初級(jí)與次級(jí)預(yù)防性使用聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子在卵巢癌初始腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后化療的價(jià)值*

李小丹 郭紅燕 李 圓

(北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科,北京 100191)

70%的卵巢癌患者就診時(shí)已發(fā)展為晚期，以手術(shù)為主、輔以術(shù)后化療是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[1，2]。在術(shù)后化療方案中，一線方案是紫杉醇和卡鉑聯(lián)合化療(TC方案)[3，4]，但最常見(jiàn)的化療副反應(yīng)為骨髓抑制。其中中性粒細(xì)胞減少癥為最常見(jiàn)且較為嚴(yán)重的化療副反應(yīng)，常存在增加患者致死性感染、被動(dòng)延遲化療和化療藥物減量的風(fēng)險(xiǎn)，從而影響整個(gè)術(shù)后化療效果，增加腫瘤復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險(xiǎn)[5]。聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，PEG-rhG-CSF)是預(yù)防和治療嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥的標(biāo)準(zhǔn)方法，在惡性腫瘤化療中預(yù)防應(yīng)用PEG-rhG-CSF能降低中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生[6，7]，但目前PEG-rhG-CSF治療和預(yù)防卵巢癌術(shù)后化療導(dǎo)致的骨髓抑制并無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，尤其是初級(jí)預(yù)防性應(yīng)用(在第一療程化療后24～48 h應(yīng)用PEG-rhG-CSF)與次級(jí)預(yù)防性應(yīng)用(前一次化療結(jié)束后出現(xiàn)3、4度中性粒細(xì)胞減少，在后續(xù)化療療程結(jié)束后24～48 h應(yīng)用PEG-rhG-CSF)是否存在臨床效果的差異性，且不同給藥方案后若發(fā)生3、4度中性粒細(xì)胞減少如何更合理地進(jìn)行補(bǔ)救，如添加重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，rhG-CSF)等均尚不明確。本研究回顧性分析2019年1月～2020年6月我院76例卵巢癌初始腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后行TC方案化療并預(yù)防性應(yīng)用PEG-rhG-CSF的臨床資料，旨在探討初級(jí)與次級(jí)預(yù)防性應(yīng)用PEG-rhG-CSF在卵巢癌初始腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后化療的價(jià)值。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

本研究為多中心研究，經(jīng)北京協(xié)和醫(yī)院倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)(批文號(hào)：JS-2135)。本研究為回顧性分析，申請(qǐng)豁免執(zhí)行同意簽字。收集2019年1月～2020年6月在我院行開(kāi)腹初始腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，術(shù)中未行腹腔化療，術(shù)后經(jīng)婦科、腫瘤科、影像科、病理科等多學(xué)科專(zhuān)家進(jìn)行討論決策，需行TC方案靜脈化療4～6療程，且化療后預(yù)防性應(yīng)用PEG-rhG-CSF的上皮性卵巢癌患者。病例選擇標(biāo)準(zhǔn)：手術(shù)病理診斷為上皮性卵巢癌，術(shù)中未行腹腔化療，術(shù)后行TC方案靜脈化療(紫杉醇劑量為175 mg/m2，卡鉑劑量為AUC 5-6)，化療后預(yù)防性應(yīng)用PEG-rhG-CSF。排除標(biāo)準(zhǔn)：①第4個(gè)療程或以后進(jìn)行次級(jí)預(yù)防性應(yīng)用PEG-rhG-CSF；②存在肝腎功能不全等不適合化療的內(nèi)科疾病、血液病、非中性粒細(xì)胞降低導(dǎo)致的化療間隔延長(zhǎng)或減量；③化療過(guò)程中出現(xiàn)外院化療而導(dǎo)致診療資料不完善。

本研究最終納入76例，年齡(52.3±12.4)歲。BMI 24.16±3.52。術(shù)前白細(xì)胞計(jì)數(shù)(6.72±2.41)×109/L，術(shù)前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(4.73±2.42)×109/L，手術(shù)與第一療程化療間隔時(shí)間為(18.9±8.0)d。1例因急腹癥就診，其余75例因腹脹和(或)盆腔腫物入院。根據(jù)開(kāi)始預(yù)防性應(yīng)用PEG-rhG-CSF的化療療程分為2組，初級(jí)預(yù)防組納入49例，次級(jí)預(yù)防組納入27例。初級(jí)預(yù)防組合并原發(fā)性高血壓8例，2型糖尿病3例，次級(jí)預(yù)防組分別為6、2例。2組除BMI外差異均無(wú)顯著性(P>0.05)，見(jiàn)表1?；?組BMI存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，進(jìn)一步以BMI為協(xié)變量、分組為固定因子、每個(gè)療程中性粒細(xì)胞減少程度為因變量進(jìn)行協(xié)方差分析，BMI在主體間效應(yīng)的P值均>0.05，由此認(rèn)為盡管2組BMI存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但這種差異在本研究中并未產(chǎn)生明顯的影響效應(yīng)。

