三子養(yǎng)親湯加味聯(lián)合孟魯司特鈉片對(duì)支氣管哮喘患者炎癥細(xì)胞因子水平及氣道重塑的影響※

霍華英,湯 宇,張永康

（1.山西省人民醫(yī)院,山西 太原 030012；2.中國(guó)人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院,遼寧 沈陽(yáng)110016）

支氣管哮喘是一種氣道慢性炎癥性疾病,可引起氣道縮窄,出現(xiàn)反復(fù)性胸悶、呼吸困難等癥狀。孟魯司特鈉片能抑制氣道中的半胱氨酰白三烯受體,減輕氣道炎性細(xì)胞浸潤(rùn),改善氣道炎癥,緩解咳嗽癥狀,有效控制哮喘,廣泛用于支氣管哮喘的治療[1]。支氣管哮喘歸屬中醫(yī)“哮病”范疇,冷哮證是哮病的常見(jiàn)證型,多由肺氣不宣、風(fēng)邪內(nèi)侵、痰阻氣滯引起,治療以宣肺祛風(fēng)、清熱平喘為主。三子養(yǎng)親湯具有溫肺化痰之功效,廣泛應(yīng)用于呼吸系統(tǒng)疾病[2]。本研究探討三子養(yǎng)親湯加味聯(lián)合孟魯司特鈉片對(duì)支氣管哮喘患者炎癥細(xì)胞因子水平及氣道重塑的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 回顧性分析2019年1—12月山西省人民醫(yī)院收治的支氣管哮喘患者90例的臨床資料,根據(jù)不同治療方法分為對(duì)照組和觀察組,每組45例。對(duì)照組男27例,女18例；年齡19～67歲,平均（41.32±1.07）歲；病程6～53個(gè)月,平均（30.01±2.08）個(gè)月。觀察組男25例,女20例；年齡18～65歲,平均（41.23±1.32）歲；病程7～54個(gè)月,平均（29.23±2.52）個(gè)月。兩組患者一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）,具有可比性。本研究符合《赫爾辛基宣言》相關(guān)倫理要求。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《支氣管哮喘防治指南（2016年版）》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)制定[3]。①典型哮喘的臨床癥狀和體征:反復(fù)發(fā)作性喘息、氣急,伴或不伴胸悶或咳嗽,夜間及晨間多發(fā),常與接觸變應(yīng)原、冷空氣、物理化學(xué)性刺激及上呼吸道感染、運(yùn)動(dòng)等有關(guān)；發(fā)作時(shí)雙肺可聞及散在或彌漫性哮鳴音,呼氣相延長(zhǎng)；上述癥狀和體征可經(jīng)治療緩解或自行緩解。②可變氣流受限的客觀檢查:支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性[吸入支氣管擴(kuò)張劑后,第1秒用力呼氣容積（FEV1）增加＞12%,且FEV1絕對(duì)值增加＞200 m L]；支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性；呼氣流量峰值（PEF）平均每日晝夜變異率（至少連續(xù)7 d每日PEF晝夜變異率之和/7）＞10%,或PEF周變異率{（2周內(nèi)最高PEF值－最低PEF值）/[（2周內(nèi)最高PEF值＋最低PEF值）×1/2]×100%}＞20%。符合上述癥狀和體征,同時(shí)具備氣流受限客觀檢查中的任意1條,并排除其他疾病所引起的喘息、氣急、胸悶及咳嗽,可診斷為哮喘。

（2）中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》中冷哮證的診斷標(biāo)準(zhǔn)制定[4]。癥見(jiàn)喉中哮鳴有聲,胸膈滿悶,咳痰稀白,面色晦滯,或有惡寒、發(fā)熱、身痛,舌質(zhì)淡,苔白滑,脈浮緊。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；臨床資料完整者；患者認(rèn)知功能正常,能夠進(jìn)行正常交流溝通；簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者；對(duì)本研究使用藥物禁忌或過(guò)敏者；哺乳或妊娠期女性；存在嚴(yán)重精神、認(rèn)知功能障礙者。

