清熱和胃滋陰法防治急性放射性食管炎的效果及對(duì)免疫相關(guān)性指標(biāo)的影響

李勁松 何熙國(guó) 袁林杰

（四川省江油市人民醫(yī)院，四川 江油 621700）

放射治療是目前治療惡性腫瘤的主要方法之一，其治療原理是通過(guò)電離輻射對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞進(jìn)行分次治療以殺滅腫瘤細(xì)胞，保護(hù)正常組織，但在照射腫瘤組織的同時(shí)，周?chē)＝M織也容易受到不同程度的照射，進(jìn)而出現(xiàn)放射性損傷［1-2］。急性放射性食管炎（ARE）是胸部腫瘤放射治療時(shí)常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為吞咽困難、進(jìn)食困難、胸骨后燒灼感等癥狀［3］。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)［4］，ARE的發(fā)生率約為63%，若不予以及時(shí)有效的干預(yù)措施，則會(huì)對(duì)患者的生活質(zhì)量和治療效果造成嚴(yán)重影響。目前臨床治療ARE多采用鎮(zhèn)痛、抗炎等對(duì)癥措施，雖然緩解臨床癥狀，但對(duì)修復(fù)放射后食管損傷效果不甚理想［5-6］。中醫(yī)學(xué)中并無(wú)ARE這一病名，根據(jù)其臨床癥狀和發(fā)病特點(diǎn)，可將其納入“噎膈”范疇，病位在食管，與脾胃、臟腑功能失調(diào)等有關(guān)［7］，因火熱之毒耗傷陰液，與體內(nèi)癌毒相互搏結(jié)，導(dǎo)致虛、火、瘀互結(jié)于食道，發(fā)為此病。本研究主要探討清熱和胃滋陰法防治ARE的效果及對(duì)免疫相關(guān)性指標(biāo)的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：食管癌診斷參照《食管癌診療規(guī)范（2018年版）》中相關(guān)內(nèi)容［8］；ARE西醫(yī)診斷參照《放射性食管疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)》相關(guān)內(nèi)容［9］；ARE分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）與美國(guó)放射治療協(xié)作組織（RTOG）制定的常用放射毒性標(biāo)準(zhǔn)（CTC-2.0版本）［10］；中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)內(nèi)科常見(jiàn)病診療指南》中陰虛火旺、熱毒壅盛證的辨證標(biāo)準(zhǔn)［11］。2）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)病理確診為食管癌；初次接受放射治療，照射總劑量在40～70 Gy，且食管位于放射范圍內(nèi)；Karnofsky評(píng)分≥70分，預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上；年齡18～75歲；治療前肝腎功能正常；無(wú)放療禁忌證；患者同意參與本次研究且簽署知情同意書(shū)。3）排除標(biāo)準(zhǔn)：患者既往有頸胸部放療史者；放療前存在咽部疼痛或胸骨后疼痛癥狀者；合并精神異常者；合并嚴(yán)重感染性疾病者；肝腎功能不全者。

