放射組學精準醫(yī)學在腹部腫瘤實踐中的研究進展

【作者】賈絢，陳龍，梁佳偉，馬曉輝，周海春，張祎

浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院放射科，杭州市，310052

0 引言

腫瘤是嚴重威脅人類生存和生命健康的主要原因之一，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是關(guān)鍵。以往，傳統(tǒng)影像學檢查包括計算機體層攝影（computed tomography，CT）、核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等利用計算機技術(shù)合成三維可視圖像在大體水平對腫瘤及周圍重要結(jié)構(gòu)進行重建，從形態(tài)學上評估腫瘤形態(tài)、血管走向與腫瘤壓迫或侵犯的影響，從而為臨床制定治療方案提供依據(jù)。但是，僅使用半定量的影像信息去評價腫瘤的結(jié)構(gòu)學特點[1-2]，缺乏個性化生物和靶向治療所需要的信息，同時不能提供精準醫(yī)療所需要的分子與基因水平的生物學信息，無法達到精準個性醫(yī)療的標準[3]，通過直接或間接監(jiān)測并記錄分子或細胞的時空分布來顯示生化、生物、診斷或治療過程的精準影像已成為趨勢[4]。隨著科技的不斷進步，醫(yī)學影像學已經(jīng)從結(jié)構(gòu)成像發(fā)展到功能成像，現(xiàn)今邁入分子影像學的新階段。在基因組學和蛋白組學蓬勃發(fā)展的基礎(chǔ)上，放射組學（radiomics）在數(shù)字化醫(yī)學影像學的大數(shù)據(jù)與基因組學關(guān)聯(lián)的交叉孕育中應(yīng)運而生[5]，將隱藏于影像數(shù)字信息中的患者的細胞、生理、遺傳等多因素信息客觀、定量化地呈現(xiàn)在臨床診治、預(yù)后分析的全過程中，成為臨床醫(yī)學史上的一場偉大變革[6]。下面介紹影像組學的技術(shù)及其在腫瘤實踐中的應(yīng)用現(xiàn)狀，并對其在兒童腹部神經(jīng)母細胞瘤中的前景挑戰(zhàn)進行展望。

1 放射組學概念

基因組學和蛋白組學的出現(xiàn)和發(fā)展，闡明了腫瘤的驅(qū)動、發(fā)生和進展是不同基因亞型組成的結(jié)果，同一種腫瘤不同的基因亞群生物學行為迥異，對放化療的反應(yīng)各異，預(yù)后也儼然不同。鑒于腫瘤這種空間和時間上的異質(zhì)性，侵入性的活體組織基因分子檢測有假陰性及片面性的可能[7]。通過病理活檢及外科手術(shù)獲取的小部分腫瘤組織標本并不能代表全部的腫瘤組織特點，因而，兩種組學的臨床應(yīng)用受到明顯限制[8-9]。若可以通過非侵入性的影像學技術(shù)去顯示人體組織細胞和亞細胞水平的特定分子，并能反映活體狀態(tài)下的分子變化，在分子影像層面對其生物學行為進行定性和定量研究，必將對以個體化醫(yī)療為基礎(chǔ)的腫瘤精準醫(yī)療（precision medicine）產(chǎn)生巨大意義。2012年荷蘭學者LAMBIN等[10]正式引入了放射組學的概念，通過高通量定量分析從影像大數(shù)據(jù)圖像中提取影像特征，并將其轉(zhuǎn)化為高分辨力、可發(fā)掘的空間數(shù)據(jù)。KUMAR等[11]同時將放射組學的定義進一步明確為：從醫(yī)學影像斷層圖像中高通量地提取并分析海量高級、定量的影像學特征，進而量化測量腫瘤體內(nèi)和瘤體間異質(zhì)性的潛能，這對于監(jiān)督和優(yōu)化腫瘤治療[12-14]前景可觀。

