糖尿病腎病白蛋白尿研究進(jìn)展

楊秋燕 綜述，周 竹 審校

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腎臟內(nèi)科 云南省慢性腎病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，云南 昆明 650032)

糖尿病(diabetes mellitus DM)是危害人類健康的重大疾病之一。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會估計(jì)，2019年全球20～79歲的成年人中有4.63億患有DM[1]。糖尿病腎臟病(diabetic kidney disease，DKD)是DM常見的微血管并發(fā)癥，近年來，隨著生活方式的改變，全球DKD的患病率逐年升高，約占DM患者的40%，目前已成為發(fā)達(dá)國家CKD的主要病因[2]。DKD早期起病多隱匿，以微量白蛋白尿(microalbuminuria，MAU)為主要特征，且無明顯臨床癥狀，若不加以干預(yù)，微量蛋白尿進(jìn)展至大量蛋白尿，腎功能逐漸惡化，最終將導(dǎo)致終末期腎臟病(end stage renal disease，ESRD)[3]。MAU是DKD進(jìn)展的獨(dú)立危險因素，本文將簡單闡述DKD患者M(jìn)AU的形成機(jī)制、危害及治療。

1 DKD患者出現(xiàn)白蛋白尿的發(fā)病機(jī)制

1.1 腎小球?yàn)V過屏障損傷導(dǎo)致蛋白尿

腎小球?yàn)V過屏障(glomerular filtration barrier，GFB)由內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜(glomerular basement membrane，GBM)、臟層上皮細(xì)胞的足突構(gòu)成。生理?xiàng)l件下，血漿白蛋白不能通過腎小球?yàn)V過膜，所以人尿液中幾乎不含白蛋白，而糖尿病腎病患者在各種致病因子的作用下，腎小球?yàn)V過膜結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，通透性增加，從而產(chǎn)生蛋白尿[4]。腎小球內(nèi)皮細(xì)胞是腎小球?yàn)V過屏障的第一層，表面被覆帶負(fù)電荷的糖萼，使內(nèi)皮細(xì)胞有電荷選擇作用[5]，DKD患者內(nèi)皮細(xì)胞糖蛋白合成能力下降，糖萼減少，負(fù)電荷減少，與白蛋白尿形成相關(guān)[6]；血糖控制不佳與蛋白尿的形成密切相關(guān)，有研究表明，在高血糖狀態(tài)下，活性氧(reactive oxygen species，ROS)清除下降，最終產(chǎn)生大量的ROS[7]，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，通透性增加；DM患者的高糖使腎臟局部腎素高度活化，GBM的正常代謝受影響；腎小球足細(xì)胞損傷在DKD的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵性作用。有研究發(fā)現(xiàn)，ROS引起持續(xù)的氧化應(yīng)激，以及炎癥因子如巨噬細(xì)胞集落刺激因子、腫瘤壞死因子、IL-6、IL-1β會引發(fā)足細(xì)胞的一系列損傷[8]，濾過膜的通透性增加，繼而產(chǎn)生白蛋白尿。此外，高血糖狀態(tài)時，體內(nèi)晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)合成明顯增加，AGEs既可直接引起足細(xì)胞損傷，也可使循環(huán)蛋白交聯(lián)，交聯(lián)后的白蛋白容易漏出濾過膜，導(dǎo)致MAU[9]。

1.2 腎小管損傷機(jī)制

生理情況下，經(jīng)腎小球?yàn)V過的絕大部分白蛋白經(jīng)腎小管重吸收，只有少數(shù)存在于尿中。在DKD患者中，高血糖能明顯抑制腎小管上皮細(xì)胞的增殖，同時還會誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化成肌成纖維細(xì)胞[6]，肌成纖維細(xì)胞參與腎臟纖維化，腎小管和腎間質(zhì)纖維化導(dǎo)致腎小管重吸收能力下降，從而產(chǎn)生微量白蛋白尿。

