四逆散合復(fù)方茵陳蒿湯加減治療老年慢性膽固醇結(jié)石性膽囊炎急性發(fā)作（肝膽濕熱證）的臨床觀察

呂迎春 蔡翠珠 馬 貞

（海南省三亞市中醫(yī)院，海南 三亞 572000）

慢性結(jié)石性膽囊炎是由長(zhǎng)期存在的膽囊結(jié)石所致的膽囊慢性炎癥，其發(fā)病率逐年上升，尤其是老年人，其膽固醇結(jié)石性膽囊炎占70%以上［1-2］，可表現(xiàn)為無癥狀、反復(fù)右上腹疼痛或不適，也可出現(xiàn)急性發(fā)作，表現(xiàn)為上腹部絞痛，發(fā)熱畏寒，輕度黃疸，右上腹Murphy征陽性等癥狀體征［3］。臨床對(duì)老年慢性膽固醇結(jié)石性膽囊炎急性發(fā)作的治療主要以抗菌、解痙、鎮(zhèn)痛、利膽等治療為主，可很大程度改善臨床癥狀，但中轉(zhuǎn)外科手術(shù)治療比例仍較高，同時(shí)存在膽石殘留、再生及術(shù)后繼發(fā)肝內(nèi)膽管結(jié)石等仍是目前難以解決的問題。中藥治療膽石性膽囊炎已得到臨床證實(shí)，尤其是針對(duì)輕度急性膽囊炎患者，與外科手術(shù)相比，具有無禁忌少、無創(chuàng)傷、易被患者接受等優(yōu)勢(shì)。本研究在常規(guī)保守治療基礎(chǔ)上加用四逆散合復(fù)方茵陳蒿湯加減治療老年慢性膽固醇結(jié)石性膽囊炎急性發(fā)作（肝膽濕熱證），分析其臨床療效，同時(shí)觀察核因子-κB（NF-κB）、膽囊收縮素（CCK）、炎癥因子水平變化?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60歲；患者均自愿參與本次研究，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)；符合《急性膽道系統(tǒng)感染的診斷和治療指南（2011版）》［3］中輕度急性膽囊炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)及《膽囊炎中醫(yī)診療規(guī)范專家共識(shí)意見》［4］中肝膽濕熱證標(biāo)準(zhǔn)，均屬濕重于熱證。排除標(biāo)準(zhǔn)：壞疽性膽囊炎、膽囊穿孔、萎縮性膽囊炎、化膿性膽管炎及膽源性胰腺炎患者；合并肝、腎、內(nèi)分泌及心腦血管等系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)病者；近1個(gè)月內(nèi)有其他感染性疾病者；盲、聾、啞等殘疾及認(rèn)知功能障礙者；排除過敏體質(zhì)及有多種藥物過敏史的患者。

1.2 臨床資料 選取2019年1月至2020年12月本院收治的70例老年慢性膽固醇結(jié)石性膽囊炎急性發(fā)作（肝膽濕熱證）患者為研究對(duì)象。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各35例，觀察組男性15例，女性20例；年齡63～81歲，平均（69.71±8.45）歲；發(fā)病1～3 d，平均（1.82±0.76）d；出現(xiàn)黃疸者14例，合并冠心病者17例，高血壓者18例，高脂血癥者12例，糖尿病者9例。對(duì)照組男性14例，女性21例；年齡61～78歲，平均（68.43±8.17）歲；發(fā)病1～3 d，平均（1.63±0.74）d；出現(xiàn)黃疸者12例，合并冠心病者15例，高血壓者16例，高脂血癥者11例，糖尿病者8例。兩組患者一般基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。同時(shí)選取35例無肝臟、膽道疾病并符合上述排除標(biāo)準(zhǔn)的老年體檢者為健康組，其中男性18例，女性17例；年齡60～77歲，平均（67.89±8.66）歲；有冠心病者12例，高血壓者12例，高脂血癥者8例，糖尿病者7例。

