頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度及血同型半胱氨酸水平與腦白質(zhì)變性嚴(yán)重程度的關(guān)聯(lián)性分析

孔令通， 楊燦洪， 陳家鎰， 呂田明

腦白質(zhì)變性(white matter lesions,WML)是腦小血管病影像學(xué)特征之一，反映了腦微血管內(nèi)皮功能障礙，包括血-腦屏障功能障礙、血管舒張功能受損、血管硬化、髓鞘損傷等，是腦卒中、血管性癡呆的常見原因[1]。頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(carotid intima-media thickness,cIMT)是亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志，可預(yù)測(cè)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[2]。血同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)水平的升高與血管損傷相關(guān)[3]，是腦卒中、腦小血管病及相關(guān)認(rèn)知功能障礙的潛在危險(xiǎn)因素[4]。cIMT與Hcy在腦血管疾病的發(fā)病機(jī)制中作用不同，二者可能存在互相補(bǔ)充的作用。目前，關(guān)于cIMT與WML的相關(guān)性文獻(xiàn)報(bào)道不多，主要針對(duì)cIMT與WML的相關(guān)性進(jìn)行探討[5-9]，但cIMT對(duì)WML的預(yù)測(cè)價(jià)值尚不明確，cIMT與Hcy聯(lián)合能否提高對(duì)WML的預(yù)測(cè)價(jià)值仍鮮見報(bào)道。鑒此，本研究對(duì)此進(jìn)行探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性收集2019年1月至2021年3月南方醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的WML患者427例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥40歲；(2)經(jīng)頭顱MRI檢查確診WML；(3)臨床病歷資料完整，包括住院期間的血脂、血尿酸、Hcy、頸部血管彩超等檢查結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并非血管源性的白質(zhì)病變(包括多發(fā)性硬化、腦白質(zhì)營養(yǎng)不良等)、惡性腫瘤、癡呆、精神疾病。

1.2資料收集 通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集研究對(duì)象的性別、年齡、病史等一般臨床資料，以及住院期間完整的血脂、血尿酸、Hcy、頸部血管彩超、頭顱MRI等檢查結(jié)果資料。高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國高血壓防治指南(2018年修訂版)》[10]，糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[11]。血脂、血尿酸、Hcy等血液學(xué)指標(biāo)采用貝克曼ANL AU5800全自動(dòng)化生化分析儀進(jìn)行檢測(cè)。應(yīng)用美國GE LOGIQ E9超聲診斷儀進(jìn)行頸部血管彩超檢查，記錄cIMT。應(yīng)用飛利浦(Philips Medical Systems Greater China)1.5T或3.0T高場強(qiáng)全身MRI掃描儀進(jìn)行頭顱MRI檢查，標(biāo)準(zhǔn)頭線圈，包括T1加權(quán)像(TR/TE：2 045/20 ms)、T2加權(quán)像(TR/TE：4 000/107 ms)和FLAIR序列(TR/TE：9 000/120 ms，反轉(zhuǎn)時(shí)間：2 500 ms)，常規(guī)橫斷面掃描。

1.3Fazekas量表評(píng)分和分組方法 由兩位臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)科醫(yī)師采用雙盲法進(jìn)行Fazekas量表評(píng)分[12]，有異議者由第3位神經(jīng)科醫(yī)師再次評(píng)估后決定。腦室旁白質(zhì)病變?cè)u(píng)分：(1)1分，帽狀或者鉛筆樣薄層病變；(2)2分，病變呈光滑的暈圈；(3)3分，不規(guī)則的腦室旁高信號(hào)，延伸到深部白質(zhì)。深部白質(zhì)病變?cè)u(píng)分：(1)1分，點(diǎn)狀病變；(2)2分，病變開始融合；(3)3分，病變大面積融合。取兩部分評(píng)分中的最高分，以1分為WML輕度組(258例)，≥2分為WML中重度組(169例)。