表1 2組一般資料比較

1.2 方法

化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少是指使用骨髓抑制性化療藥物后引發(fā)外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(absolute neutrophil count，ANC)降低，根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語(yǔ)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria for adverse events，CTCAE)5.0將中性粒細(xì)胞減少分為4度：1度，1.5×109/L≤ANC<2.0×109/L；2度，1.0×109/L≤ANC<1.5×109/L，3度，0.5×109/L≤ANC<1.0×109/L；4度，ANC<0.5×109/L。初級(jí)預(yù)防組從第一療程開(kāi)始在每一療程化療結(jié)束后24～48 h皮下注射PEG-rhG-CSF 6.0 mg(3.0 mg/支)，次級(jí)預(yù)防組為前一次化療結(jié)束后出現(xiàn)3、4度中性粒細(xì)胞減少，在后續(xù)每一化療療程結(jié)束后24～48 h皮下注射PEG-rhG-CSF 6.0 mg(18例在第二療程開(kāi)始應(yīng)用PEG-rhG-CSF，9例在第三療程開(kāi)始應(yīng)用PEG-rhG-CSF)。2組患者化療結(jié)束后每3 d監(jiān)測(cè)靜脈血常規(guī)，若出現(xiàn)2～4度中性粒細(xì)胞減少，行rhG-CSF 5 μg/kg皮下注射治療，至ANC從最低點(diǎn)恢復(fù)至≥2.0×109/L后停止用藥。

1.3 觀察指標(biāo)

①每一療程化療后中性粒細(xì)胞減少的比例；②3、4度中性粒細(xì)胞減少需接受rhG-CSF治療的例數(shù)；③因中性粒細(xì)胞減少導(dǎo)致重復(fù)住院率；④因中性粒細(xì)胞減少導(dǎo)致化療延遲發(fā)生率(化療延遲的標(biāo)準(zhǔn)：上一個(gè)療程結(jié)束后21～28 d因ANC<1.5×109/L無(wú)法如期進(jìn)行下一療程化療)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 2組每一療程中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率

在第一、二療程中，初級(jí)預(yù)防組3、4度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率明顯低于次級(jí)預(yù)防組(均P=0.000)，第三療程及以后2組中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率差異無(wú)顯著性(P>0.05)，且隨著療程的推進(jìn)，次級(jí)預(yù)防組呈現(xiàn)略優(yōu)于初級(jí)預(yù)防組的趨勢(shì)，見(jiàn)表2。

表2 2組每一療程中性粒細(xì)胞減少發(fā)生情況的比較

2.2 2組中性粒細(xì)胞減少后需要補(bǔ)充rhG-CSF率、重復(fù)住院率和化療延遲發(fā)生率

在整個(gè)化療過(guò)程中，初級(jí)預(yù)防組9例中性粒細(xì)胞減少后需補(bǔ)充rhG-CSF，發(fā)生率18.4%(9/49)，次級(jí)預(yù)防組22例，發(fā)生率81.5%(22/27)，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=28.711，P=0.000)。初級(jí)預(yù)防組2例因中性粒細(xì)胞減少需重復(fù)住院，發(fā)生率4.1%(2/49)，次級(jí)預(yù)防組7例，發(fā)生率25.9%(7/27)，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.002，P=0.014)。初級(jí)預(yù)防組1例因中性粒細(xì)胞減少導(dǎo)致化療延遲，發(fā)生率2.0%(1/49)，次級(jí)預(yù)防組5例，發(fā)生率18.5%(5/27)，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.431，P=0.035)。

3 討論

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)三大惡性腫瘤之一，因缺乏典型癥狀、體征，發(fā)現(xiàn)時(shí)常為中晚期。即使通過(guò)手術(shù)可以一定程度上消除肉眼可見(jiàn)病灶，但仍存在殘存病灶、術(shù)后復(fù)發(fā)等問(wèn)題?；熓锹殉舶┦中g(shù)后重要的輔助治療。國(guó)內(nèi)外多數(shù)婦科腫瘤中心均推薦以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療為卵巢癌首選化療方案[8]，其中紫杉醇和卡鉑聯(lián)合方案被認(rèn)為是大多數(shù)卵巢癌一線化療方案中的首選方案[3,4]。紫杉醇和卡鉑最主要的不良反應(yīng)是血液學(xué)毒性反應(yīng)，最常見(jiàn)的是中性粒細(xì)胞減少癥。嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少會(huì)增加致死性感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，增加治療費(fèi)用及住院時(shí)間，導(dǎo)致化療延遲或藥物減量，最終影響腫瘤治療效果。中性粒細(xì)胞來(lái)源于骨髓造血干細(xì)胞，從原始粒細(xì)胞分化為中性粒細(xì)胞需要7～14 d，1個(gè)原始粒細(xì)胞經(jīng)過(guò)增殖發(fā)育，最終生成832個(gè)中性粒細(xì)胞；粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)是中性粒細(xì)胞發(fā)育分化的重要調(diào)控因子[9]。rhG-CSF和PEG-rhG-CSF是目前臨床常用的G-CSF，主要用于化療后中性粒細(xì)胞減少的預(yù)防。rhG-CSF需要每日皮下注射，給患者帶來(lái)很多不便，PEG-rhG-CSF通過(guò)偶聯(lián)PEG和rhG-CSF而成，延長(zhǎng)藥物半衰期，無(wú)須連續(xù)多日給藥，允許一次給藥。單劑量PEG-rhG-CSF可有效預(yù)防化療后中性粒細(xì)胞減少，且多劑量PEG-rhG-CSF也符合治療安全標(biāo)準(zhǔn)[6，7]。此外，PEG-rhG-CSF 2002年獲得美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)，并被廣泛認(rèn)為是預(yù)防和治療嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥的標(biāo)準(zhǔn)方法。在惡性腫瘤化療中預(yù)防應(yīng)用PEG-rhG-CSF確能降低中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生[6，7]。