2 治療方法

2.1 常規(guī)治療 兩組患者均給予常規(guī)治療。具體如下:鹽酸克侖特羅吸入粉霧劑（重慶和平制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20080486,20μg/粒）霧化吸入,每次1粒,每日3次；布地奈德粉霧劑（上海信誼百路達(dá)藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20080316,0.2 mg/粒）霧化吸入,每次1粒,每日2次。

2.2 對(duì)照組 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合孟魯司特鈉片治療。孟魯司特鈉片（魯南貝特制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20083372,10 mg/片）口服,每次1片,每日1次。療程7 d。

2.3 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服三子養(yǎng)親湯加味。方劑組成:萊菔子、芥子、紫蘇子、陳皮各12 g,葶藶子（包煎）、僵蠶、地龍各20 g,當(dāng)歸、炙甘草各10 g,姜半夏15 g。每日1劑,水煎取汁200 mL,早晚分服。療程7 d。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo) ①炎癥細(xì)胞因子水平。分別于治療前后采集兩組患者清晨空腹靜脈血3 m L,以2 500 r/min離心15 min,取上層血清,采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平,檢測(cè)試劑盒由上海遠(yuǎn)慕生物科技有限公司提供。②氣道重塑指標(biāo)。分別于治療前后采集兩組患者左肺上段支氣管口黏膜3塊,千倍鏡下測(cè)定支氣管黏膜基底膜厚度（TRBM）；對(duì)上述TRBM標(biāo)本進(jìn)行蛋白免疫組化染色,取3個(gè)細(xì)胞計(jì)數(shù)平均數(shù),即為支氣管上皮黏膜肌纖維母細(xì)胞計(jì)數(shù)（MFB）。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.3 結(jié)果

（1）炎癥細(xì)胞因子水平比較 治療前,兩組患者TGF-β1、MMP-9水平比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后,兩組患者 TGF-β1、MMP-9水平均低于治療前（P＜0.05）,且觀察組均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組支氣管哮喘患者治療前后炎癥細(xì)胞因子水平比較(μg/L,±s)

表1 兩組支氣管哮喘患者治療前后炎癥細(xì)胞因子水平比較(μg/L,±s)

注:與本組治療前比較,△P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較,▲P＜0.05。

組別 例數(shù) 時(shí)間 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1 基質(zhì)金屬蛋白酶-9觀察組 45 治療前 1.76±0.29 387.65±27.21治療后 0.43±0.12△▲ 212.84±17.96△▲對(duì)照組 45 治療前 1.77±0.31 386.32±26.57治療后 0.68±0.11△ 244.62±19.55△

（2）氣道重塑指標(biāo)比較 治療前,兩組患者TRBM、MFB水平比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后,兩組患者TRBM、MFB水平均低于治療前（P＜0.05）,且觀察組均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組支氣管哮喘患者治療前后氣道重塑指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組支氣管哮喘患者治療前后氣道重塑指標(biāo)比較(±s)

注:與本組治療前比較,△P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較,▲P＜0.05。

支氣管上皮黏膜肌纖維母細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L）觀察組 45 治療前 18.12±1.81 358.61±19.98治療后 10.33±1.51△▲ 156.68±15.49△▲對(duì)照組 45 治療前 17.93±1.78 359.52±20.33治療后 12.55±1.52△ 189.63±14.33△組別 例數(shù) 時(shí)間 支氣管黏膜基底膜厚度（μm）