2 結(jié)果

2.1WML輕度組與WML中重度組的臨床資料比較 本研究納入的427例WML患者中，WML輕度組258例，WML中重度組169例。與WML輕度組比較，WML中重度組年齡更大，男性占比更高，高血壓、糖尿病、冠心病患病率更高，總膽固醇、甘油三酯、極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)水平更低，而Hcy水平更高，cIMT更厚，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但兩組尿酸、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)，以及吸煙史、飲酒史情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 WML輕度組與WML中重度組的臨床資料比較

2.2中重度WML的危險(xiǎn)因素分析結(jié)果 采用二分類logistic回歸進(jìn)行分析，將表1中P<0.100的指標(biāo)納作自變量，以WML嚴(yán)重程度為因變量(輕度=0，中重度=1)。結(jié)果顯示，較大的年齡、合并高血壓、合并糖尿病、更高水平的Hcy和右側(cè)cIMT是中重度WML的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2。進(jìn)一步將右側(cè)cIMT、Hcy以四分位數(shù)分為四個(gè)等級(jí)，并以此進(jìn)行二分類logistic回歸分析，調(diào)整混雜因素后結(jié)果顯示，cIMT>1.10 mm者發(fā)生中重度WML的風(fēng)險(xiǎn)是cIMT<0.90 mm者的3.167倍；Hcy>15.35 μmol/L者發(fā)生中重度WML的風(fēng)險(xiǎn)是Hcy<10.49 μmol/L者的8.609倍。見表3。

表2 二分類logistic回歸分析中重度WML的危險(xiǎn)因素結(jié)果

表3 不同等級(jí)cIMT、Hcy對(duì)中重度WML發(fā)生的影響分析結(jié)果

2.3右側(cè)cIMT、Hcy評(píng)估WML嚴(yán)重程度的效能分析結(jié)果 ROC曲線分析結(jié)果顯示，右側(cè)cIMT、Hcy均具有評(píng)估WML嚴(yán)重程度的價(jià)值(P<0.05)，其截?cái)嘀捣謩e為1.05 mm和13.10 μmol/L。聯(lián)合二者可提高評(píng)估WML嚴(yán)重程度的效能，靈敏度為69.23%，特異度為77.52%。見表4，圖1。

表4 Hcy和右側(cè)cIMT評(píng)估WML嚴(yán)重程度的ROC曲線分析結(jié)果

圖1 右側(cè)cIMT、Hcy評(píng)估WML嚴(yán)重程度的ROC曲線圖

3 討論

3.1WML又稱白質(zhì)疏松癥或白質(zhì)高信號(hào)，是一種影像學(xué)描述，為腦小血管病的影像學(xué)表現(xiàn)之一，專門指血管源性的WML，需與多發(fā)性硬化及其他腦病等區(qū)別開來。雖然WML的發(fā)病機(jī)制仍未完全清楚，但主要觀點(diǎn)認(rèn)為其與腦小血管系統(tǒng)有關(guān)[13]。既往研究認(rèn)為WML與年齡、高血壓、糖尿病、血脂異常和吸煙等因素有關(guān)[14]。本研究結(jié)果顯示，中重度WML與年齡、性別、高血壓、糖尿病、冠心病、總膽固醇、甘油三酯、VLDL、Hcy及雙側(cè)cIMT等因素有關(guān)；進(jìn)一步的logistic回歸分析結(jié)果顯示，較大的年齡、合并高血壓、合并糖尿病以及較高水平的Hcy、右側(cè)cIMT等是中重度WML的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，積極防治高血壓、控制血糖、降脂、降Hcy等措施可降低WML的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，延緩疾病的進(jìn)展。