1.2 臨床資料 選取2019年5月至2021年1月期間本院收治的接受放療治療的食管癌患者68例為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組各34例。觀察組男性22例，女性12例；年齡45～75歲，平均（60.25±6.54）歲；腫瘤分期為Ⅰ期3例，Ⅱ期15例，Ⅲ期12例，Ⅳ期4例；照射總劑量（59.28±4.33）Gy；食管受照體積（41.87±3.51）cm3。對(duì)照組男性20例，女性14例；年齡43～75歲，平均（60.89±6.43）歲；腫瘤分期為Ⅰ期2例，Ⅱ期17例，Ⅲ期12例，Ⅳ期3例；照射總劑量（59.91±4.81）Gy；食管受照體積（41.22±3.64）cm3。兩組臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 治療方法 兩組患者均接受放射治療，根據(jù)放療醫(yī)師提供的照射方案和劑量進(jìn)行，總照射劑量為55～60 Gy，2 Gy/次，每周5次。對(duì)照組患者予西醫(yī)常規(guī)防治ARE措施，具體為：慶大霉素注射液4 mL加地塞米松注射液2 mL加利多卡因注射液5 mL加維生素B12注射液1 mL加0.9%氯化鈉注射液100 mL，制成混懸液，口服，每日3次。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上采用清熱和胃滋陰法，方藥組成：生石膏、麥冬各30 g，藤梨根、清半夏各15 g，北豆根、紫草、白及、竹葉各10 g，人參、炙甘草各6 g，珍珠粉3 g。由本院中藥房提供免煎顆粒，每日1劑，分早晚2次服用。兩組均以7 d為1個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo) 1）免疫相關(guān)性指標(biāo)：采集兩組患者治療后的晨起空腹靜脈血樣本，檢測(cè)CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。2）炎性因子：采集兩組患者治療前后的空腹?fàn)顟B(tài)下的靜脈血樣3 mL，離心處理后分離血清，采用ELISA法檢測(cè)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）和白細(xì)胞介素-8（IL-8）水平，操作嚴(yán)格遵循試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。3）記錄兩組ARE發(fā)生時(shí)間和持續(xù)時(shí)間并加以比較。4）療效標(biāo)準(zhǔn)：ARE評(píng)級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)NCI與RTOG制定的ARE分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。0級(jí)：無(wú)癥狀。1級(jí)：患者出現(xiàn)輕度吞咽困難或疼痛，需進(jìn)食半流質(zhì)飲食或非麻醉藥物鎮(zhèn)痛。2級(jí)：患者出現(xiàn)中度吞咽困難或疼痛，需進(jìn)食流質(zhì)飲食或麻醉藥物鎮(zhèn)痛。3級(jí)：患者出現(xiàn)重中度吞咽困難或疼痛，伴有體質(zhì)量下降15%或脫水，需靜脈輸液補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)。4級(jí)：出現(xiàn)完全性的梗阻、穿孔或潰瘍等。2級(jí)及以上為發(fā)生ARE。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［12］制定標(biāo)準(zhǔn)。痊愈：ARE癥狀經(jīng)過(guò)治療后完全消失。顯效：經(jīng)過(guò)治療后ARE癥狀明顯改善，對(duì)后續(xù)放療和進(jìn)食影響較小。有效：經(jīng)過(guò)治療后ARE癥狀有所改善，影響患者進(jìn)食，對(duì)后續(xù)放療影響較小。無(wú)效：ARE癥狀無(wú)明顯緩解甚至加重，嚴(yán)重影響進(jìn)食和放療。總有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例或%表示，兩組比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用Z檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組ARE發(fā)生率比較 見(jiàn)表1。觀察組ARE 2～4級(jí)發(fā)生率為41.18%，明顯低于對(duì)照組的67.65%（P＜0.05）。

2.2 兩組臨床療效比較 見(jiàn)表2。觀察組臨床總有效率為94.12%，明顯高于對(duì)照組的73.53%（P＜0.05）。

2.3 兩組ARE發(fā)生時(shí)間和持續(xù)時(shí)間比較 見(jiàn)表3。觀察組ARE發(fā)生時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，持續(xù)時(shí)間短于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 兩組ARE發(fā)生時(shí)間和持續(xù)時(shí)間比較（d，±s）

表3 兩組ARE發(fā)生時(shí)間和持續(xù)時(shí)間比較（d，±s）

組別觀察組對(duì)照組n 34 34 ARE發(fā)生時(shí)間24.19±3.55△18.55±2.31 ARE持續(xù)時(shí)間14.19±2.83△20.81±3.65

2.4 兩組治療后免疫相關(guān)性指標(biāo)水平比較 見(jiàn)表4。觀察組治療后CD4+、CD8+水平明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），兩組治療后CD4+/CD8+水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 兩組治療后免疫相關(guān)性指標(biāo)水平比較（±s）

表4 兩組治療后免疫相關(guān)性指標(biāo)水平比較（±s）

組別觀察組對(duì)照組n 34 34 CD4+（%）41.22±4.87△34.71±4.07 CD8+（%）28.57±3.52△24.21±2.85 CD4+/CD8+1.41±0.42 1.38±0.39

2.5 兩組治療前后炎性因子水平比較 見(jiàn)表5。兩組治療后炎性因子水平較治療前明顯上升（P＜0.05），觀察組治療后TNF-α、IL-6、IL-8水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表5 兩組治療前后炎性因子水平比較（pg/mL，±s）

表5 兩組治療前后炎性因子水平比較（pg/mL，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。

組別觀察組（n=34）對(duì)照組（n=34）時(shí)間治療前治療后治療前治療后TNF-α 41.29±6.54 84.52±8.74*△41.64±6.42 92.77±10.29*IL-6 31.24±3.51 42.31±4.57*△31.67±3.52 49.88±3.61*IL-8 22.54±3.23 31.57±3.64*△22.61±3.26 34.64±4.18*

