同時也是啟動適應(yīng)性免疫的基礎(chǔ)，由免疫細胞和免疫分子組成。腸道適應(yīng)性免疫是指腸道在抵御以往刺激的過程中針對某些特定的異物而形成的抵御感染的能力，能與相對應(yīng)抗原發(fā)生特異性免疫反應(yīng)。研究表明UC 患者通常會伴隨腸道免疫系統(tǒng)的異常。Takayama 等[32]以炎癥性腸炎的病人為研究對象，探究了腸炎對腸道免疫系統(tǒng)的影響，結(jié)果表明，腸炎病人的免疫功能出現(xiàn)了較大的紊亂，具體表現(xiàn)為腸道黏膜固有層中自然殺傷細胞平衡失調(diào)。Ermann 等[33]以Tbet-/-.Rag2-/-（TRUC）小鼠為UC 模型，研究了慢性腸炎的免疫驅(qū)動機制。結(jié)果表明，免疫信號通路Nod/Ripk2 的阻斷可以減少小鼠發(fā)生腸炎的概率，并且由IL-17A 誘導(dǎo)的淋巴細胞在腸炎的發(fā)生機制中發(fā)揮了重要的作用。此外，研究證實輔助性T淋巴細胞可以產(chǎn)生諸多細胞因子，這些細胞因子通過參與免疫反應(yīng)，參與到UC 的誘發(fā)過程[34-35]。

n-3PUFAs 具有調(diào)節(jié)免疫活性的功能，它們能提高細胞免疫應(yīng)答的閾值，增強自身免疫疾病動物模型抵抗內(nèi)毒素的能力和延長移植器官的存活時間，長期服用n-3PUFAs 的人群免疫性疾病的發(fā)生率大大低于其他人群，原因是n-3PUFAs 可以有效抑制T 細胞的自身激活或過度激活，降低自體免疫性疾病的患病率。Ergas 等[36]總結(jié)前人的研究成果，指出n-3PUFAs 可以有效控制人體內(nèi)免疫系統(tǒng)的變態(tài)反應(yīng)，對于由免疫失調(diào)引起的疾病有明顯的預(yù)防作用。賀敏等[37]采用皮下注射氫化可的松的方法建立免疫紊亂的小鼠模型，之后，采用高純度的EPA/DHA 甘油酯對其進行干預(yù)，研究了n-3PUFAs 的免疫調(diào)節(jié)作用。結(jié)果表明，n-3PUFAs 可顯著改善模型小鼠的血清溶血素水平及抗體生成細胞數(shù)，提高遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)水平和脾淋巴細胞轉(zhuǎn)化能力，促進腹腔巨噬細胞的吞噬能力和碳廓清能力，提高IFN-γ/IL-4 比值，改善小鼠免疫系統(tǒng)的紊亂。

4 對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用

人體是宿主和微生物共同組成的超級生物體，人體體表和體腔中的菌群種類高達500 多種，數(shù)量達到約100 萬億個，腸道菌群具有促進食物的消化吸收，給機體提供能量，調(diào)節(jié)人體內(nèi)環(huán)境等作用，在維持人體正常功能方面發(fā)揮了重要的作用。正常情況下，腸道內(nèi)菌群間維持著共生或拮抗的關(guān)系，這是腸道菌群能夠處于微生態(tài)均衡的主要原因。當人體處于健康狀態(tài)時，腸道中擬桿菌門（Bacteroidetes）和厚壁菌門（Firmicutes）處于優(yōu)勢地位，占菌群數(shù)量的90%以上，其中包括擬桿菌屬（Bacteroides）、梭狀芽孢桿菌屬（Clostridium）、普氏菌屬（Prevotella）、真桿菌屬（Eubacterium）、瘤胃球菌屬（Ruminiclostridium）和乳酸桿菌屬（Lactobacillus）等。而當菌群的平衡被打破后，一些病原菌就會大量繁殖，與其它菌群爭奪生存空間，并分泌大量腸毒素，最終導(dǎo)致許多疾病的發(fā)生[38-40]。

