大劑量鹽酸地芬尼多中毒搶救成功1例及救治體會(huì)

黃遂和 杜炯棟* 李小強(qiáng)

鹽酸地芬尼多是常用的抗眩暈非處方藥物，現(xiàn)實(shí)生活中十分容易獲取，故常有服用鹽酸地芬尼多中毒事件發(fā)生，但臨床上服用大劑量鹽酸地芬尼多中毒病例少見，目前該藥中毒無特效解毒劑，我院曾收治1 例服用3900 mg致昏迷休克患者，通過早期洗胃，積極生命系統(tǒng)支持及血液凈化等綜合治療后最終治療成功，現(xiàn)將案例及搶救過程中的經(jīng)驗(yàn)匯報(bào)如下。

1 病例摘要

患者何某，女，42 歲；因被發(fā)現(xiàn)口服過量鹽酸地芬尼多1.5 小時(shí)于2019 年12 月21 日入院；患者于21 日9 點(diǎn)與家屬爭(zhēng)吵后離家出走，18 點(diǎn)家屬報(bào)警，19 點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)昏迷在某酒店，房間發(fā)現(xiàn)鹽酸地芬尼多空瓶2 瓶及空盒4 盒（最后證實(shí)合計(jì)156 片，25 mg/片，共3900 mg），遂呼叫120 于20：22 送至我院急診，途中出現(xiàn)四肢抽搐，予地西泮靜推處理，入院癥見深昏迷，頭面部及四肢抽搐，T 37.8℃，HR 35 次/分，BP 68/37 mmHg，R 20 次/分，血 氣：pH 6.999，PO2145 mmHg，PCO234.7 mmHg，Lac 20.00 mmol/L，BE（ecf）-20.8 mmol/L；血常規(guī)：WBC 13.20×109/L，NEUT%：60.7%，RBC 4.43×1012/L，Hb 122 g/L，PLT 242×109/L；生化：K+3.16 mmol/L，TCO214.3 mmol/l；凝血：PT 13.1 s，APTT 23.94 s；肝功、心酶、血β-羥丁酸、D 二聚體、肌鈣蛋白未見異常。立即經(jīng)口氣管插管接呼吸機(jī)輔助通氣、靜推阿托品及腎上腺素強(qiáng)心升壓、糾酸及補(bǔ)液擴(kuò)容治療，地西泮及苯巴比妥抗癲癇，生理鹽水洗胃合計(jì)20000 ml，經(jīng)治療后休克狀態(tài)改善，轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室治療，同時(shí)完善頭顱、全胸及全腹部CT 平掃提示：右側(cè)小腦半球、左側(cè)基底節(jié)區(qū)稍低密度影；雙肺下葉背段及后基底段密影，考慮墜積性肺炎；胃管留置術(shù)后，胃腔內(nèi)高密度影殘留。重癥監(jiān)護(hù)室醫(yī)生考慮仍有藥物殘留，再次予生理鹽水洗胃10000 ml 至胃液澄清，22 日凌晨行血液灌流2.5 h（型號(hào)HA230，中國(guó)珠海麗珠醫(yī)用生物材料有限公司制造）接CVVH 血液濾過8h（型號(hào)AV600S，德國(guó)貝朗公司制造），22 日下午繼續(xù)行血液灌流2 h 接CVVH血液透析13.5 h，23 日中午行血液灌流2.5 h，并予纖維支氣管鏡行吸痰治療，德巴金泵入控制癲癇，咪達(dá)唑侖泵入鎮(zhèn)靜，羅氏芬靜滴抗感染，輸注新鮮冰凍血漿合計(jì)2000 ml糾正凝血功能異常及促進(jìn)血液中游離毒物的吸附，并予護(hù)胃護(hù)肝等治療，中醫(yī)藥方面早期給予四逆湯鼻飼回陽(yáng)救逆，中后期辨證給予醒腦靜靜滴開竅醒腦及柴胡類方加減口服和解少陽(yáng)，內(nèi)瀉熱結(jié)，化飲祛瘀，經(jīng)綜合治療后，患者轉(zhuǎn)為清醒，經(jīng)過停機(jī)帶管觀察2 日后，25 日予拔除氣管插管，維持中藥口服治療于1 月2 日痊愈出院。注：本醫(yī)案報(bào)道已取得患者本人同意并通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過（批件號(hào)：廣東省中醫(yī)院倫理委員會(huì)G2022-07）。