4 討論

支氣管哮喘以氣道慢性炎性反應(yīng)為主要特征,多由感染、氣候變化等因素引發(fā)。支氣管哮喘患者氣道內(nèi)的多種炎癥細(xì)胞因子相互作用,損傷氣道上皮,常引發(fā)支氣管痙攣,導(dǎo)致患者出現(xiàn)呼吸困難等癥狀,嚴(yán)重影響其日常生活。孟魯司特鈉片能阻斷氣道中半胱氨酰白三烯與其受體結(jié)合,降低氣道及外周血嗜酸性粒細(xì)胞水平,減輕患者咳嗽癥狀,降低氣道高反應(yīng)性,預(yù)防氣道重塑[1]。支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,部分患者經(jīng)孟魯司特鈉片治療后效果欠佳,仍需積極探尋更為有效的治療方案。

哮喘可歸屬中醫(yī)“喘癥”“咳嗽”等范疇,以外邪侵襲、肺氣宣降失常、痰飲內(nèi)伏為核心病機(jī)?！端貑?wèn)·玉機(jī)真臟論》言:“是故風(fēng)者百病之長(zhǎng)也。今風(fēng)寒客于人……病入舍于肺,名曰肺痹,發(fā)咳上氣?！薄栋Y因脈治》言:“外感風(fēng)邪,襲人肌表,束其內(nèi)郁之火,不得發(fā)泄,外邪傳里,內(nèi)外熏蒸,則風(fēng)痰之癥作矣?！薄端貑?wèn)·咳痰》言:“其寒飲食入胃,從肺脈上至于肺則肺寒,肺寒則外內(nèi)合邪因而客之,則為肺咳。”中醫(yī)認(rèn)為,痰鳴氣喘,哮鳴有聲則為哮,治療應(yīng)注重補(bǔ)肺固衛(wèi)、化痰平喘[5]。

三子養(yǎng)親湯原方將芥子、紫蘇子、萊菔子三藥以等比例煎煮,其中芥子溫肺、利氣、豁痰,紫蘇子降氣消痰、止咳平喘,萊菔子消食除脹、降氣化痰。本研究選用三子養(yǎng)親湯加味治療支氣管哮喘,加葶藶子祛痰定喘,僵蠶化痰散結(jié),地龍清肺平喘、清熱活絡(luò),陳皮理氣化痰,姜半夏溫中化痰、降逆止咳,當(dāng)歸補(bǔ)血活血,炙甘草祛痰止咳、調(diào)和諸藥[6]。全方共奏宣肺化痰、止咳平喘功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示,三子養(yǎng)親湯加味具有舒張支氣管平滑肌的作用,可通過(guò)調(diào)控平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞增殖,抑制氣道重塑,進(jìn)而調(diào)節(jié)TRBM、MFB水平[7]。氣道重塑是支氣管哮喘的重要特征,炎癥細(xì)胞因子TGF-β1、MMP-9對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)降解及沉積有調(diào)節(jié)作用,可以較好地反映氣道重塑的發(fā)生發(fā)展過(guò)程[8]。本研究結(jié)果顯示,治療后兩組患者TGF-β1、MMP-9、TRBM、MFB水平均低于治療前（P＜0.05）,且觀察組均低于對(duì)照組（P＜0.05）,表明三子養(yǎng)親湯加味聯(lián)合孟魯司特鈉片能有效降低支氣管哮喘患者炎癥細(xì)胞因子水平,抑制氣道重塑。楊增祥[9]研究發(fā)現(xiàn),三子養(yǎng)親湯加減治療支氣管哮喘療效較好,可改善支氣管哮喘患者肺功能,降低中醫(yī)證候積分,與本研究結(jié)論相似。

綜上所述,三子養(yǎng)親湯加味聯(lián)合孟魯司特鈉片可調(diào)節(jié)支氣管哮喘患者的炎癥細(xì)胞因子水平,抑制氣道重塑。本研究仍存在一定不足,如納入研究的樣本量有限、個(gè)別患者臨床數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確、患者隨診不規(guī)律等,今后的研究應(yīng)擴(kuò)大樣本量,并對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期跟蹤隨訪,以進(jìn)一步驗(yàn)證三子養(yǎng)親湯加味聯(lián)合孟魯司特鈉片治療支氣管哮喘的臨床療效。