3 討論

中醫(yī)學(xué)中并無(wú)放射性食管炎這一病名，根據(jù)其“吞咽困難、口感咽干”等臨床癥狀和發(fā)病特征可將其納入“噎嗝”“反胃”等范疇，朱丹溪所著《脈因證治》中記載“大概因血液俱耗，胃脘亦槁，在上近咽之下，水飲可行，食物難入，間或可食，入亦不多，名之曰噎。其槁在下，與胃為近，食雖可入，難盡入胃，良久復(fù)出，名之曰膈”。現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)家認(rèn)為放射線屬于外來(lái)火熱毒邪，與一般的溫?zé)岫拘安煌幵谟冢煞派渚€帶來(lái)的火熱毒邪具有炎熱燔灼、焚焰?zhèn)幹裕⒉蛔裱瓬夭〉膫髯円?guī)律，加上惡性腫瘤患者素體虛弱，熱毒之邪直中臟腑，日久耗氣傷陰，毒邪聚于食管，久則氣結(jié)熱壅，造成食管干澀不適、進(jìn)食困難；而且食管屬脾胃范疇，胃氣以降為順，胃氣損傷容易出現(xiàn)上逆，可見(jiàn)熱毒侵襲、氣陰兩傷、胃失和降是ARE發(fā)生的基本病機(jī)［13-14］，因此遵循清熱滋陰、和胃降逆、活血解毒的治療原則具有重要意義。

本研究所用清熱和胃滋陰法是在竹葉石膏湯原方基礎(chǔ)上增減而來(lái)，竹葉石膏湯出自《傷寒論》，主治“傷寒解后，虛瀛少氣，氣逆欲吐”證，具有益氣生津、清熱和胃的功效［15］。筆者在臨床實(shí)踐過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，若單純采用竹葉石膏原方治療ARE患者，對(duì)于祛除放射線所產(chǎn)生的熱邪效果不甚滿意，因此在注重益氣滋陰的基礎(chǔ)上更應(yīng)兼顧清熱祛邪，在原方基礎(chǔ)上加入藤梨根以清熱解毒，加入北豆根清熱解毒、祛風(fēng)止痛，加入紫草清熱解毒，諸藥合用，共奏清熱解毒、和胃降逆、益氣滋陰的功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，麥冬皂苷可通過(guò)增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬能力、提高外周白細(xì)胞水平進(jìn)而發(fā)揮防治ARE的作用［16］。竹葉所含的多糖類(lèi)和茶多酚成分具有抗輻射、抗腫瘤的作用［17-18］。生石膏中所含硫酸鈣成分具有調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞活性、增強(qiáng)免疫的作用［19］。藤梨根具有良好的抑制癌細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)作用，對(duì)降低食管黏膜中炎癥物質(zhì)的表達(dá)具有重要意義［20］。北豆根所含的山豆根堿對(duì)多種致炎劑引起的水腫、組胺所致的毛細(xì)血管滲透性增加具有明顯抑制效果，具有良好的抗炎鎮(zhèn)痛作用［21］。同時(shí)中藥本身并無(wú)明顯的毒副作用，因此作為患者放療期間ARE的防治措施具有重要意義。

本研究結(jié)果顯示：觀察組ARE發(fā)病率明顯低于對(duì)照組，臨床總有效率明顯高于對(duì)照組，提示清熱和胃滋陰法防治ARE效果良好。既往研究發(fā)現(xiàn)［22-23］，ARE的發(fā)生多與血管內(nèi)皮細(xì)胞、免疫功能受損和炎性因子表達(dá)等有關(guān)，因此本研究選擇免疫性相關(guān)指標(biāo)與炎性因子作為觀察指標(biāo)，結(jié)果顯示：觀察組治療后CD4+、CD8+水平明顯高于對(duì)照組，治療后TNF-α、IL-6、IL-8水平明顯低于對(duì)照組，提示清熱和胃滋陰法可改善ARE患者的免疫功能和炎性因子水平。同時(shí)觀察組ARE發(fā)生時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，持續(xù)時(shí)間短于對(duì)照組，說(shuō)明清熱和胃滋陰法可延遲ARE的發(fā)生時(shí)間，縮短ARE持續(xù)時(shí)間。

綜上所述，清熱和胃滋陰法防治ARE效果良好，對(duì)改善患者免疫功能和炎性因子水平具有顯著效果，可延遲ARE發(fā)生時(shí)間，縮短持續(xù)時(shí)間，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。但本研究納入樣本量較小，仍需進(jìn)行多中心、大樣本的試驗(yàn)研究以觀察該方法的應(yīng)用效果。