2 討 論

2.1 鹽酸地芬尼多的概述鹽酸地芬尼多片主要成份為α，α－二苯基-1-哌啶丁醇鹽酸鹽，是常用的抗眩暈類非處方藥，機(jī)制主要是抑制嘔吐中樞和延腦催吐化學(xué)感受區(qū)，增加椎底動(dòng)脈供血量，調(diào)節(jié)前庭系統(tǒng)功能，從而發(fā)揮抗眩暈及鎮(zhèn)吐的作用，主要用于防治暈動(dòng)癥［1］，在國(guó)內(nèi)，鹽酸地芬尼多被廣泛用于治療迷路炎、前庭神經(jīng)元炎和梅尼埃病。

2.2 鹽酸地芬尼多的毒理及中毒臨床表現(xiàn)鹽酸地芬尼多人體口服吸收快，1.5-3 h 可以到達(dá)血藥峰值，大部分以代謝物形式隨尿排出，尿中原藥僅剩余5%-10%，t1/2 約為4 h［2-3］，但藥物體內(nèi)組織分布情況尚無數(shù)據(jù)，王聲祥等［4］通過GC/MS 法測(cè)定服用超劑量鹽酸地芬尼多致死者的多種生理樣品（包括心血、肝組織、胃內(nèi)容物及尿液），結(jié)果顯示濃度大小為：胃部＞肝組織＞心血＞尿液，提示鹽酸地芬尼多是由胃腸道吸收進(jìn)而進(jìn)入肝臟代謝可能。有文章指出鹽酸地芬尼多對(duì)前庭系統(tǒng)的作用位點(diǎn)可能發(fā)生在前庭核，與MACh 受體相互作用，尤其是m1、m2、m3 和m4，可產(chǎn)生抗膽堿能作用［5］，大劑量服用時(shí)可導(dǎo)致血管平滑肌松弛而出現(xiàn)低血壓情況，同時(shí)可導(dǎo)致急性椎體外系反應(yīng)，臨床癥狀為肌張力增高，如四肢扭動(dòng)抽搐、不自主吐舌、頭部后仰和斜頸等，而反復(fù)抽搐可導(dǎo)致腦缺血缺氧加重而導(dǎo)致呼吸抑制［1］。有案例及研究報(bào)道［6，7］大劑量服用可出現(xiàn)肝功能損害情況及導(dǎo)致肌酐升高，而在心臟方面，鹽酸地芬尼多單次給藥可對(duì)部分心臟電生理指標(biāo)造成變化，其中包括血鉀的降低、血鈉的升高和QT 間期的延長(zhǎng)［8］。