肺癌、乳腺癌、軟組織肉瘤、惡性淋巴瘤化療后預(yù)防性使用PEG-rhG-CSF可有效降低中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率[10～12]。納入本研究的患者均為上皮性卵巢癌且行初始腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后采用紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案化療。該方案是引發(fā)中性粒細(xì)胞減少的中危方案，近期手術(shù)史又增加化療引起中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)[5]。本研究2組患者均近期行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，是引起化療后中性粒細(xì)胞減少的高危因素之一。因此，術(shù)后第一療程化療引發(fā)中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)較后續(xù)化療療程增高。在術(shù)后第一療程化療中，次級(jí)預(yù)防組并未采取任何預(yù)防措，中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率高達(dá)92.5%(25/27)，其中3、4度中性粒細(xì)胞減少占66.6%(18/27)，分別顯著高于初級(jí)預(yù)防組發(fā)生率8.2%(4/49)、8.2%(4/49)。在第二療程，次級(jí)預(yù)防組中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率仍明顯高于初級(jí)預(yù)防組，隨著化療療程的繼續(xù)進(jìn)行，第三療程以后的各個(gè)療程化療中，2組中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率差異已無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢?jiàn)，初級(jí)預(yù)防性使用PEG-rhG-CSF在第一、二療程化療中較次級(jí)預(yù)防更有效避免中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生，隨著化療療程的推移，2組中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生趨于接近。部分患者腫瘤期別早，術(shù)后常規(guī)診療方案為4個(gè)療程，可見(jiàn)初級(jí)預(yù)防仍比次級(jí)預(yù)防更有優(yōu)勢(shì)。

本研究預(yù)防化療后中性粒細(xì)胞減少的措施為化療結(jié)束48 h后預(yù)防性應(yīng)用PEG-rhG-CSF。PEG-rhG-CSF是重組人粒細(xì)胞集落刺激因子和單甲基聚乙二醇的結(jié)合體，具有不易酶解、藥物半衰期長(zhǎng)、免疫原性和抗原性低等優(yōu)點(diǎn)[13，14]，每個(gè)化療周期應(yīng)用1次即可，使用方便，可有效預(yù)防化療后中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生。初級(jí)預(yù)防組中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率尤其是3、4度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組。一旦發(fā)生嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少，患者常需要補(bǔ)充rhG-CSF，其中20%～30%需住院接受治療[15]。本研究中，3、4度中性粒細(xì)胞減少大多發(fā)生在化療后第7～14天，此時(shí)應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充rhG-CSF，但無(wú)論門(mén)診治療或住院治療，都會(huì)增加患者的感染風(fēng)險(xiǎn)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。次級(jí)預(yù)防組因第一療程化療后未預(yù)防性應(yīng)用PEG-rhG-CSF，3、4度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率較高，是補(bǔ)充rhG-CSF發(fā)生率顯著高于初級(jí)預(yù)防組的原因之一。次級(jí)預(yù)防組在化療后第7～9天發(fā)生4度中性粒細(xì)胞減少也成為患者重復(fù)住院的主要原因。發(fā)生在下一療程化療前的3、4度中性粒細(xì)胞減少若不能及時(shí)改善，還會(huì)被動(dòng)延遲化療間隔，影響化療效果。

綜上，卵巢癌初始腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后化療過(guò)程中初級(jí)預(yù)防性應(yīng)用PEG-rhG-CSF可顯著降低中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率，減少中性粒細(xì)胞減少相關(guān)重復(fù)住院率，保證化療周期如期順利進(jìn)行，為卵巢癌患者術(shù)后化療提供更有效預(yù)防中性粒細(xì)胞減少的方案提供循證依據(jù)。