2 放射組學的常用研究方法和流程

基于人工智能（artifical intelligence，AI）的放射組學技術(shù)主要有兩種，一種通過應(yīng)用工程硬編碼實現(xiàn)，另一種通過深度學習方法實現(xiàn)。前者往往需要專業(yè)知識，早期AI機器中的大部分智能都是硬編碼實現(xiàn)的，用來解決定義明確的邏輯問題，例如下棋的計算機程序；后者通過使用反向傳播算法來指導機器調(diào)整其內(nèi)部參數(shù)，從而發(fā)現(xiàn)大數(shù)據(jù)集中的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，深層卷積網(wǎng)絡(luò)是現(xiàn)在非常流行的深度學習方法，在處理圖像、視頻、音頻等方面具有非常強大的功能[15]。無論是基于工程硬編碼算法還是基于深度學習方法，都可以用于構(gòu)建預(yù)測性或預(yù)后性非侵入性生物標記。放射組學的實現(xiàn)方法目前尚未統(tǒng)一，但主要流程基本包括4個步驟[16]（見圖1）。

圖1 放射組學流程步驟Fig.1 Radiomics process steps

2.1 獲取標準化的CT、MRI斷層圖像并進行預(yù)處理

這個步驟是整個流程的基礎(chǔ)，決定著影像特征數(shù)據(jù)的準確性和可重復(fù)性。

2.2 識別及分割感興趣區(qū)

通過把病變輪廓逐層勾畫出來并三維容積重組，生成三維興趣容積（volume of interest，VOI）。

這個步驟是放射組學實踐的核心。圖像分割的方法包括手動、半自動及全自動三種，其中手動分割的優(yōu)勢在于準確性高，但數(shù)據(jù)可重復(fù)性低，且耗時和低效；自動或半自動容積分割會減少這種異質(zhì)性，使結(jié)果的可重復(fù)性更高[16]。目前共識的最佳分割是通過計算機輔助邊緣檢測和手工分割共同實現(xiàn)的[17]。

2.3 提取放射組學特征并量化

放射組學常用兩類提取特征包括計算機輔助量化的常用放射學特征和不可知特性，前者用于定量描述病變形態(tài)[18]，包括病灶部位、形狀、血管分布及病變周圍狀況等；后者用于定量描述病變的異質(zhì)性方法，如紋理（texture）、組織直方圖（histogram）、分形維（fractal dimension）等定量參數(shù)[19]。

2.4 數(shù)據(jù)集成與模型建立

在放射組學領(lǐng)域，預(yù)測分類器模型的能力取決于是否有足夠充分的數(shù)據(jù)，這是評估疾病預(yù)后的基礎(chǔ)。運用這些大型數(shù)據(jù)集中開發(fā)模型，這個過程往往與人工智能、機器學習或臨床資料、基因組數(shù)據(jù)等合并進行臨床判定。

3 放射組學在腹部腫瘤的研究現(xiàn)狀

放射組學可以揭示腹部實體腫瘤在空間和時間上存在的異質(zhì)性[20-21]，提供客觀和定量的方法來評估腫瘤的表型，具有諸多潛力。如描述基于形態(tài)和大小的特征、圖像直方圖強度以及體素之間相互關(guān)系、行程矩陣（run length matrix，RIM）、鄰近灰度差別矩陣（neighborhood gray tone difference matrix，NGTDM）等派生的紋理。許多放射組學特征已經(jīng)被證實能夠運用于腹部腫瘤分期、療效評估和預(yù)后。

NOUGARET[22]等應(yīng)用表現(xiàn)彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）直方圖和體素不相干運動（intravoxel incoherent motion，IVIM）分析方法對31例直腸癌患者CRT療效進行了分析，研究結(jié)果表明：對于評價直腸癌的療效反應(yīng)，直方圖指標效果不佳，而緩慢擴散系數(shù)(D)和ADC值能夠有效區(qū)分療效反映良好組與療效反映不良組。

KAN等[23]針對143名宮頸癌患者MR圖像，聯(lián)合T2WI和DCE序列紋理特征區(qū)分淋巴結(jié)是否存在轉(zhuǎn)移，通過提取出的970個組學特征及7個臨床特征，放射組學特征區(qū)分淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在試驗組AUC值達0.753，表明放射組學特征可以作為術(shù)前評估淋巴結(jié)狀態(tài)的無創(chuàng)生物標志物。