1.3 治療方法 對(duì)照組采用常規(guī)經(jīng)驗(yàn)性抗感染（左氧氟沙星0.2 g加0.9%氯化鈉注射液250 mL，每日2次；替硝唑氯化鈉注射液100 mL，每日1次，靜脈滴注）、止痛解痙（山莨菪堿10 mg，每日2次，靜脈滴注）、利膽（50%硫酸鎂10 mL，每日3次，口服）及對(duì)癥治療［5］。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予四逆散合復(fù)方茵陳蒿湯加減，組方：柴胡12 g，白芍18 g，枳實(shí)12 g，炙甘草6 g，茵陳蒿30 g，山梔子、生大黃、黃芩、廣郁金、青陳皮、枳殼各10 g，厚樸6 g，金錢草30 g。加減：發(fā)熱者加蒲公英、金銀花各30 g，連翹10 g；腹脹重者加廣木香6 g，大腹子皮10 g；腹痛重者加川楝子、延胡索各10 g；有胃氣弱不能納，脾陰虧不能消者，適當(dāng)加用沙參、天花粉、石斛等?？紤]本研究均為老年患者，60～80歲酌情減低藥量至常規(guī)藥量的3/4～4/5，80歲以上減低至1/2，對(duì)有肝腎功能障礙者應(yīng)酌情選擇更低藥量，同時(shí)可適當(dāng)加入黃芪、黨參、白術(shù)等以保脾胃、補(bǔ)中氣。每日1劑，水煎取汁300～400 mL，每日分2次口服。兩組均治療5 d后觀察療效。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察治療前和治療5 d后患者癥狀體征、影像學(xué)、血清指標(biāo)、中醫(yī)證候積分變化，并對(duì)臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。血清指標(biāo)檢測(cè)：治療前后采5 mL空腹靜脈血，常規(guī)離心取血清，放射免疫法對(duì)血清CCK、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）進(jìn)行檢測(cè)，ELISA法檢測(cè)血清NF-κB、C反應(yīng)蛋白（CRP）。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 1）綜合療效評(píng)價(jià)［4］。臨床痊愈：用藥5 d后，癥狀體征完全消失，血常規(guī)正常，超聲示膽囊正常。顯效：用藥5 d后，癥狀體征消失，血常規(guī)基本正常，超聲示膽囊壁或膽管壁厚度、透聲、毛糙中至少有兩項(xiàng)改善。有效：服藥5 d后，癥狀體征基本消失，血常規(guī)基本正常，超聲示膽囊壁或膽管壁厚度、透聲、毛糙中至少有1項(xiàng)改善。無效：未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)甚至加重。愈顯率=（臨床痊愈+顯效）/總例數(shù)×100%。2）中醫(yī)證候療效［4］。癥狀均以無、輕、中、重4級(jí)分級(jí)法，主癥對(duì)應(yīng)記0分、2分、4分、6分，次癥對(duì)應(yīng)記0分、1分、2分、3分，舌脈按正常和非正常分兩級(jí)，主癥對(duì)應(yīng)記0分、2分，次癥對(duì)應(yīng)記0分、1分。療效指數(shù)（%）=［（治療前積分-治療后積分）/治療前積分］×100%。臨床痊愈：癥狀體征消失，證候積分減少≥95%。顯效：癥狀體征顯著改善，證候積分減少≥70%，＜95%。有效：癥狀體征均好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%，＜70%。無效：癥狀體征均無明顯好轉(zhuǎn)甚至加重，證候積分減少＜30%。愈顯率=（臨床治愈+顯效）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料用（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)或校正χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1，表2。觀察組治療5 d綜合療效及中醫(yī)證候療效優(yōu)于對(duì)照組，愈顯率明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。最終觀察組有4例、對(duì)照組有8例患者中轉(zhuǎn)手術(shù)治療。

表1 兩組綜合療效比較［n（%）］

表2 兩組中醫(yī)證候療效比較［n（%）］

2.2 兩組治療前后血清NF-κB、CCK及CRP、TNF-α水平比較 見表3。兩組患者治療5 d后血清NF-κB、CCK、CRP、TNF-α水平均較治療前明顯降低（P＜0.05）。組間比較，觀察組治療5 d后血清各指標(biāo)水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后血清NF-κB、CCK及CRP、TNF-α水平比較（±s）

表3 兩組治療前后血清NF-κB、CCK及CRP、TNF-α水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

