腫瘤抗血管生成靶向藥物的不良反應(yīng)及處理對(duì)策

張貴芝

摘要：目的：分析腫瘤抗血管生成靶向藥物的不良反應(yīng)發(fā)生情況及處理對(duì)策 。方法：此次研究對(duì)象為來(lái)我院診治的惡性腫瘤患者，入院時(shí)間均在2018.01月至2022.01月，研究例數(shù)總共有185例，185例患者均接受抗血管生成靶向藥物治療。回顧性研究分析患者接受抗血管生成靶向藥物治療后的不良反應(yīng)發(fā)生情況，制定相應(yīng)的處理對(duì)策。結(jié)果：185例患者中發(fā)生不良反應(yīng)76例，不良反應(yīng)發(fā)生率為41.08%（76/185）;其中心血管系統(tǒng)毒性反應(yīng)、皮膚毒性反應(yīng)以及蛋白尿是抗血管生成靶向藥物的常見(jiàn)不良反應(yīng)，占比分別為8.65%（16/185）、7.57%（14/185）、10.81%（20/185）。結(jié)論：抗血管生成靶向藥物治療后不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，臨床要加強(qiáng)對(duì)腫瘤患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，并采取相應(yīng)的措施預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生，從而減輕惡性腫瘤患者的痛苦，提高患者的生活質(zhì)量。

關(guān)鍵字：惡性腫瘤疾病;抗血管生成靶向藥物;不良反應(yīng);處理對(duì)策

惡性腫瘤疾病在臨床較為常見(jiàn)，好發(fā)于各年齡段群體，給人類的身體健康與生命安全構(gòu)成極大的威脅。近些年來(lái)，隨著飲食結(jié)構(gòu)與飲食習(xí)慣的改變、環(huán)境污染加劇等，導(dǎo)致惡性腫瘤疾病的患病人數(shù)不斷增加，如何防治惡性腫瘤疾病引起了社會(huì)的廣泛關(guān)注與重視[1]?，F(xiàn)階段，手術(shù)、化療及放療是臨床治療惡性腫瘤疾病的常用手段，可改善患者的臨床癥狀，控制病情進(jìn)展，延長(zhǎng)存活時(shí)間[2]。但是，傳統(tǒng)的化療藥物在殺死癌癥細(xì)胞的同時(shí)，還會(huì)殺傷病灶組織周圍的正常細(xì)胞，限制了臨床應(yīng)用范圍。隨著現(xiàn)代藥學(xué)的發(fā)展，抗血管生成靶向藥物成為臨床治療惡性腫瘤疾病的熱門話題，相較于傳統(tǒng)的化療治療，其更具有針對(duì)性，弱化了對(duì)正常細(xì)胞的殺傷力。與傳統(tǒng)化療相比，分子靶向藥物的毒副反應(yīng)較輕，但是抗血管生成靶向藥物的不良反應(yīng)仍不可小覷[3]。鑒于此，本文將185例惡性腫瘤患者作為研究對(duì)象，探析抗血管生成靶向藥物治療后的不良反應(yīng)發(fā)生情況，并制定相應(yīng)的處理對(duì)策，詳細(xì)報(bào)告如下：

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

本研究開(kāi)展時(shí)間在2018.01～2022.02，研究例數(shù)有185例，研究對(duì)象為惡性腫瘤患者，185例患者中男性98例（占比為52.97%）、女性87例（占比為47.03%）;最低年齡32歲，最高年齡 75歲，平均年齡為（53.28±10.36）歲;最短病程時(shí)間6個(gè)月，最長(zhǎng)病程時(shí)間5年，平均（2.39±5.34）年;疾病類型：肺癌70例（37.84%），肝癌 55例（占比為29.72%），胃癌30例（占比為 16.22%），結(jié)直腸癌20例（10.81%），鼻咽癌、肉瘤10例（5.4%）

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理學(xué)檢查診斷為惡性腫瘤疾病;（2）同意接受抗血管生成靶向藥物治療;（3）預(yù)計(jì)存活時(shí)間超過(guò)6個(gè)月。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）精神異常、溝通障礙或聽(tīng)力障礙，不能配合完成研究者;（2）治療期間死亡或中途轉(zhuǎn)院者;（3）病歷資料不齊全或不愿參加研究者;（4）女性患者處于妊娠期或哺乳期。

1.2 方法

185例患者均接受抗血管生成靶向藥物治療，常用藥物有貝伐珠單抗注射液、舒尼替尼、索拉非尼、侖伐替尼、安羅替尼、尼妥珠單抗注射液、西妥昔單抗注射液、達(dá)可替尼片、吉非替尼片、呋喹替尼膠囊等。

1.3 觀察指標(biāo)

分析不良反應(yīng)發(fā)生情況：仔細(xì)記錄消化道毒性反應(yīng)、皮膚毒性反應(yīng)、心血管系統(tǒng)毒性反應(yīng)、血栓栓塞、胃腸道毒性、肝毒性、血液學(xué)毒性、蛋白尿、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、呼吸系統(tǒng)毒性及甲狀腺功能減退的例數(shù)，計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié)果