2.3 大劑量鹽酸地芬尼多中毒治療（1）早期生命支持到位由于鹽酸地芬尼多毒理研究少，目前暫無特效解毒藥物等相關(guān)研究資料，故早期生命支持十分重要，該病例到達(dá)急診后及時(shí)氣管插管接呼吸機(jī)輔助通氣，積極糾正休克，鎮(zhèn)靜及抗癲癇避免腦組織缺血缺氧水腫，同時(shí)生命體征平穩(wěn)后，及時(shí)轉(zhuǎn)到重癥監(jiān)護(hù)室進(jìn)行監(jiān)護(hù)治療，都為后續(xù)救治打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。（2）影像學(xué)協(xié)助評(píng)估洗胃效果鹽酸地芬尼多口服吸收快，洗胃是促進(jìn)毒藥排除的重要治療手段。本病例在急診雖及時(shí)行洗胃治療至洗胃液澄清，但考慮到該患者服藥量大，故洗胃后應(yīng)常規(guī)完善腹部CT 平掃，結(jié)果回復(fù)提示有胃內(nèi)容物殘留，故轉(zhuǎn)入監(jiān)護(hù)病房后再次行洗胃治療。說明了對(duì)服藥量大的固體毒物洗胃不能僅憑常規(guī)方法評(píng)估療效，運(yùn)用影像學(xué)檢查可以更充分評(píng)估洗胃效果，也是本案搶救成功的關(guān)鍵之一，值得臨床中推廣。（3）血液凈化治療策略目前無相關(guān)研究證明血液透析療法可以改善該藥中毒狀態(tài)，但是有病案報(bào)道仍在臨床中使用血液凈化技術(shù)，可以達(dá)到促進(jìn)毒物消除的效果［9］。地芬尼多藥物主要以代謝物形式隨尿排出，在體內(nèi)分布情況不詳，王健康等［7］通過GC/MS 測(cè)定鹽酸地芬尼多片在健康志愿者人體中藥代動(dòng)力學(xué)情況，發(fā)現(xiàn)在口服50 mg，每日兩次，連續(xù)5 天的情況下，健康志愿者的穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度有逐漸升高的趨勢(shì)，提示臨床若長(zhǎng)時(shí)間大劑量給藥，改藥物有體內(nèi)蓄積可能。所以本案例運(yùn)用了血液灌流（HP）和血液濾過（CVVH）聯(lián)合的血液凈化治療策略，避免單一血液透析方法長(zhǎng)時(shí)間使用，確保藥物原型、蛋白結(jié)合物及藥物代謝產(chǎn)物可以及時(shí)排出。（4）氣管插管拔除時(shí)機(jī)的判斷案例患者出現(xiàn)了呼吸循環(huán)衰竭的情況，早期便行氣管插管接呼吸機(jī)治療，查胸部CT 提示墜積性肺炎，考慮為洗胃治療出現(xiàn)的并發(fā)癥，氣道管理壓力大，同時(shí)不能排除該藥物蓄積情況可能，臨床上如有機(jī)磷農(nóng)藥中毒往往容易蓄積派出延長(zhǎng)而導(dǎo)致中間綜合征（IMS）。綜上，臨床上我們建議避免過早拔除氣管插管，拔管前必須充分評(píng)估吸入性肺炎病情、呼吸功能、氣道管理壓力及神經(jīng)系統(tǒng)體征等情況，建議適當(dāng)停機(jī)帶管觀察，觀察患者自主呼吸能力，待穩(wěn)定后嘗試拔管，可以減少再次氣管插管的風(fēng)險(xiǎn)。這也是該病例順利拔除氣管插管的關(guān)鍵。（5）中醫(yī)藥治療經(jīng)驗(yàn)中醫(yī)藥的治療應(yīng)結(jié)合患者病情狀態(tài)辨證論治，應(yīng)做到辨病及辨證相結(jié)合，分階段治療。早期患者以休克狀態(tài)為主要突出矛盾，故在清除毒物及生命支持基礎(chǔ)上，可以使用四逆湯以回陽(yáng)救逆改善休克狀態(tài)。中后期生命體征穩(wěn)定后，患者仍存在因毒物而引起的癲癇抽搐、煩躁等癥狀，結(jié)合該患者脈弦滑等中醫(yī)四診信息，考慮符合《傷寒論》陽(yáng)明病瘀血、痰熱內(nèi)結(jié)辨證，此時(shí)先后給予了柴胡加龍骨牡蠣湯、大柴胡湯治療。同時(shí)針對(duì)昏迷、抽搐等腦缺氧缺血相關(guān)癥狀，予醒腦靜靜滴以開竅醒腦?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，醒腦靜注射液能有效保護(hù)患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)，避免腦損傷，減輕腦水腫［10］，雖然目前無醒腦靜在鹽酸地芬尼多中毒患者方面應(yīng)用報(bào)道，但可根據(jù)病情嘗試使用。（6）隨訪計(jì)劃 患者出院后應(yīng)定期隨訪，注意遲發(fā)性腦病情況發(fā)生。目前暫無地芬尼多藥物中毒導(dǎo)致遲發(fā)性腦病等病例報(bào)道，但是要重視該藥物可導(dǎo)致腦腦缺血缺氧、呼吸抑制等情況，一般建議隨訪至少半年，隨訪計(jì)劃可以參考急性一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病（DEACMP），如周云鵬等［11］通過對(duì)272 例DEACMP患者進(jìn)行隨訪研究發(fā)現(xiàn)，最常見的癥狀包括癡呆癥狀（100.0%），震顫麻痹綜合征癥狀（51.5%），去皮質(zhì)狀態(tài)（16.5%），精神行為異常（11.8%）及癲癇發(fā)作（7.4%），故隨訪時(shí)候應(yīng)注意詢問以上相關(guān)情況，若出現(xiàn)以上癥狀，必要時(shí)可以完善腦電圖、頭顱CT、頭顱MRA 等，做到早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療，減少因藥物中毒導(dǎo)致致殘的情況發(fā)生。另外要注意加強(qiáng)心理調(diào)護(hù)，心理科隨診，避免患者再次服毒。該患者出院4 個(gè)月后行電話隨訪，告知精神意識(shí)正常，無肌肉抽搐、精神行為異常等癥狀，恢復(fù)狀態(tài)良好。

大劑量鹽酸地芬尼多片中毒病案報(bào)道并不多，本文治療手段僅提供臨證參考，臨床上需要積累并進(jìn)一步總結(jié)鹽酸地芬尼多片中毒救治經(jīng)驗(yàn)。