黃芪治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的研究進(jìn)展

張賢彬,廖 垚,殷 貝,時(shí)倩琳,李佑生

（1.暨南大學(xué),廣東 廣州 510000；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院,廣東 廣州 510000；3.廣東省深圳市人民醫(yī)院/暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院/南方科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院,廣東 深圳518020）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus,SLE）是一種發(fā)病原因復(fù)雜,以自身多系統(tǒng)多臟器受累、反復(fù)發(fā)作、體內(nèi)存在大量自身抗體為主要臨床特點(diǎn)的自身免疫性疾病。目前臨床以腎上腺皮質(zhì)激素、抗瘧藥、免疫抑制劑及生物制劑治療為主[1]。近年來,隨著對該病發(fā)病機(jī)制的深入了解及臨床水平的提高,在治療SLE中是否合理運(yùn)用中藥黃芪進(jìn)行治療存在爭議。故本文綜述近年來應(yīng)用黃芪治療SLE的研究進(jìn)展,以期為臨床運(yùn)用黃芪治療SLE提供參考。

1 SLE的中醫(yī)病因病機(jī)

SLE的病因病機(jī)復(fù)雜,與古籍記載的“陰陽毒”“周痹”“日曬瘡”“鬼臉瘡”“蝴蝶斑”相似?！督饏T要略》曰:“陽毒之為病,面赤斑斑如錦紋,咽喉痛,唾膿血,五日可治,七日不可治,升麻鱉甲湯主之?！薄瓣幎局疄椴?面目青,身痛如被杖,咽喉痛。五日可治,七日不可治,升麻鱉甲湯去雄黃、蜀椒主之。”該病為內(nèi)因與外因共同致病,先天稟賦不足是發(fā)病基礎(chǔ)?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》曰:“夫精者,身之本也?！蹦I藏精,腎精是先天的物質(zhì)基礎(chǔ),腎精匱乏,加之脾胃虛弱,后天乏源,久病脾虛及腎,后天不能充養(yǎng)先天,陰陽失調(diào)而發(fā)病。邵杰[2]認(rèn)為,腎陰虧虛是SLE發(fā)病的根本原因,是該病的內(nèi)因。王夜等[3]認(rèn)為,先天稟賦不足是SLE發(fā)病的重要因素?！端貑枴け哉摗吩?“五臟皆有合,病久而不去者,內(nèi)舍于其合也。故骨痹不已,復(fù)感于邪,內(nèi)舍于腎。筋痹不已,復(fù)感于邪,內(nèi)舍于肝。脈痹不已,復(fù)感于邪,內(nèi)舍于心。肌痹不已,復(fù)感于邪,內(nèi)舍于脾。皮痹不已,復(fù)感于邪,內(nèi)舍于肺?！薄杜R證指南醫(yī)案》對周痹的病情作了具體的描述:“風(fēng)濕相搏,一身盡痛……外寒里熱,痛極發(fā)厥,此屬周痹?！薄帮L(fēng)濕客邪,留于經(jīng)絡(luò),上下四肢流走而痛,邪行觸犯,不拘一處,古稱周痹?！备鶕?jù)這些醫(yī)籍的記載,SLE外因?yàn)轱L(fēng)、寒、濕三氣侵襲機(jī)體,病機(jī)為人體正氣不足,不能周循及溫煦分肉,痹阻氣血經(jīng)脈,累及全身肌肉、關(guān)節(jié)、皮膚而發(fā)病?？傊?該病屬本虛標(biāo)實(shí)之證,先天稟賦不足、脾腎氣血虧虛為本[4],在外邪侵襲、情志失調(diào)等外因作用下,臟腑受損、陰陽失調(diào),導(dǎo)致痰、瘀、毒等病理產(chǎn)物產(chǎn)生,此為標(biāo)實(shí)。由此可見,SLE病因病機(jī)復(fù)雜,治療時(shí)辨證準(zhǔn)確方可用藥。