通過(guò)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，185例患者中，心血管系統(tǒng)毒性反應(yīng)16例，占比為8.65%（16/185）;皮膚毒性反應(yīng)14例，占比為7.57%（14/185）;蛋白尿20例，構(gòu)成比為10.81%（20/185）;血栓栓塞7例，占比為3.78%（7/185）;胃腸道毒性4例，占比為2.16%（4/185）;肝毒性3例，占比為1.62% （3/185）;血液學(xué)毒性2例，構(gòu)成比為1.08%（2/185）;消化道毒性反應(yīng)5例，占比為2.70%（5/185）;神經(jīng)系統(tǒng)毒性2例，構(gòu)成比為1.08%（2/185）;呼吸系統(tǒng)毒性2例，占比為1.08%（2/185）;甲狀腺功能減退1例，構(gòu)成比為0.54%（1/185）。由此看出，總共有76例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，總發(fā)生率為41.08%（76/185）。

3 討論

3.1 概述抗血管生成靶向藥物在惡性腫瘤疾病的應(yīng)用價(jià)值

惡性腫瘤疾病屬于臨床常見(jiàn)病，已成為我國(guó)人口死亡的重要原因，嚴(yán)重降低了患者的生存質(zhì)量及生活質(zhì)量，如何改善患者癥狀、延緩病情惡化速度是目前臨床亟需解決的問(wèn)題[4]。臨床研究表明，在腫瘤組織的生長(zhǎng)與繁殖過(guò)程中，需要新生血管的形成來(lái)提供養(yǎng)分和血供，而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）在腫瘤組織的生長(zhǎng)繁殖過(guò)程中發(fā)揮著巨大的作用[5]。VEGF具有激活腫瘤血管、刺激血管生成以及增加血管通透性的作用，惡性腫瘤疾病患者使用VEGF抑制劑后可發(fā)現(xiàn)，早期可出現(xiàn)血管退化、殘存的血管正?；?，且持續(xù)用藥后可以抑制腫瘤血管再生，阻斷腫瘤組織生長(zhǎng)繁殖所需要的養(yǎng)分，從而達(dá)到抑制腫瘤組織生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移的目的[6]。正常情況下，VEGF的表達(dá)水平較低;當(dāng)VEGF的表達(dá)水平異常升高，則表示患者的預(yù)后效果不良，且高表達(dá)的VEGF會(huì)降低患者放化療或內(nèi)分泌治療的有效性。貝伐珠單抗、舒尼替尼、索拉非尼等是臨床常用的抗血管生成靶向藥物，其療效確切，有利于延長(zhǎng)患者的存活時(shí)間，但容易出現(xiàn)不良反應(yīng)，不利于患者的預(yù)后。

3.2 分析抗血管生成靶向藥物治療后的不良反應(yīng)及處理對(duì)策

3.2.1心血管系統(tǒng)毒副反應(yīng)

心血管系統(tǒng)毒副反應(yīng)是抗血管生成靶向藥物治療后的常見(jiàn)不良反應(yīng)，主要包括高血壓、心肌梗死等。貝伐珠單抗、小分子受體酪氨酸激酶抑制劑等抗血管生成靶向藥物治療后，容易發(fā)生血壓水平升高的情況，這可能是因?yàn)榭寡苌砂邢蛩幬锞哂幸种芕EGF血管擴(kuò)張的作用，減少了一氧化氮的生成，導(dǎo)致血管收縮;同時(shí)，抗血管生成靶向藥物自身存在血管退化的作用，增加了血管的外周阻力，進(jìn)而誘發(fā)高血壓[7]。而高血壓的發(fā)生，增加了蛋白尿、血栓等不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)性，故臨床在使用抗血管靶向藥物治療期間，需要仔細(xì)監(jiān)測(cè)患者的血壓水平，重點(diǎn)關(guān)注高血壓的預(yù)防和治療。對(duì)于存在高血壓病史的患者，需控制血壓水平后方可接受抗血管生成靶向藥物治療，并在治療過(guò)程中動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血壓水平。

3.2.2皮膚毒性反應(yīng)

皮膚毒性是抗血管生成靶向藥物的常見(jiàn)不良反應(yīng)，主要包括皮疹、皮膚瘙癢、傷口愈合并發(fā)癥等。VEGF是影響組織修復(fù)及傷口愈合的重要因素之一，當(dāng)患者接受抗血管生成靶向藥物治療后，會(huì)阻止新生血管的形成，從而延長(zhǎng)傷口的愈合時(shí)間，增加了傷口愈合并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)性[8]。因此，在使用抗血管生成靶向藥物前，告知患者用藥后可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，叮囑其養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣，盡量防止日曬。對(duì)于接受手術(shù)治療的患者，需在手術(shù)結(jié)束28天后開(kāi)始使用抗血管生成靶向藥物，或者抗血管生成靶向藥物停用4周～8周后再擇期手術(shù)，從而減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.2.3蛋白尿