組別觀察組（n=35）對(duì)照組（n=35）健康組時(shí)間治療前治療5 d后治療前治療5 d后NF-κB（ng/L）78.73±17.99 39.23±14.59*△77.30±16.09 51.15±17.67*23.41±8.66 CCK（pmol/L）4.15±1.46 2.84±0.97*△4.02±1.48 3.64±1.33*2.18±0.77 CRP（mg/L）38.56±18.12 21.47±8.41*△34.19±14.07 28.90±10.21 4.12±1.67 TNF-α（ng/mL）10.59±4.56 4.35±1.98*△10.19±3.03 5.72±2.06*1.56±0.43

2.3 不良反應(yīng) 見表4。兩組患者治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表4 兩組治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n（%）］

3 討論

老年膽石性膽囊炎急性發(fā)作通常是由于膽管阻塞、膽囊結(jié)石嵌頓所致，膽囊壁血液循環(huán)不暢，引發(fā)膽囊水腫、充血，同時(shí)炎癥反應(yīng)帶來的刺激會(huì)導(dǎo)致膽囊及周圍組織出現(xiàn)粘連［3］。膽囊收縮功能降低在膽石形成中起重要作用，CCK及其受體是調(diào)節(jié)膽囊收縮功能和膽汁排出的主要因素，CCK通過結(jié)合膽囊平滑肌細(xì)胞膜表面的CCK-A受體（CCK-AR）活化G蛋白介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而促進(jìn)膽囊收縮［6］。有研究發(fā)現(xiàn)，膽石癥患者膽囊壁CCK-AR降低及對(duì)CCK作用敏感性的降低，使其無法正常與CCK結(jié)合，減弱內(nèi)源性CCK釋放的負(fù)反饋，同時(shí)代償性增加內(nèi)源性CCK的合成和分泌，最終導(dǎo)致血清CCK水平升高［7］。NF-κB是一種基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，參與調(diào)節(jié)多種黏附因子、細(xì)胞因子的生成，在炎癥反應(yīng)中起重要作用［8］。NF-κB與膽囊炎癥關(guān)系密切，膽囊缺血缺氧、膽汁淤積等均可促進(jìn)NF-κB的表達(dá)，而對(duì)相關(guān)因素進(jìn)行積極糾正后NF-κB的表達(dá)也常明顯降低［9］。另外，抑制NF-κB表達(dá)可顯著改善梗阻性黃疸時(shí)腸道黏膜通透性，阻止炎癥反應(yīng)擴(kuò)大化［10］。TNF-α、CRP是機(jī)體最為最常見的炎癥因子，膽石性膽囊炎急性發(fā)作時(shí)血清TNF-α、CRP常顯著升高［11］。本研究結(jié)果顯示，老年膽石性膽囊炎急性發(fā)作患者血清CCK、NF-κB水平及炎癥因子CRP、TNF-α水平均明顯高于無肝臟、膽道疾病的老年體檢者，與以往的研究［7，9，11］結(jié)論基本一致。因此，在老年膽石性膽囊炎急性發(fā)作保守治療中，監(jiān)測(cè)血清CCK、NF-κB及炎癥因子水平變化對(duì)療效評(píng)估、指導(dǎo)治療具有重要價(jià)值。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為慢性膽固醇結(jié)石性膽囊炎急性屬“脅痛”“黃疸”等疾病范疇，與肝脾胃臟器密切相關(guān)，肝脾胃連通于經(jīng)脈，互為表里，本病發(fā)生多因濕熱、氣滯、膽石等而致膽失通降、肝失疏泄、膽腑郁滯、脾胃失調(diào)，臨床以肝膽濕熱證最為常見，治療上應(yīng)以疏肝利膽，清熱利濕，行氣通腑為主［12］。但老年膽囊炎病情錯(cuò)綜纏綿，兼證多見，虛實(shí)夾雜，且機(jī)體功能日益低下，生命狀態(tài)往往處于很不穩(wěn)定的平衡，且年齡越高，表現(xiàn)越為突出，越不易重新恢復(fù)新的陰陽平衡，因此應(yīng)靈活變通施治。