加味薏苡附子敗醬散對(duì)膿毒癥急性胃腸損傷（濕熱內(nèi)蘊(yùn)證）的保護(hù)作用研究*

王澤田 王 丹 吳春榮 徐 丹 齊 越 孫科遠(yuǎn) 王余民 唐建國(guó)

（復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院，上海 200240）

膿毒癥（sepsis）是由嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染或大手術(shù)引起的常見臨床綜合征，它的發(fā)生常會(huì)引起胃腸道黏膜急性缺血壞死，導(dǎo)致急性胃腸損傷［1-2］。當(dāng)急性胃腸損傷發(fā)生時(shí)，腸道內(nèi)大量毒素和細(xì)菌通過胃腸黏膜屏障或者血液轉(zhuǎn)運(yùn)，引起血流感染，最終導(dǎo)致多器官功能衰竭，甚至死亡［3-4］。目前，對(duì)膿毒癥急性胃腸損傷患者的主要治療方法是抗感染、改善器官灌注、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、早期啟動(dòng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂，但是治療效果并不明顯［5］。根據(jù)臨床表現(xiàn)，“膿毒癥”可歸為中醫(yī)的“傷寒”范疇，急性胃腸損傷可歸為“胃脘痛”“腹痛”“腹瀉”［6］。中醫(yī)認(rèn)為膿毒癥急性胃腸損傷一般多為本虛標(biāo)實(shí)，寒熱錯(cuò)雜，起病開始多實(shí)證，如發(fā)熱、渴飲，病久則由氣轉(zhuǎn)至血，傷陰耗血，由實(shí)轉(zhuǎn)虛，臨證以濕熱內(nèi)蘊(yùn)型最為多見［7］。薏苡附子敗醬散來源于《金匱要略》，有振奮陽氣及消腫排膿的功效，臨床常常用于治療腸癰膿等病［8-10］。依據(jù)我科長(zhǎng)期的臨床經(jīng)驗(yàn)，筆者以薏苡附子敗醬散為基本方，辨證加味，用于膿毒癥急性胃腸損傷的臨床治療，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：膿毒癥診斷符合《2016 SSC膿毒癥指南》：快速序貫器官衰竭評(píng)分qSOFA（quick SOFA，qSOFA）≥2［11］。膿毒癥休克診斷：膿毒癥患者經(jīng)充分容量復(fù)蘇后仍存在持續(xù)性低血壓，需縮血管藥物維持平均動(dòng)脈壓≥65 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa），且血清乳酸水平＞2 mmol/L（18 mg/dL）［12］。急性胃腸損傷診斷符合歐洲重癥醫(yī)學(xué)會(huì)關(guān)于“重癥患者胃腸道功能障礙的推薦意見中急性胃腸損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)”。1級(jí)：存在胃腸道功能障礙和衰竭的風(fēng)險(xiǎn)；2級(jí)：胃腸功能障礙；3級(jí)：胃腸功能衰竭；4級(jí)：胃腸功能衰竭伴有遠(yuǎn)隔器官功能障礙［13］。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［14］辨證為濕熱內(nèi)蘊(yùn)型。主癥為腹瀉、里急后重、膿血便、發(fā)熱、腹痛灼熱。次癥：肛門灼熱、尿赤、舌紅、苔黃膩、脈滑數(shù)。2）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合膿毒癥并發(fā)急性胃腸損傷的標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證為濕熱內(nèi)蘊(yùn)型；年齡大于18歲。3）排除/脫落標(biāo)準(zhǔn)：住ICU時(shí)間＜7 d者；孕婦；哺乳期婦女；惡性腫瘤晚期者；入住ICU時(shí)已具有食管、胃、腸手術(shù)及損傷病史者；入院不足48 h自動(dòng)出院者；未按既定方案治療者；發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)或不良事件，試驗(yàn)者認(rèn)為不適合繼續(xù)參加本試驗(yàn)者；其他任何原因?qū)е略囼?yàn)研究不全者。

1.2 臨床資料 選取復(fù)旦大學(xué)附屬第五人民醫(yī)院2019年7月至2020年12月期間收治的膿毒癥急性胃腸損傷且中醫(yī)辨證為濕熱內(nèi)蘊(yùn)型患者160例作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為中西醫(yī)結(jié)合組與西醫(yī)治療組各80例。其中中西醫(yī)結(jié)合組男性39例，女性41例；年齡63～79歲，平均年齡（70.50±5.10）歲。西醫(yī)治療組男性36例，女性44例；年齡65～78歲，平均年齡（70.10±4.20）歲。兩組資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)研究同意（倫理批件號(hào)：2019-118），所有患者均經(jīng)其法定代理人或者本人簽署知情同意書。