蛋白尿是抗血管生成靶向藥物治療常見(jiàn)的不良反應(yīng)，多為無(wú)癥狀性蛋白尿，可能與腎小球?qū)Φ鞍椎臑V過(guò)屏障受損有關(guān)。VEGF能夠維持人類腎小球?yàn)V過(guò)屏障正常的生理通透性與完整性，當(dāng)其接受抗血管生成靶向藥物治療后，會(huì)抑制VEGF的功能，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)屏障受損，大分子蛋白等滲漏，最終形成蛋白尿[9]。蛋白尿多見(jiàn)于腎切除術(shù)治療史、腎臟疾病、高血壓、糖尿病等群體，當(dāng)該類患者接受抗血管生成靶向藥物治療前，需要嚴(yán)格評(píng)估其耐受情況，并在治療期間做好監(jiān)測(cè)工作。

3.2.4血栓栓塞

惡性腫瘤疾病患者是發(fā)生血栓栓塞的高危人群，這是因?yàn)槠浞每寡苌砂邢蛩幬锖螅菀妆┞痘|(zhì)下的促凝血磷脂，增加血管栓塞發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)性。根據(jù)病灶部位的不同，臨床將血栓栓塞分為兩類，分別是：①動(dòng)脈血管栓塞：主要包括心肌梗死、腦梗死及短暫腦缺血發(fā)作等;②靜脈血管栓塞：主要包括肺栓塞、血栓性靜脈炎以及深靜脈血栓等。為了防止發(fā)生血栓栓塞，在治療期間應(yīng)鼓勵(lì)患者多下床活動(dòng)，定時(shí)按摩下肢;若是發(fā)生血栓栓塞，需立即給予溶栓抗凝治療。

3.2.5胃腸道毒性

胃腸道毒性屬于抗血管生成靶向藥物治療的常見(jiàn)不良反應(yīng)，主要包括惡心、嘔吐、腹瀉、穿孔及食欲減退等。臨床研究發(fā)現(xiàn)，在貝伐單抗聯(lián)合藥物治療期間，大約有2.00%～4.00%患者容易發(fā)生胃腸道穿孔，且藥物劑量越大，發(fā)生胃腸道毒性的風(fēng)險(xiǎn)性越大[10]。因此，在惡性腫瘤疾病患者實(shí)施抗血管生成靶向藥物治療前，需要仔細(xì)詢問(wèn)患者的既往病史，若是發(fā)生胃腸穿孔癥狀，需要永久停藥，并請(qǐng)?？漆t(yī)生會(huì)診。對(duì)于出現(xiàn)惡心、嘔吐或腹瀉患者，需做好飲食指導(dǎo)，叮囑其以清淡易消化食物為主，堅(jiān)持少食多餐、葷素塔配的原則，必要時(shí)可采取餐后用藥，從而減少惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.2.6肝毒性

抗血管生成靶向藥物主要在肝臟內(nèi)進(jìn)行代謝，這增加了肝損傷發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)性。故在治療期間，需要做好肝功能監(jiān)測(cè)，若是患者的轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)正常值上限的5倍，需要中斷抗血管生成靶向藥物治療，等轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常后繼續(xù)治療，必要時(shí)可給予患者保肝藥物治療。

3.2.7血液學(xué)毒性

血液學(xué)毒性是抗血管生成靶向藥物治療后少見(jiàn)的不良反應(yīng)，在治療期間，叮囑患者保證足夠的休息時(shí)間，減少人際交往，盡量不去人口密集的場(chǎng)所，并定期復(fù)查血象，根據(jù)檢查結(jié)果調(diào)整藥物劑量。

3.2.8神經(jīng)系統(tǒng)毒性與呼吸系統(tǒng)毒性

某些抗血管生成靶向藥物長(zhǎng)時(shí)間治療后可能導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)毒性與呼吸系統(tǒng)毒性，雖然這類不良反應(yīng)不常見(jiàn)，但若是處理不當(dāng)，可留下后遺癥甚至死亡，故需要引起重視。

3.2.9甲狀腺功能減退

甲狀腺功能減退在使用抗血管生成靶向藥物的治療中較少見(jiàn)，在治療期間需要監(jiān)測(cè)患者的甲狀腺功能，盡早發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常，并及時(shí)調(diào)整藥物劑量。

3.3小結(jié)

綜上所述，對(duì)惡性腫瘤疾病患者實(shí)施抗血管生成靶向藥物治療后，出現(xiàn)的不良反應(yīng)較多。治療前要篩選發(fā)生不良反應(yīng)的高?；颊?，治療期間加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)測(cè)，有利于及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理不良反應(yīng)，防止或減少不良反應(yīng)的發(fā)生，從而減輕惡性腫瘤患者的痛苦，提高患者生活質(zhì)量。在臨床治療期間，醫(yī)護(hù)人員需要重視抗血管生成靶向藥物的不良反應(yīng)，只有端正態(tài)度，正確認(rèn)識(shí)該類藥物的利弊，才能為患者提供更加科學(xué)合理的治療方案，改善其生存質(zhì)量與生活質(zhì)量。

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