不同霧化方法吸入布地奈德在慢阻肺急性加重期療效及血藥濃度對比研究

劉勇輝

新余市人民醫(yī)院 江西 新余 338025

慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)是常見病，其病情進(jìn)展多與其急性加重有關(guān)，近年來，在慢阻肺急性加重治療中，應(yīng)用霧化吸入糖皮質(zhì)激素更加普遍，目前使用最為廣泛的是布地奈德霧化溶液，但在臨床使用上，霧化吸人方式有多種，有曾廣泛應(yīng)用而近年來使用較少的超聲霧化吸人器，有目前使用較多的脈沖空氣泵霧化吸人裝置，以及較為簡便直接使用氧氣驅(qū)動(dòng)的霧化器等，國內(nèi)外相應(yīng)臨床研究主要針對療效的差異，而具體何種霧化方法能更好地利用藥物，同樣劑量的藥物通過不同霧化方式具體能吸收多少，還沒有類似的量化臨床研究；在近年來，有研究者開始嘗試在無創(chuàng)通氣管路中銜接入專用的霧化裝置進(jìn)行治療，但由于無創(chuàng)通氣的原理所限，會(huì)導(dǎo)致較潮氣量大得多的漏氣量，此種方法是否會(huì)因霧化藥物大量漏出而達(dá)不到有效治療濃度等問題而被臨床醫(yī)生所關(guān)注，針對以上問題，本研究對不同方法吸入布地奈德的療效及血藥濃度進(jìn)行對比，以期對臨床醫(yī)師提供參考。本研究人選2014年1月至2014年12月在我院呼吸科就診的42例中重度慢阻肺急性加重患者進(jìn)行臨床療效對比及布地奈德血藥濃度檢測，以及10名相應(yīng)年齡段穩(wěn)定期慢阻肺患者進(jìn)行單次霧化布地奈德后血藥濃度檢測。評估療效指標(biāo)有慢阻肺癥狀評分(CAT)、血?dú)夥治鲋笜?biāo)及副反應(yīng)，如血糖水平；布地奈德血藥濃度檢測時(shí)間點(diǎn)為霧化吸入布地奈德完畢后15min及30min，穩(wěn)定期參照組另增加測定60min及120min時(shí)血藥濃度。

1 研究方法

1.1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 1.以下兩項(xiàng)均須符合(1)年齡60～80歲，符合慢阻肺診斷標(biāo)準(zhǔn)：慢阻肺的診斷應(yīng)根據(jù)臨床表現(xiàn)、危險(xiǎn)因素接觸史、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查等資料綜合分析確定，考慮慢阻肺的主要癥狀為慢性咳嗽、咳痰和(或)呼吸困難及危險(xiǎn)因素接觸史；存在不完全可逆性氣流受限是診斷慢阻肺的必備條件，用支氣管舒張劑后FEV1／FVC<70%可確定為不完全可逆性氣流受限；(2)符合慢阻肺急性加重診斷標(biāo)準(zhǔn)：①有慢阻肺病史(a.明確診斷慢阻肺.有典型慢阻肺臨床表現(xiàn)，需人院后肺功能進(jìn)一步證實(shí))；②出現(xiàn)超越日常狀況的持續(xù)惡化，并需改變常規(guī)用藥者；③患者短期內(nèi)咳嗽、咳痰、氣短和(或)喘息加重，痰量增多，或痰的性狀發(fā)生改變，可伴發(fā)熱等炎癥(感染)明顯加重的表現(xiàn)。2.排除標(biāo)準(zhǔn)①病情危重需有創(chuàng)機(jī)械通氣治療(呼吸道分泌物較多無法使用無創(chuàng)機(jī)械通氣者，或PaCO超過70mmHg)；②合并有其他心、腦、腎、肝等疾病需住院期間治療；③合并有氣胸、肺栓塞、肺炎等其他呼吸系統(tǒng)疾病。

1.2 藥品及霧化裝置 藥品：①布地奈德霧化液：0.5mg／ml，2ml／支，由阿斯利康制藥公司生產(chǎn)；②甲潑尼龍粉針：商品名甲強(qiáng)龍，40mg／支，由輝瑞制藥公司生產(chǎn)。霧化裝置：①霧化泵：百瑞(PARI)SINUS028G型空氣壓縮泵；②霧化器：百瑞(PARI)LCPLUS型簡易噴霧器；③無創(chuàng)呼吸機(jī)通用霧化連接裝置：我院自制，專利登記號(hào)：201320578929.3。