GIGANTI等[24]應(yīng)用CT組學紋理對胃癌預(yù)后進行評估，發(fā)現(xiàn)最大CT值（maximum Hounsfield unit)、能量（energy）、偏度（skewness）、熵、均方根（root men square）以及平均絕對偏差（men absolute deviation）與預(yù)后有顯著相關(guān)性。

KAISSIS等[25]應(yīng)用Pyradiomics軟件分析了207例胰腺導管腺癌患者術(shù)前的CT圖像，開發(fā)了一種隨機森林機器學習算法以根據(jù)放射特征預(yù)測胰腺癌的分子亞型，其靈敏度、特異性和受試者工作特性曲線下面積分別為0.84±0.05、0.92±0.01和0.93±0.01，從而認為放射組學分析可以預(yù)測與胰腺癌患者生存高度相關(guān)的分子亞型。

GAO等[26]使用Pyradiomics軟件對三個獨立隊列共165名胃癌患者的CT圖像進行了放射組學分析，獲得了六個穩(wěn)健的組學特征并建立了模型，驗證和測試隊列中顯示出良好的估計腫瘤浸潤調(diào)節(jié)性T細胞（TITreg）的能力，且多變量Cox回歸模型分析表明，該放射學特征是胃癌患者總體生存（OS）不良的獨立危險因素。

我們的研究團隊，首次探討了基于機器學習建立并驗證放射組學特征預(yù)測兒童腹部腎母細胞瘤（wilms tumor，WT）臨床分期劃分的模型。通過對107例經(jīng)病理證實的WT患兒術(shù)前腹部增強CT門脈期的圖像進行放射組學特征提取，采用支持向量機（support vector machines,SVM）建立機器學習模型預(yù)測臨床分期I期及非I期WT。最終從107例WT中篩選出8個與之相關(guān)的放射組學特征，利用這8個特征基于SVM構(gòu)建模型對WT臨床I期和非I期患兒進行預(yù)測，訓練集準確率可達87.8%，測試集準確率可達69.7%，受試者工作特征曲線的曲線下面積為0.81，證實了基于放射組學應(yīng)用于兒童腹部腫瘤的可行性。

4 前景、挑戰(zhàn)與展望

放射組學對于精準醫(yī)療的發(fā)展具有巨大推動作用，在輔助判斷腫瘤療效、預(yù)后以及鑒別腫瘤組織等方面具有良好的臨床應(yīng)用遠景。兒童腹部神經(jīng)母細胞瘤的發(fā)生認為與胚胎發(fā)育調(diào)節(jié)基因發(fā)生變化有關(guān)，微觀化和分子化地顯示治療前后代謝或活體分子的變化，以分子量化指標指導臨床實現(xiàn)個性化診療，對于兒童意義非凡。目前筆者還未發(fā)現(xiàn)該類型的放射組學研究報道。因此，是否可以通過提取兒童腹部神經(jīng)母細胞瘤的特征紋理來評估其異質(zhì)性分期、分級，作為術(shù)前評估分期的一個重要的輔助手段，同時避免研究數(shù)據(jù)過度擬合、回顧性分析數(shù)據(jù)庫存在未確認混雜變量、結(jié)果可重復(fù)性差等缺點；兒童腹部神經(jīng)母細胞瘤通過輔助化療減少遠處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)來改善臨床預(yù)后，因此確定復(fù)發(fā)的預(yù)測因素對于制定治療計劃和隨訪策略非常重要。目前已知淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是腹部腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測因素之一，是否可以通過多序列MRI放射組學特征建立預(yù)測模型，這可能會影響早期兒童腹部神經(jīng)母細胞瘤患兒的治療決策。這些都將是我們接下來要開展的新方向。

綜上所述，放射組學將對于兒童腹部腫瘤的診斷、預(yù)后及精準診療產(chǎn)生深遠影響。