1.3 腎小球血流動力學(xué)異常

DM早期即可出現(xiàn)血流動力學(xué)異常，糖代謝紊亂時，腎臟釋放一系列血管活性因子，如血管緊張素Ⅱ(angiotensin-Ⅱ，Ang-Ⅱ)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(angiotensin coverting enzyme，ACE)、一氧化氮(nitric oxide，NO)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等活性改變，這些活性物質(zhì)使腎臟入球小動脈擴(kuò)張，毛細(xì)血管的血流量入量增加，而出球小動脈擴(kuò)張不明顯，從而使腎小球?yàn)V過壓增加，出現(xiàn)腎小球內(nèi)高濾過，腎小球內(nèi)高濾過促使血漿白蛋白從毛細(xì)血管壁濾過增加；同時，長期較高的毛細(xì)血管內(nèi)壓，使腎小球毛細(xì)血管處于受壓擴(kuò)張狀態(tài)，系膜細(xì)胞和上皮細(xì)胞在這種壓力作用下細(xì)胞基質(zhì)合成增加，刺激腎臟系膜細(xì)胞增殖、肥大和基質(zhì)增生[10]，最終引起腎小球硬化，進(jìn)一步引發(fā)DKD。

2 白蛋白尿?qū)C(jī)體的危害

2.1 白蛋白尿與腎損害

許多腎臟病均可引起MAU，MAU對腎臟具有直接毒性作用。相關(guān)研究顯示，腎小管性蛋白尿過多時，會使上皮細(xì)胞內(nèi)皮素1(ET-1)、Ang-II等表達(dá)上調(diào)，使炎癥細(xì)胞聚集，誘發(fā)炎性反應(yīng)，損傷腎小管，長時間的炎癥損傷會導(dǎo)致腎小管纖維化[11]。長期過量的白蛋白還可損傷系膜細(xì)胞，進(jìn)而直接或間接引起足細(xì)胞損傷，導(dǎo)致腎小球硬化；白蛋白結(jié)合的物質(zhì)也可產(chǎn)生炎性刺激作用并導(dǎo)致腎小管纖維化，加重腎臟損傷[12]。

2.2 MAU與心血管疾病

DKD患者常并發(fā)心血管事件，而存在MAU患者的心血管事件發(fā)生風(fēng)險更高。MAU是心血管疾病的危險因素之一，被認(rèn)為是廣泛的內(nèi)皮功能障礙的標(biāo)志[13]，而內(nèi)皮損傷是動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一，血漿中的白蛋白穿過受損的內(nèi)皮細(xì)胞滲入內(nèi)膜下，造成血管壁內(nèi)蛋白沉積，促使動脈粥樣硬化的發(fā)生及斑塊的形成，MUA還與炎癥因子相關(guān)，而炎癥因子也參與動脈粥樣硬化的形成[14]。一項(xiàng)關(guān)于2型糖尿病患者的開放前瞻雙中心的研究表明MAU與冠狀動脈粥樣硬化嚴(yán)重性顯著相關(guān)[15]，由此可推斷出，2型糖尿病患者中MAU升高與患者冠脈粥樣硬化及冠心病患病風(fēng)險相關(guān)。一項(xiàng)Meta分析表明，合并MAU的糖尿病患者心血管死亡相對風(fēng)險及全因死亡風(fēng)險均較無MAU患者高[16]。綜上，MUA是內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷的可靠指標(biāo)，是心血管事件的獨(dú)立預(yù)測因子，因此，糖尿病患者均應(yīng)行MAU檢查。