2 黃芪治療SLE的歷史源流

SLE歸屬于中醫(yī)“痹證”范疇,因其損傷臟器部位的不同又可稱為“腎痹”“心痹”“肺痹”“肝痹”等。《金匱要略》載:“血痹陰陽俱微、寸口關(guān)上微,尺中小緊,外證身體不仁,如風(fēng)痹狀,黃芪桂枝五物湯主之。”此方為益氣溫陽通痹的代表方,方中黃芪益氣固表?！肚Ы鹨矸健分杏涊d的八風(fēng)十二痹散中,運(yùn)用黃芪治療“風(fēng)痹嘔逆,不能飲食者,心痹也；咳滿腹痛,氣逆唾涕白者,脾痹也；津液唾血腥臭者,肝痹也；陰痿下濕者,痿痹也；腹中雷鳴,食不消,食即氣滿,小便數(shù)起,胃痹也；兩膝寒,不能行者,濕痹也；手不能舉,腫痛而逆,骨痹也；煩滿短氣,涕唾青黑,腎痹也。并悉主之”?！稘?jì)生方》提出:“皆因體虛,腠理空疏,受風(fēng)寒濕氣而成痹也?！笔褂命S芪湯治療風(fēng)濕痹?！夺t(yī)學(xué)入門》指出《金匱要略》里的黃芪建中湯宜治“男婦諸虛不足……腰痛骨酸,行步喘乏”?！夺t(yī)宗金鑒》提出用補(bǔ)中益氣湯加紅花、黃柏組成的黃芪益氣湯主治氣虛皮痹、皮膚不知癢與痛。《醫(yī)學(xué)心悟》中的蠲痹湯使用黃芪補(bǔ)氣而實(shí)衛(wèi),主治因風(fēng)寒濕之氣而成痹者。綜上所述,黃芪治療SLE在中醫(yī)古籍中有較豐富的記載。

3 黃芪的藥理作用

黃芪具有補(bǔ)氣升陽、益衛(wèi)固表、利水消腫、托毒排膿、養(yǎng)血生肌功效。胡妮娜等[5]總結(jié)其主要的化學(xué)成分有黃芪多糖、皂苷、黃酮類等,具有抗腫瘤、提高免疫功能、保護(hù)肺功能等藥理作用。SLE是一種致病性自身免疫抗體和免疫復(fù)合物形成并介導(dǎo)器官組織損害的自身免疫病,其發(fā)病機(jī)制目前認(rèn)為是外來抗原引起的人體B細(xì)胞活化,B細(xì)胞通過交叉反應(yīng)與模擬自身組織或成分的外來抗原相結(jié)合,并把抗原提呈給T細(xì)胞,使之活化,在T細(xì)胞活化刺激下,B細(xì)胞產(chǎn)生大量不同類型的自身抗體,造成機(jī)體損傷[6]。趙連根等[7-8]通過促機(jī)體防御功能降低的恢復(fù)實(shí)驗(yàn)、對大鼠中性粒細(xì)胞吞噬作用的影響及溶血性空斑（PFC）試驗(yàn),比較幾類補(bǔ)益中藥對機(jī)體防御功能的作用,結(jié)果顯示,將免疫指標(biāo)的作用綜合來看,最強(qiáng)者為黃芪。黃芪治療SLE的主要作用機(jī)制體現(xiàn)在以下3個方面。①作用于免疫器官,增強(qiáng)器官質(zhì)量,提高臟器指數(shù)。高旭等[9]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),黃芪可增加正常小鼠的胸腺和脾臟重量,同時(shí)可增強(qiáng)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬百分率,提高吞噬指數(shù),且大劑量組的作用明顯強(qiáng)于小劑量組。另有研究證明,黃芪多糖可減少血管內(nèi)皮生長因子與表皮生長因子受體以改善免疫器官功能[10]。②黃芪可調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。李偉等[11]研究顯示,在應(yīng)用黃芪后,狼瘡腎炎患者體內(nèi)的免疫球蛋白E、免疫球蛋白M、免疫球蛋白A及免疫球蛋白G水平顯著上升,同時(shí)黃芪還可顯著抑制細(xì)菌引起的病變,強(qiáng)化對病毒的干擾能力。另有研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)用黃芪多糖可促進(jìn)紅細(xì)胞免疫、樹突細(xì)胞分化成型,增強(qiáng)B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞增殖分化的能力,提高漿細(xì)胞分泌,增加血清抗體濃度,調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群平衡[12]。③黃芪可調(diào)節(jié)機(jī)體的細(xì)胞因子發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。翁玲等[13]研究發(fā)現(xiàn),正常及化療后的小鼠注射黃芪多糖粉針劑后,可有效促進(jìn)小鼠免疫系統(tǒng)功能恢復(fù),增強(qiáng)小鼠分泌細(xì)胞因子的能力,同時(shí)增進(jìn)自然殺傷細(xì)胞的殺傷力。肖順漢等[14]探討黃芪對荷瘤小鼠生長及細(xì)胞因子水平的影響,將注射黃芪多糖分別注射于正常及荷瘤小鼠體內(nèi),結(jié)果顯示,荷瘤小鼠腺體內(nèi)白細(xì)胞介素-2（IL-2）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-12（IL-12）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平均高于模型組（P＜0.05）,表明黃芪多糖可通過提高細(xì)胞因子水平進(jìn)而提高免疫功能。另有研究表明,黃芪多糖可通過促進(jìn)細(xì)胞中脫氧核糖核酸（DNA）、核糖核酸（RNA）和蛋白質(zhì)的合成,調(diào)節(jié)免疫相關(guān)基因的表達(dá),發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[15]。綜上所述,黃芪可通過調(diào)節(jié)免疫器官、免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子及免疫相關(guān)基因的表達(dá)達(dá)到增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的作用,以維持機(jī)體免疫環(huán)境的穩(wěn)定。