1.3 治療方法 西醫(yī)治療組：給予生命支持、抗感染、糾正內(nèi)環(huán)境紊亂、營(yíng)養(yǎng)支持等治療。中西醫(yī)結(jié)合組：在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上予以中藥治療。組方：生薏苡仁30 g，附子 6 g，敗醬草 30 g，牡丹皮 9 g，冬瓜仁 12 g，蒼術(shù)12 g，蒲公英30 g，蛇舌草15 g，黃連6 g，吳茱萸3 g，生甘草9 g。均為中藥顆粒，江陰天江制藥有限公司生產(chǎn)，每日1劑，每劑2包，分2次服用，每次用50 mL溫開水沖服或鼻飼，連續(xù)服用14 d。

1.4 觀察指標(biāo) 1）記錄治療前、治療第7日、第14日的急性胃腸損傷分級(jí)（AGI）、急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)（APACHEⅡ）評(píng)分。2）于治療前、治療第7日、第14日進(jìn)行濕熱內(nèi)蘊(yùn)型癥狀評(píng)分，以治療前和治療14 d的中醫(yī)癥狀評(píng)分差值評(píng)估療效。痊愈：癥狀、體征消失或基本消失，癥狀評(píng)分減少≥95%。顯效：癥狀、體征均明顯改善，癥狀評(píng)分減少≥70%。有效：癥狀、體征均有少許好轉(zhuǎn)，癥狀評(píng)分減少≥30%。無效：癥狀、體征無明顯改善或惡化，癥狀評(píng)分減少不足70%。3）分別于治療前、治療第7日、第14日上午6∶00抽取空腹血液5 mL，使用ELISA方法檢測(cè)胃動(dòng)素（MTL）、胃泌素（GAS）、D-乳酸水平，試劑盒均由上海溢川基因科技有限公司提供。4）取部分血漿檢測(cè)免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、T淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+/CD8+）、前白蛋白水平。5）記錄兩組患者治療期間的不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行組內(nèi)單因素方差分析，所有計(jì)量數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后的AGI分級(jí)、APACHEⅡ評(píng)分比較 見表1。治療前，兩組AGI分級(jí)、APACHEⅡ評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療第7日、第14日，兩組AGI分級(jí)和APACHEⅡ評(píng)分均明顯低于治療前（P＜0.05），且中西醫(yī)結(jié)合組明顯低于西醫(yī)治療組（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后AGI和APACHEⅡ評(píng)分比較（±s）

表1 兩組治療前后AGI和APACHEⅡ評(píng)分比較（±s）

注：與本組治療前比較，#P＜0.05；與本組治療第7日比較，&P＜0.05；與西醫(yī)治療組同時(shí)間比較，*P＜0.05。下同。

組別中西醫(yī)結(jié)合組（n=80）西醫(yī)治療組（n=80）時(shí)間治療前治療第7日治療第14日治療前治療第7日治療第14日AGI 2.62±0.53 1.86±0.43#*1.35±0.49#&*2.78±0.52 2.08±0.51#1.65±0.71#&APACHEⅡ（分）24.65±2.67 17.06±4.72#*12.16±4.73#&*25.96±4.73 19.83±6.28#13.43±6.45#&

2.2 兩組治療前后的中醫(yī)癥狀評(píng)分及療效比較 見表2，表3。治療前兩組中醫(yī)癥狀評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療第7日、第14日，兩組中醫(yī)癥狀評(píng)分均明顯低于治療前（P＜0.05），且中西醫(yī)結(jié)合組評(píng)分均明顯低于西醫(yī)治療組（P＜0.05），總有效率高于西醫(yī)治療組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分比較（分，±s）

組別中西醫(yī)結(jié)合組西醫(yī)治療組n 80 80治療前25.69±6.23 24.56±6.15治療第7日15.26±5.96#*18.24±5.48#治療第14日9.24±2.14#&*12.36±3.18#&