1.3 研究方案及分組 空氣泵組：脈沖空氣泵連接簡易噴霧器，使用布地奈德單藥2mg霧化吸人，分別在霧化完畢后10min，30min留取靜脈血樣；氧驅(qū)動(dòng)組：6L／min流量醫(yī)用氧連接噴霧器，藥物劑量及留取血樣時(shí)間同上；無創(chuàng)串接組：無創(chuàng)呼吸機(jī)管路串聯(lián)接入專用霧化吸入裝置，藥物劑量及留取血樣時(shí)間同上；穩(wěn)定慢阻肺組：穩(wěn)定期慢阻肺患者，分別采用1mg、2mg布地奈德，使用脈沖空氣泵霧化吸入，血樣分別于霧化完畢后10min，30min，60min及120min留取。所有慢阻肺急性加重患者均按照常規(guī)治療方案接受治療，包括可能使用支氣管舒張劑、靜脈或口服抗生素、化痰藥物，以及控制性氧療(用于維持動(dòng)脈血氧飽和度在90%以上)等，其方案選擇未做特殊限定。上述研究方案經(jīng)合肥市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過。

1.4 布地奈德血藥濃度檢測方法及標(biāo)準(zhǔn)品 采用高效液相一質(zhì)譜聯(lián)用法(LS—MS)，檢測儀為：沃特世(Waters)ACQUITYAPC型超高效聚合物色譜系統(tǒng)及xevoTQ—S型串聯(lián)三重四極桿質(zhì)譜儀。布地奈德標(biāo)準(zhǔn)品：購自中國食品藥品檢驗(yàn)研究院。

2 結(jié)果

2.1 治療前各組基本情況 接受治療的慢阻肺急性加重患者中，空氣泵組(18例)、氧氣驅(qū)動(dòng)組(14例)年齡、體重、肺功能比較差異無顯著性，所選病例肝。腎功能正常；無創(chuàng)呼吸機(jī)串聯(lián)霧化組(10例)均為II型呼吸衰竭患者，年齡、體重、肺功能及肝腎功能指標(biāo)較以上兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。穩(wěn)定期慢阻肺患者（10例）基本情況與第空氣泵組及氧驅(qū)動(dòng)組相似，差異無顯著性。（數(shù)據(jù)見表1）

表1 各組基本情況

2.2 接受霧化吸入布地奈德后各組血藥濃度情況 所有接受治療的慢阻肺急性加重患者均在霧化治療結(jié)束后的第10min及第30min進(jìn)行靜脈血采樣，樣本經(jīng)離心留取血清，凍存，分批送測。穩(wěn)定期慢阻肺組在單次布地奈德1mg（5例）或2mg（5例）霧化治療結(jié)束后第10、30、60及120min進(jìn)行靜脈血采樣，樣本處理方法同上。血藥濃度檢測結(jié)果（見表2）。

表2 布地奈德血藥濃度測定結(jié)果

2.3 慢阻肺急性加重患者治療前后情況對比：對各組治療前后情況進(jìn)行對比，治療前數(shù)據(jù)采集時(shí)間為入院當(dāng)日第一次獲取“表3”中各項(xiàng)指標(biāo)時(shí)，治療后數(shù)據(jù)為治療后第5日在非接受霧化治療和（或）無創(chuàng)通氣治療時(shí)采集數(shù)據(jù)，其中空腹血糖為入院第一次晨采靜脈血及治療后第5日晨采靜脈血時(shí)獲得。壓縮空氣泵驅(qū)動(dòng)及氧氣驅(qū)動(dòng)霧化吸入組臨床癥狀改善情況相似，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；對肺功能（FEV1絕對值）及動(dòng)脈血氧分壓（P aO2）改善情況相似；對空腹血糖，兩組均無影響。氧驅(qū)動(dòng)霧化吸入組治療后PaCO2無明顯改善，而另兩組治療后PaCO2較治療前改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。無創(chuàng)通氣串聯(lián)霧化吸入組，治療前后臨床癥狀改善，CAT評分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；FEV1及PaO2、Pa CO2改善均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；對空腹血糖的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。（見表3）

表3 治療前和治療后患者癥狀及部分生理指標(biāo)