4 黃芪治療SLE的臨床研究

4.1 黃芪治療SLE有效的臨床報(bào)道 SLE成因復(fù)雜,其中醫(yī)辨證分型亦不明確。本文參考范永升教授提出的SLE的辨證分型[16],從風(fēng)濕痹證、陰虛內(nèi)熱證、脾腎陽虛證、熱毒熾盛證及氣血虧虛證綜述黃芪治療SLE的臨床報(bào)道。①風(fēng)濕痹證。以關(guān)節(jié)疼痛、手足不溫、雷諾氏現(xiàn)象為主要癥狀,?？蓺w為中醫(yī)“痹證”范疇。時(shí)水治[17]提出,該證當(dāng)以益氣溫經(jīng)、祛風(fēng)除濕通絡(luò)為法,自擬六藤湯加減治療,方中黃芪益氣扶正,若伴有氣虛重者,可重用黃芪并加黨參片以加強(qiáng)其扶正補(bǔ)氣之效。②陰虛內(nèi)熱證。此證患者多因素體陰虛兼受外邪傷陽而發(fā)病,體內(nèi)陰虛生內(nèi)熱,臨床常出現(xiàn)低熱、脫發(fā)等癥狀。王萍等[18]研究發(fā)現(xiàn),使用張志禮教授的養(yǎng)陰益氣解毒方治療SLE陰虛內(nèi)熱證3個月后,可明顯改善患者的臨床癥狀,提高其生活質(zhì)量。③脾腎陽虛證。此證多見于長期應(yīng)用激素的患者,激素為外源性“純陽”之品,陰損及陽,脾陽虛衰則土不利水,腎虛水無以化則妄行。臨床多以四肢浮腫為主要癥狀,伴大量蛋白尿。楊小靜等[19]運(yùn)用健脾滋腎法（處方:黃芪15 g,熟地黃、山藥、白術(shù)、茯苓各10 g,甘草片6 g）治療SLE脾腎兩虛證,治療3個月后其有效率（88%）高于西藥組（72%）,并且中醫(yī)證候、疾病活動度等均較西藥組改善更明顯。李玲[20]運(yùn)用黃芪二仙湯治療脾腎陽虛型SLE發(fā)現(xiàn),治療3個月后其疾病有效率和中醫(yī)證候有效率均高于對照組,且疾病活動度的改善情況優(yōu)于對照組。孫海燕等[21]發(fā)現(xiàn)運(yùn)用白芍、黃芪等益氣養(yǎng)血健脾補(bǔ)腎藥治療SLE時(shí)具有一定療效,且不良反應(yīng)低。張志禮等[22-23]常用狼瘡合劑中的主要成分為黃芪,將該藥用于治療SLE脾腎陽虛證患者,中西醫(yī)結(jié)合的治療有效率達(dá)95.8%,且中醫(yī)組較西藥組療效更好。④熱毒熾盛證。該證型多為狼瘡活動期患者,臨床表現(xiàn)以紅斑皮疹、高熱多見,治療以清熱解毒、涼血透營藥物為主。李元熹[24]認(rèn)為,SLE屬于本虛標(biāo)實(shí)之證,即使在疾病的活動期也應(yīng)稍扶正氣,于方中使用黃芪可起到補(bǔ)益正氣的作用。⑤氣血虧虛證。該證多見于久病患者,多為激素維持治療期患者,同時(shí)也可見于素體氣血虛弱兼外邪入體而發(fā)病的初期患者。臨床表現(xiàn)為面色蒼白無華、倦怠無力,同時(shí)可見白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)減少。蘇勵等[25]研究發(fā)現(xiàn),使用大劑量黃芪注射液合并環(huán)磷酰胺治療氣虛型狼瘡性腎炎,在降低感染發(fā)生率、減少尿蛋白及改善免疫功能等方面均優(yōu)于單用環(huán)磷酰胺治療。宋紹亮[26]在探討甘溫理論治療SLE的研究中提出黃芪建中湯可固護(hù)胃氣,使胃氣盛、谷氣生、營血充,精血互生則陰平陽秘,精神乃至。