3.2既往研究發(fā)現(xiàn)cIMT與WML體積有關(guān)[2]。在60歲以上的非癡呆老年患者中，cIMT的增加與腦室周圍WML的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，但與皮質(zhì)下白質(zhì)病變的嚴(yán)重程度無顯著關(guān)聯(lián)[15]。在一項(xiàng)針對(duì)阿爾茨海默病和血管性癡呆患者的研究中，增厚的cIMT可增加顳葉的表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)及WML體積，從而表現(xiàn)出更差的記憶力[16]。這些研究都證實(shí)了cIMT與WML嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。cIMT增厚可能導(dǎo)致顱內(nèi)動(dòng)脈小血管疾病或大動(dòng)脈壁的變化，使腦微循環(huán)改變并產(chǎn)生彌漫性低灌注和慢性腦缺氧，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)退行性變化。此外，研究發(fā)現(xiàn)左右兩側(cè)cIMT存在差異，未經(jīng)治療的高血壓患者中，左側(cè)cIMT比右側(cè)cIMT更厚[17]，這是由于左側(cè)頸總動(dòng)脈由主動(dòng)脈弓分出，血流動(dòng)力學(xué)的影響占主導(dǎo)地位所致。本課題組的前期研究發(fā)現(xiàn)，在年齡≥50歲的WML患者中，其左側(cè)頸部血流速度比右側(cè)更快[18]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)右側(cè)cIMT可獨(dú)立預(yù)測(cè)心血管事件的發(fā)生[19]，這與本研究結(jié)果相似。

3.3有研究表明，Hcy水平與腦白質(zhì)病變相關(guān)[20]，較高的Hcy水平與阿爾茨海默病等認(rèn)知障礙疾病顯著相關(guān)[21-22]。Hcy對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞有毒性作用，高水平的Hcy可導(dǎo)致血管損傷[23]。Hcy已被證明可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷和內(nèi)皮一氧化氮釋放的功能異常，引起內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)的血管舒張功能受損[24-25]。Hcy還可產(chǎn)生直接毒性作用和促凋亡作用，引起神經(jīng)脫髓鞘和神經(jīng)原纖維纏結(jié)[26-27]，上述損害均可導(dǎo)致WML。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)Hcy≥15 μmol/L時(shí)，可預(yù)測(cè)腦卒中的發(fā)生，并與認(rèn)知水平下降有關(guān)[28-29]。本研究也發(fā)現(xiàn)，WML中重度組的Hcy水平顯著高于WML輕度組，且Hcy>15.35 μmol/L者罹患中重度WML的風(fēng)險(xiǎn)是Hcy<10.49 μmol/L者的8.609倍，這與既往研究結(jié)果相似，提示降低Hcy有助于減少WML的發(fā)生，延緩疾病的進(jìn)展。

3.4本研究將右側(cè)cIMT與Hcy聯(lián)合繪制ROC曲線，所得曲線下面積和靈敏度均高于單純右側(cè)cIMT或Hcy，提示二者聯(lián)合有利于提高其評(píng)估WML嚴(yán)重程度的效能，且二者在臨床上容易獲得，為評(píng)估和預(yù)測(cè)WML的嚴(yán)重程度提供了良好的指標(biāo)。但本研究也存在以下不足：(1)本研究為回顧性研究，需要進(jìn)一步動(dòng)態(tài)地研究WML嚴(yán)重程度變化與右側(cè)cIMT、Hcy水平變化的關(guān)系。(2)研究對(duì)象為單中心病房的WML患者，伴有多種危險(xiǎn)因素，結(jié)果不能代表一般人群中WML的情況，未來需擴(kuò)大樣本量，納入更多種人群進(jìn)行研究。(3)本研究采用Fazekas量表評(píng)分對(duì)WML嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)，雖簡單易行，但不同觀察者可能存在差異，未來可考慮使用影像測(cè)量軟件或人工智能等方法計(jì)算WML的體積，更精確地分析其與cIMT、Hcy水平之間的聯(lián)系。

綜上所述，cIMT、Hcy是中重度WML的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，聯(lián)合右側(cè)cIMT和Hcy能提高對(duì)WML嚴(yán)重程度的評(píng)估效能，二者均是臨床中容易獲取的指標(biāo)，在臨床中有較好的應(yīng)用價(jià)值。