近年來，隨著人們對腸道微生物研究的不斷深入，越來越多的證據(jù)顯示，UC 的發(fā)生通常伴有腸道微生物種類及代謝產(chǎn)物的異常，這為UC 的靶向干預(yù)提供了可能。雖然當前尚未確定導(dǎo)致UC發(fā)病的特異性菌屬或明確其影響機制，但腸道菌群失衡在UC 發(fā)病中起到的重要作用已獲得學(xué)者們的廣泛認同[41]。目前的研究認為，腸道細菌可能通過以下一種或多種途徑或機制來參與UC。①損傷腸黏膜屏障：當腸道內(nèi)致病菌增多，使腸黏膜通透性增高，直接侵襲、損傷腸上皮細胞，黏膜免疫失調(diào)，損傷或破壞腸黏膜屏障；②破壞腸道免疫平衡：致病菌可分泌免疫抑制性蛋白，致黏膜免疫失調(diào)或失衡；③導(dǎo)致能量代謝異常：腸道細菌的數(shù)量、種類和功能發(fā)生變化時，可改變腸上皮細胞的能量代謝，導(dǎo)致上皮細胞損傷，從而誘發(fā)腸道炎癥反應(yīng)[42-43]。有研究者通過對UC 患者的活檢樣本、糞便樣本進行16S rDNA 檢測和代謝通路的分析，發(fā)現(xiàn)僅2%的腸道菌群屬的改變，卻造成了12%的代謝通路的變化，指出腸道微生態(tài)的改變對UC 發(fā)病具有重要作用[3]。另有一項研究通過對比UC 患者與健康人的腸道菌群，發(fā)現(xiàn)UC 患者腸道菌群中梭狀芽孢桿菌屬、乳酸桿菌屬、雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）、擬桿菌屬（Bacteroides）的比例顯著下降，而腸球菌屬（Enterococcus）、埃希菌屬（Esherichia）的比例顯著升高，這進一步說明了腸道菌群失衡對UC 發(fā)病的顯著影響[44]。n-3PUFAs 可以被腸道菌群利用，產(chǎn)生特殊的代謝物質(zhì)，這些代謝產(chǎn)物可以調(diào)節(jié)腸道菌群的種類及分泌物。Li 等[45]采用富含n-3PUFAs 的脂質(zhì)提取物對高脂大鼠進行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)該提取物可以顯著降低大鼠的血脂水平，進一步的研究表明，這種下調(diào)作用與腸道中有益菌如普氏菌屬、紫單胞菌（Porphyromonas）、巴恩斯氏菌（Barnesiella）等的增加和有害菌如Turicibacter、羅姆布茨菌（Romboutsia）、Phascolarctterium、歐陸森氏菌屬（Olsenella）、梭狀芽孢桿菌屬的減少密切相關(guān)。諾丁漢大學(xué)Menni等[46]對876 名女性志愿者血清中n-3PUFAs 的水平、腸道菌群的多樣性及豐度進行檢測，發(fā)現(xiàn)n-3PUFAs 的攝入量與腸道益生菌的多樣性和豐度關(guān)聯(lián)密切，且n-3PUFAs 攝入量高的人群中腸道疾病的發(fā)病率遠低于n-3PUFAs 攝入不足的人群。Miyamoto 等[47]的研究表明，n-3PUFAs 在腸道中可以被某些細菌利用，產(chǎn)生了積極的代謝產(chǎn)物，這些代謝產(chǎn)物具有抗炎、清除有害菌的作用，反過來又會影響腸道菌群的結(jié)構(gòu)，抵消腸道菌群的紊亂。

5 結(jié)語

綜上所述，研究證據(jù)表明n-3PUFAs 在UC 的預(yù)防和治療中發(fā)揮著積極的作用，將n-3PUFAs應(yīng)用于UC 的管控是一種有效且可行的方案。然而，現(xiàn)有的研究仍不能完全解釋n-3PUFAs 干預(yù)UC 的作用機制，并且多數(shù)研究結(jié)果是基于短期試驗的數(shù)據(jù)所得，缺少建立在長期干預(yù)基礎(chǔ)上的安全性和有效性的評估。因此，要明確n-3PUFAs 干預(yù)UC 作用機制，還需要大規(guī)模中心臨床及對照試驗進一步驗證。