4.2 運(yùn)用黃芪治療SLE出現(xiàn)的問題 黃芪治療SLE有較好的療效,臨床醫(yī)師將其廣泛用于治療SLE,但也出現(xiàn)了一定的不良反應(yīng)。楊虎天等[27]提出,雖然應(yīng)用黃芪、人參等溫補(bǔ)之品可補(bǔ)益正氣,但有部分SLE患者的病情非但未改善,反而出現(xiàn)加重的現(xiàn)象,部分患者的免疫功能檢查顯示免疫球蛋白升高,免疫熒光抗核抗體（FANA）、抗雙鏈DNA（抗ds-DNA）抗體轉(zhuǎn)為陽性,免疫復(fù)合物增加等,提出了使用溫補(bǔ)藥治療SLE要持謹(jǐn)慎態(tài)度。蘇勵等[25]研究發(fā)現(xiàn),氣虛證夾雜濕熱的SLE患者使用大劑量黃芪注射液后出現(xiàn)口腔潰瘍的癥狀,其提出部分非氣血虛或氣血虛夾實(shí)的患者不宜使用大劑量黃芪注射液或待實(shí)證去除后再使用。沈丕安[28]研究發(fā)現(xiàn),使用黃芪可能加重痹證患者的病情,不建議在常規(guī)治療中使用,并且提出SLE風(fēng)濕痹證患者不應(yīng)使用黃芪?！杜R證指南醫(yī)案》指出:“既知風(fēng)寒濕為痹,則盡屬外邪可知,而用人參及溫補(bǔ)之藥者,十居二七,恐有留邪之患?！笨梢?早在百年前就有醫(yī)家提出,對痹證引起的關(guān)節(jié)痛是否可以使用溫補(bǔ)藥物已經(jīng)做出了否定,理由是“恐有留邪之患”,因此臨床上需謹(jǐn)慎使用溫補(bǔ)藥物。張鳴鶴提出SLE即使在慢性緩解期熱毒消退之時(shí)仍有伏邪居里的情況,不恰當(dāng)使用補(bǔ)益類中藥會使熱邪被激發(fā)而引起急性發(fā)作[29]。李倩倩等[30]認(rèn)為,SLE急性期使用黃芪,其活性成分在參與免疫的過程中可提高Th/Ts比值、激活多種抗體,并且能夠增強(qiáng)B細(xì)胞的活性,從而抵消糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑對病情的控制作用,在SLE慢性期使用也會加重患者自身免疫功能紊亂產(chǎn)生和誘發(fā)急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。

5 小結(jié)

SLE是以B淋巴細(xì)胞異?；罨白陨砻庖咝訠細(xì)胞清除障礙引起的自身免疫性疾病[31]。中醫(yī)認(rèn)為,該病多由先天稟賦不足,復(fù)感外邪所致,屬本虛標(biāo)實(shí)之證。本虛為氣血虧虛、肝腎虧虛,標(biāo)實(shí)屬風(fēng)、寒、濕、熱之邪侵襲。何任[32]提出:“無虛者應(yīng)急祛其邪,恐留邪而生變；多虛者應(yīng)急培其元,恐臨期則無濟(jì)于事?！盨LE活動期患者主要辨為熱毒熾盛證或風(fēng)濕痹證,因邪正斗爭劇烈,此期當(dāng)急則治其標(biāo),臨床用大劑量激素沖擊療法兼免疫抑制劑穩(wěn)定患者病情,中醫(yī)方面多以清熱解毒通痹類中藥以清熱涼血,不可使用黃芪補(bǔ)益氣血,否則“恐有留邪之患”。SLE緩解期和疾病后期,患者體內(nèi)邪氣已祛,又因大量激素及免疫抑制劑的治療,機(jī)體屬于正虛狀態(tài),只要辨證準(zhǔn)確,可適當(dāng)加用黃芪補(bǔ)益正氣。但因SLE治療是通過調(diào)節(jié)和降低相對亢進(jìn)的免疫病理狀態(tài)為主要落腳點(diǎn),辨病與辨證相結(jié)合,結(jié)合前述報(bào)道的不良反應(yīng),黃芪有增加疾病活動的風(fēng)險(xiǎn),建議使用其他補(bǔ)益類中藥以達(dá)到補(bǔ)益氣血的效果。