表3 兩組中醫(yī)療效比較［n（%）］

2.3 兩組治療前后MTL、GAS和D-乳酸水平比較 見表4。治療前兩組MTL、GAS、D-乳酸比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療第7日、第14日，兩組MTL明顯高于治療前（P＜0.05），GAS、D-乳酸均明顯低于治療前（P＜0.05），且中西醫(yī)結(jié)合組3項(xiàng)指標(biāo)改善均明顯優(yōu)于西醫(yī)治療組（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后MTL、GAS、D-乳酸水平比較（±s）

表4 兩組治療前后MTL、GAS、D-乳酸水平比較（±s）

組別中西醫(yī)結(jié)合組（n=80）西醫(yī)治療組（n=80）時(shí)間治療前治療第7日治療第14日治療前治療第7日治療第14日MTL（pg/mL）26.69±23.54 51.83±24.75#*74.26±26.97#&*25.42±24.91 42.18±25.49 52.08±26.34 GAS（pg/mL）155.75±60.03 98.16±50.07#*75.92±55.74#&*158.78±70.13#139.63±48.24#99.53±58.06#D-乳酸（mmol/l）48.34±12.24 35.46±8.43#*26.42±6.28#&*51.73±13.87#&42.63±8.63#&36.28±8.47#&

2.4 兩組治療前后的CD3+、CD4+/CD8+、IgG、IgM和IgA水平比較 見表5，表6。治療前，兩組CD3+、CD4+/CD8+、IgG、IgM和IgA比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療第7日、第14日，兩組的CD3+、CD4+/CD8+、IgG、IgM和IgA均高于治療前（P＜0.05），且中西醫(yī)結(jié)合組指標(biāo)明顯高于西醫(yī)治療組（P＜0.05）。

表5 兩組治療前后CD3+和CD4+/CD8+比較（±s）

表5 兩組治療前后CD3+和CD4+/CD8+比較（±s）

組別中西醫(yī)結(jié)合組（n=80）西醫(yī)治療組（n=80）時(shí)間治療前治療第7日治療第14日治療前治療第7日治療第14日CD3+62.74±12.19 72.42±13.08#*78.74±10.28#&*63.82±13.22 68.17±10.69#72.35±11.85#&CD4+/CD8+1.82±1.68 2.58±1.93#*2.89±1.54#&*1.59±1.13 2.03±1.14#2.36±1.62#

表6 兩組治療前后IgG、IgM和IgA水平比較（g/L，±s）

表6 兩組治療前后IgG、IgM和IgA水平比較（g/L，±s）

組別中西醫(yī)結(jié)合組（n=80）西醫(yī)治療組（n=80）時(shí)間治療前治療第7日治療第14日治療前治療第7日治療第14日IgG 12.28±5.05 14.23±6.79#*16.58±5.82#&*12.66±9.57 11.56±5.84 10.78±6.75 IgM 0.79±0.68 1.16±0.85#*2.03±0.75#&*0.77±0.45 0.86±0.67 1.17±0.57#&IgA 2.78±1.28 3.56±1.46#*3.88±1.38#*2.80±1.58 2.79±1.15 3.24±1.48#&

2.5 兩組治療前后前白蛋白水平比較 見表7。治療前，兩組前白蛋白比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治第7日、第14日，兩組前白蛋白均明顯高于治療前（P＜0.05），且中西醫(yī)結(jié)合組明顯高于西醫(yī)治療組（P＜0.05）。

表7 兩組治療前后前白蛋白水平比較（g/L，±s）

表7 兩組治療前后前白蛋白水平比較（g/L，±s）

組別中西醫(yī)結(jié)合組西醫(yī)治療組n 80 80治療前0.085±0.03 0.080±0.06治療第7日0.136±0.02#*0.113±0.08#治療第14日0.182±0.04#&*0.153±0.06#&