3 討論

霧化吸入布地奈德等糖皮質(zhì)激素主要應(yīng)用于慢阻肺急性加重、支氣管哮喘等氣道炎癥疾病的治療中，目前已經(jīng)成為氣道炎癥性疾病的主要輔助治療手段[1-3]，一般多使用壓縮空氣泵驅(qū)動(dòng)霧化吸入及氧氣驅(qū)動(dòng)霧化吸入，前者多在門診或應(yīng)用于有二氧化碳潴留病人，后者使用較為簡便，臨床多應(yīng)用于無二氧化碳潴留的患者[4]。由于慢阻肺患病率的持續(xù)上升及無創(chuàng)通氣技術(shù)的進(jìn)步，更多中重度II型呼吸衰竭患者避免了氣管插管或氣管切開后的機(jī)械通氣而無需進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)室救治，有研究證實(shí)，此類患者的霧化吸入糖皮質(zhì)激素治療與靜脈糖皮質(zhì)激素相比，同樣可以改善氣道炎癥并減少了全身糖皮質(zhì)激素的負(fù)荷[5-9]，而此部分患者由于肺功能極差，往往無法配合上述兩種目前主流的霧化吸入方式，為此，我科已開展了經(jīng)無創(chuàng)呼吸機(jī)串聯(lián)的霧化吸入裝置。較有創(chuàng)通氣幾乎為零的漏氣量，無創(chuàng)通氣的容許漏氣量是同期患者通氣量的約3～10倍，經(jīng)無創(chuàng)呼吸機(jī)管路接人的霧化藥物是否也大部分經(jīng)漏氣而被排出，而無法達(dá)到有效的藥物吸收量也存在爭議。較壓縮空氣泵及氧氣驅(qū)動(dòng)兩種傳統(tǒng)的霧化吸人方式，經(jīng)無創(chuàng)呼吸機(jī)管路串聯(lián)壓縮空氣泵霧化吸人吸入同劑量布地奈德混懸液組雖然也獲得了臨床癥狀及生理、生化指標(biāo)的改善，但布地奈德血藥濃度均值只有約以上兩種霧化吸入方法70%，而且標(biāo)準(zhǔn)差也有所增大，說明此種方式對霧化藥物的局部吸收率有一定影響，個(gè)體差異如患者無創(chuàng)通氣參數(shù)的變化、漏氣量的不同，都可能對藥物的吸收帶來影響，但此種影響并未對療效有影響，也未增加二重感染等并發(fā)癥的發(fā)生幾率，對于無法接受以上兩種傳統(tǒng)霧化吸人方法的使用無創(chuàng)呼吸機(jī)治療的患者可以作為一種有效的治療方法。由于無創(chuàng)呼吸機(jī)治療慢阻肺急性加重患者存在二氧化碳潴留的II型呼吸衰竭，高流量氧有可能導(dǎo)致呼吸中樞抑制的危險(xiǎn)，故未設(shè)定無創(chuàng)呼吸機(jī)串聯(lián)氧氣驅(qū)動(dòng)霧化吸入對照組。對于吸入布地奈德在肺部沉積量與血藥濃度之間的關(guān)系，有芬蘭學(xué)者進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及在高加索人種的健康志愿者中的研究，證實(shí)吸人布地奈德干粉在肺部的半衰期較血藥濃度的半衰期有所延長，通過血藥濃度可評估布地奈德在肺部的沉積量。在慢阻肺急性加重患者使用布地奈德霧化吸人與靜脈甲潑尼龍的研究較多，大部分研究認(rèn)為6～8mg／d的布地奈德霧化吸人與40mg／d甲潑尼龍的療效相當(dāng)，故本研究中的大部分慢阻肺急性加重患者采用的是6mg的布地奈德(2mg，每日三次)，同時(shí)對不同劑量布地奈德在慢阻肺穩(wěn)定期患者中進(jìn)行對照研究，并通過對21～24歲的6位男性健康志愿者吸入1mg、2mg布地奈德繪制了藥時(shí)曲線作為對照。對于慢阻肺患者的霧化治療是否導(dǎo)致下呼吸道感染風(fēng)險(xiǎn)一直有爭議，由于本研究僅限定于觀察慢阻肺急性加重患者住院過程中的診治，而且大部分患者同時(shí)都接受了1～2種抗菌藥物治療，所以在以上三種霧化吸人布地奈德治療方案中均無感染加重病例，有1例臨床診斷繼發(fā)真菌感染；所有入選病例治療后均未發(fā)現(xiàn)有血糖異常。通過本研究的血藥濃度監(jiān)測結(jié)果，可以較為直觀的得出以下初步結(jié)論：空氣泵驅(qū)動(dòng)霧化吸入與氧氣驅(qū)動(dòng)霧化吸人布地奈德血藥濃度及臨床療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但氧氣驅(qū)動(dòng)組治療后PaCO2改善較空氣泵組差；經(jīng)無創(chuàng)呼吸機(jī)管路串聯(lián)霧化吸入布地奈德吸收率約為上述兩種方法的70%，血?dú)夥治鲚^治療前明顯好轉(zhuǎn)應(yīng)與無創(chuàng)通氣治療相關(guān)，是否需要增加給藥劑量以達(dá)到同樣血藥濃度，筆者認(rèn)為在該組使用無創(chuàng)呼吸機(jī)管路串接霧化器的患者臨床癥狀評分及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善上，同樣達(dá)到了治療目的，但由于沒有設(shè)立更大劑量布地奈德以補(bǔ)償漏氣時(shí)損失的藥物組進(jìn)行對比，后續(xù)研究將會(huì)進(jìn)行相應(yīng)的對比。