2.3 白蛋白尿與腦卒中

有研究表明，MAU與腦卒中特別是缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)的發(fā)生亦存在相關(guān)性，MAU是AIS的獨(dú)立危險因素[17]。一項(xiàng)涉及6445例2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者的研究表明，4.45%(287例)的患者發(fā)生了缺血性腦卒中，伴有MAU的DM患者發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險也相應(yīng)增加[18]。同時，MAU也是AIS患者發(fā)生出血的獨(dú)立危險因素，可使其風(fēng)險增加7.5倍[19]，表明該指標(biāo)對缺血性卒中的繼發(fā)腦出血具有預(yù)測價值。伴有MAU的患者缺血性卒中死亡率顯著高于無白蛋白尿患者，且隨著尿蛋白水平的升高，卒中全因死亡的風(fēng)險也隨之升高[20]。另外，MAU與缺血性卒中患者功能不良結(jié)局密切相關(guān)，MAU與MAU陰性患者比較，其功能結(jié)局不良風(fēng)險增高2.58倍[21]，提示MAU與致殘情況相關(guān)。MAU還是腦卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因子，合并MAU的患者卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險是正常MAU的1.8倍，MAU陽性率、MAU水平升高，卒中復(fù)發(fā)可能性也隨之升高[22]。綜上，MAU及白蛋白尿可增加糖尿病患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險，且與不良結(jié)局及病情復(fù)發(fā)相關(guān)，早期識別MAU及有效控制MAU水平，對預(yù)防卒中不良結(jié)局和復(fù)發(fā)有一定意義。

3 白蛋白尿的治療

3.1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-ddosterone system，RAAS)

RAAS抑制劑包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin receptor blocker，ARB)。ACEI和ARB通過抑制血管緊張素和醛固酮，擴(kuò)張腎小球入球小動脈，降低腎小球高濾過、高灌注，改善濾過膜通透性，減少微量白蛋白滲出。一項(xiàng)隨機(jī)對照研究結(jié)果顯示，ACEI和ARB類藥物可以降低尿蛋白，延緩腎功能惡化，減少心血管事件的發(fā)生[23]。KDOQI指南推薦ACEI/ARB作為2型糖尿病蛋白尿治療的一線用藥。在藥物選擇方面，二者均有降低蛋白尿及腎臟保護(hù)作用，ARB耐受性比ACEI好；二者聯(lián)合使用時抑制RAAS系統(tǒng)的作用增強(qiáng)，但不良反應(yīng)的風(fēng)險也隨之增加，如高鉀血癥等[24]。

3.2 新型降糖藥物

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium/glucose cotransporter 2，SGLT2)抑制劑是一類新型的口服降糖藥物，通過抑制近端腎小管對葡萄糖和鈉離子的重吸收，增加尿糖排泄，從而發(fā)揮降糖作用，目前國內(nèi)上市主要包括達(dá)格列凈、卡格列凈及恩格列凈，達(dá)格列凈是第一個獲準(zhǔn)上市的SGLT-2抑制劑[25]。SGLT-2抑制劑通過增加Na向致密斑的傳遞，通過管球反饋，引起腎入球小動脈的收縮，使腎小球內(nèi)壓力及腎小球?yàn)V過率(estimate gomerular filtvation vate，eGFR)降低，改善腎小球的超濾作用，使尿蛋白排泄量明顯降低，減少M(fèi)AU的產(chǎn)生。有研究表明，2型糖尿病腎病患者早期使用SGLT-2抑制劑可以降低心血管事件風(fēng)險，改善腎臟預(yù)后[26]。SGLT-2抑制劑保護(hù)腎功能的作用除了通過降低尿蛋白，還可能通過改善腎臟炎癥、減少腎小管纖維化、改善氧化應(yīng)激等來減慢糖尿病腎病的進(jìn)展[27]。

3.3 改變生活方式

當(dāng)然，蛋白尿的控制除了藥物以外，生活方式的改變也很重要，控制體重，低鹽低脂低熱量飲食，限制煙酒，適量運(yùn)動，預(yù)防感染等，對于減輕蛋白尿受益良多。

4 結(jié)論

MAU會加速糖尿病腎病的進(jìn)展，同時也是患者心腦血管不良預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)，因此，指南推薦T2DM在確診時及病程5年以上的1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)應(yīng)常規(guī)進(jìn)行尿蛋白檢測，以早期發(fā)現(xiàn)DKD[28]。目前，對于DKD患者白蛋白尿的治療及轉(zhuǎn)歸還需繼續(xù)深入研究。