2.6 不良反應(yīng) 治療期間，兩組均無死亡案例，無明顯的不良反應(yīng)。

3 討 論

膿毒癥發(fā)生時(shí)會(huì)導(dǎo)致急性胃腸黏膜微循環(huán)障礙，引起急性胃腸損傷，常見的表現(xiàn)為飲食不能耐受、胃腸動(dòng)力下降或者消失、潰瘍、穿孔或出血［15］。急性胃腸損傷時(shí)，可導(dǎo)致腸異位菌群惡化和淋巴細(xì)胞凋亡，抑制淋巴細(xì)胞的免疫功能，進(jìn)一步使膿毒癥惡心加劇，因此胃腸道損傷是膿毒癥患者多器官功能衰竭發(fā)生的啟動(dòng)因素［16］。本研究結(jié)果顯示，治療前，所有患者的AGI、APACHEⅡ、中醫(yī)癥狀評(píng)分均較高，外周血的MTL、GAS、D-乳酸、IgG、IgA、CD3+、CD4+/CD8+、前白蛋白均較低，佐證了膿毒癥急性胃腸損傷上述病理改變，提示膿毒癥患者的病程加重，治療難度較高。給予加味薏苡附子敗醬散治療，可明顯降低患者的AGI、APACHEⅡ、中醫(yī)癥狀評(píng)分，提高外周血的MTL、GAS、D-乳酸、IgG、IgA、CD3+、CD4+/CD8+、前白蛋白水平。筆者分析這可能于加味薏苡附子敗醬散方中有效成分相關(guān)：薏苡仁油及薏苡仁多糖均是薏苡仁的有效成分，兩者均可改善T淋巴細(xì)胞活性，改善機(jī)體免疫［17-18］，聚類分析也顯示，薏苡仁多糖、水煎液、薏苡仁油均可通過作用于趨化因子提高免疫水平［19］；含有附子的復(fù)方可發(fā)揮溫通經(jīng)脈的功效，可通過升高血清GAS和MTL水平快速促進(jìn)胃輕癱患者的胃功能，改善癥狀和體征［20］；含有附子的大黃附子湯可啟動(dòng)腸道免疫應(yīng)答，能增強(qiáng)腸道黏膜免疫功能，阻止腸道菌群及內(nèi)毒素移位［21］；分子對(duì)接顯示，敗醬草的活性成分與靶點(diǎn)均有較好的結(jié)合，敗醬草的活性成分蒙花苷、灰綠曲霉酰胺、西托糖苷、黃草烏堿丙、異葒草素與陽性藥的抗炎癥反應(yīng)相當(dāng)［22］；薏苡、附子及敗醬草聯(lián)用可加快結(jié)直腸癌手術(shù)患者術(shù)后胃腸功能恢復(fù)，改善營(yíng)養(yǎng)狀況，減少術(shù)后并發(fā)癥［23］。

本研究在西醫(yī)治療組基礎(chǔ)上加味薏苡附子敗醬散連續(xù)給藥14 d，可顯著降低患者濕熱內(nèi)蘊(yùn)型中醫(yī)癥狀評(píng)分，提示加味薏苡附子敗醬散可用于治療濕熱內(nèi)蘊(yùn)型膿毒癥急性胃腸損傷。解析方義可知，方中薏苡仁甘淡微寒，健脾利濕排膿，為君藥；敗醬草性苦涼，味辛，清熱解毒，活血排膿，為臣藥，與薏苡仁聯(lián)用可增益逐瘀排膿；牡丹皮清熱涼血，活血化瘀；冬瓜仁清肺、化痰、排膿；蒼術(shù)歸脾、胃、肝經(jīng)，燥濕健脾，祛風(fēng)散寒；蒲公英與蛇舌草清熱解毒，消腫散結(jié)，利尿除濕，與黃連聯(lián)用可增強(qiáng)清熱燥濕，瀉火解毒之效；吳茱萸散寒止痛；附子溫補(bǔ)真陽，辛散走竄，化癰排膿，為佐藥，附子量雖輕，但溫陽行氣破滯之力強(qiáng)，與薏苡仁聯(lián)用可達(dá)健脾利濕行滯之效，吳茱萸及附子辛溫可緩和敗醬草、蒲公英及黃連的苦、寒、涼；生甘草清熱解毒，緩急止痛，調(diào)和諸藥。全方從整體出發(fā)，標(biāo)本兼顧，共奏溫陽健脾、祛濕排膿、清熱排毒、行滯散結(jié)之功。

綜上所述，在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上給予加味薏苡附子敗醬散可明顯改善濕熱內(nèi)蘊(yùn)型膿毒癥患者急性腸道損傷的中醫(yī)癥狀，與加味薏苡附子敗醬散降低改善胃腸功能、增強(qiáng)免疫、改善營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)有關(guān)。本中西醫(yī)結(jié)合療法為臨床治療重癥急性胃腸損傷提供了新的思路，有望進(jìn)一步研究其相關(guān)作用機(jī)制。