用藥攻勿過猛，保持平和，注意顧護(hù)正氣，即使攻邪，也兼顧攻補(bǔ)兼施；同時(shí)應(yīng)注重藥味成對(duì)，或一升一降，或一氣一血，或一散一收，主次分明，以達(dá)到相輔相成的目的；另外，老年久病，易呈正虛邪戀之象，臨證應(yīng)權(quán)衡標(biāo)本，注意顧護(hù)肝腎損益、脾胃陰津以調(diào)方遣藥。本研究四逆散方中柴胡為君藥，疏達(dá)肝氣，升脾胃清陽之氣；白芍為臣藥，益陰血，斂肝陰，緩中調(diào)胃［13］；枳實(shí)行氣散結(jié)，瀉熱降濁；炙甘草緩急止痛，益脾和中。柴胡、枳實(shí)一升一降，升清降濁，疏達(dá)陽氣；白芍、枳實(shí)一血一氣，調(diào)和血?dú)猓?藥合用共奏疏肝理脾，解郁透熱之功。復(fù)方茵陳蒿湯方中茵陳為君藥，清熱利濕；山梔子為臣藥，清熱降火，通利三焦；生大黃瀉熱降瘀，通利二便；黃芩清熱燥濕；廣郁金活血止痛，利膽退黃；厚樸、青陳皮、枳殼理氣通便，利膽排石；金銀草加強(qiáng)利濕之功。諸藥合用共奏清熱利膽、理氣排石之功。四逆散為和解劑，復(fù)方茵陳蒿湯為祛邪劑，兩方合用和解與祛邪并重，可迅速恢復(fù)氣血及肝膽疏泄、膽腑通降功能，共奏疏肝理氣，利膽排石，清熱化濁之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，四逆散中柴胡、枳實(shí)具有顯著的消炎、鎮(zhèn)痛及抑菌作用，柴胡可通過其對(duì)肝細(xì)胞再生的促進(jìn)作用，改善肝功能，增加膽酸及磷脂分泌，從而提高膽汁溶解膽固醇的能力［14-15］，而枳實(shí)還能促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)，增強(qiáng)小腸平滑肌的位相性收縮能力［16］；白芍和甘草具有較強(qiáng)的協(xié)同作用，能抑制致病菌的生長(zhǎng)繁殖，同時(shí)具有解痙鎮(zhèn)靜、解熱止痛、促進(jìn)膽汁分泌等作用，而且還能增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能［17］。茵陳蒿湯中茵陳、黃芩具有解熱鎮(zhèn)痛、消炎及提高機(jī)體免疫功能的作用［18-19］；生大黃、金錢草具有促進(jìn)膽汁分泌及排空，改善膽囊運(yùn)動(dòng)功能，增強(qiáng)膽囊收縮性，促進(jìn)膽石排出的作用［20-21］。茵陳蒿湯通過調(diào)控膽固醇代謝，影響肝臟膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)，減少肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇沉積，恢復(fù)膽囊膽汁膽固醇、磷脂、膽汁酸的失衡狀態(tài)，同時(shí)降低膽汁中Ca2+水平，改善膽汁流速及膽汁淤積，從而共同發(fā)揮防治膽囊膽固醇結(jié)石進(jìn)展的作用［22-23］。另外，本研究基于理法方藥理論根據(jù)患者年齡及自身狀況減低藥量，能降低柴胡、甘草等可能對(duì)心、肝、腎等臟器造成的損害，而適當(dāng)加入黃芪、黨參、白術(shù)等，可保脾胃，補(bǔ)中氣，提高免疫功能，可能會(huì)進(jìn)一步提高治療效果。

綜上所述，四逆散合復(fù)方茵陳蒿湯加減治療老年膽固醇結(jié)石性膽囊炎急性發(fā)作（肝膽濕熱證），標(biāo)本兼治，能提高臨床療效，降低中轉(zhuǎn)手術(shù)比例，可能與其通過改善NF-κB調(diào)控，抑制炎癥介質(zhì)表達(dá)，調(diào)節(jié)膽汁分泌及排泄有關(guān)。但由于本研究樣本量較小，仍有待進(jìn)一步大樣本、多時(shí)間點(diǎn)及長(zhǎng)期隨訪的研究加以證實(shí)。