肝硬化患者并發(fā)肌少癥的研究進(jìn)展

王 俊 栗鳳霞

全球每年約有100萬人死于肝硬化及其相關(guān)并發(fā)癥[1]。營養(yǎng)不良是肝硬化的主要并發(fā)癥，近年來受到研究者的廣泛關(guān)注。研究報(bào)道肝硬化患者的營養(yǎng)不良發(fā)生率為65%～100%[2]。肌少癥是肝硬化相關(guān)營養(yǎng)不良的主要表現(xiàn)，其能客觀反映營養(yǎng)不良的程度，也是患者的生存期、生活質(zhì)量、肝硬化其他并發(fā)癥發(fā)展和肝移植術(shù)后轉(zhuǎn)歸的危險(xiǎn)因素[3]。Jeong等[4]的研究納入了131例肝硬化患者，其中64例（48.9%）并發(fā)肌少癥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肌少癥與肝硬化患者的死亡密切相關(guān)。肌少癥對肝硬化患者的疾病進(jìn)展及預(yù)后均會產(chǎn)生不利影響，本文就肝硬化并發(fā)肌少癥的原因及其機(jī)制作一綜述，以期為臨床預(yù)防、改善肝硬化相關(guān)肌少癥，延緩疾病進(jìn)展等提供參考。

1 肌少癥的概述

肌少癥是一種進(jìn)行性和全身性的骨骼肌疾病，有預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)，如跌倒、骨折、殘疾和死亡等[5]。CT是骨骼肌量化檢查的金標(biāo)準(zhǔn)，第3腰椎（L3）的單層腹部圖像橫斷面的骨骼肌面積（SMA）已被證實(shí)與全身骨骼肌量密切相關(guān)[6]，因此將L3的骨骼肌指數(shù)[SMI=SMA（cm2）/身高（m2）]作為肌少癥的主要診斷參數(shù)，男性＜50 cm2/m2、女性＜39 cm2/m2為肌少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。肝硬化并發(fā)肌少癥的原因是復(fù)雜、多因素的，包括厭食、惡心、腹脹等引起營養(yǎng)物質(zhì)攝入減少，高動力循環(huán)狀態(tài)導(dǎo)致靜息能量消耗增加，小腸細(xì)菌過度生長（SIBO）引起腸道消化、吸收不良，機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡使得激素、炎性因子水平的改變及影響基因轉(zhuǎn)錄和蛋白合成等。這些原因通過不同的途徑發(fā)揮作用，其根本的機(jī)制是肌肉的合成與分解失衡，即肌肉合成減少、分解增多共同導(dǎo)致了肌少癥的發(fā)生。

2 肝硬化并發(fā)肌少癥的機(jī)制

2.1 肌生成抑制素與肌少癥

肌生成抑制素是由肌細(xì)胞產(chǎn)生的生長抑制劑，其是轉(zhuǎn)化生長因子- （TGF- ）超家族成員，通過抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號通路抑制衛(wèi)星細(xì)胞的活性，阻止其成長為新的肌肉纖維，從而抑制肌肉蛋白的合成。有研究結(jié)果顯示，肝硬化患者血清和肌肉活體組織中的肌生成抑制素水平明顯高于對照組，這表明肌生成抑制素水平升高是肝硬化患者發(fā)生肌少癥的重要機(jī)制[8]。睪酮和胰島素樣生長因子-1（IGF-1）不僅會抑制肌生成抑制素的產(chǎn)生，而且可以促進(jìn)肌肉蛋白的合成；肝硬化患者的睪酮和IGF-1水平降低，既可使肌生成抑制素的表達(dá)水平升高，又可抑制mTOR信號通路，導(dǎo)致肌肉蛋白合成受抑；此外，肝硬化患者的生長激素水平降低，生長激素可通過刺激IGF-1的分泌來促進(jìn)肌肉蛋白的合成[9]。目前尚缺乏生長激素與肌生成抑制素直接相關(guān)的報(bào)道，有待進(jìn)一步研究明確其相關(guān)機(jī)制。

2.2 瘦素與肌少癥

胃饑餓素是具有增進(jìn)食欲作用的胃腸激素。一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究向大鼠腹腔內(nèi)注射胃饑餓素，7 d后發(fā)現(xiàn)大鼠的食物攝入量增加、體質(zhì)量增高，這表明胃饑餓素可促進(jìn)體質(zhì)量增高[10]。瘦素是胃饑餓素的拮抗激素，由白色脂肪組織分泌，它可以抑制能量攝入并促進(jìn)能量消耗，使得體質(zhì)量減輕。肝硬化患者存在輕微的系統(tǒng)性炎性反應(yīng)，表現(xiàn)為TNF- 和IL-1水平升高。研究表明高水平的TNF-和IL-1可升高血清瘦素水平，導(dǎo)致食物攝入量減少、體質(zhì)量減輕；而TNF- 和IL-1上調(diào)瘦素表達(dá)的程度不受食物攝入量的影響，這進(jìn)一步表明肝硬化患者自身細(xì)胞因子水平的改變對瘦素的表達(dá)有獨(dú)立影響[11]。由此可見，肝硬化患者自身的內(nèi)環(huán)境會對瘦素表達(dá)產(chǎn)生更直接的刺激作用，加劇肝硬化患者的營養(yǎng)不良狀況，導(dǎo)致體質(zhì)量減輕。

2.3 體育鍛煉與肌少癥

大多數(shù)肝硬化患者（特別是等待肝移植的患者）久坐、缺乏運(yùn)動，而體力活動是肌肉蛋白合成的重要因素，它可以通過上調(diào)IGF-1水平激活骨骼肌的mTOR信號通路，從而促進(jìn)肌肉蛋白合成[12]。一項(xiàng)有13名男性參加的單腿抗阻力運(yùn)動，分別在運(yùn)動前和運(yùn)動后對股外側(cè)肌肉進(jìn)行活體組織檢查，結(jié)果顯示運(yùn)動后受試者的IGF-1、肌原蛋白（組成肌原纖維的蛋白質(zhì)）水平較運(yùn)動前升高，肌生成抑制素水平較運(yùn)動前下降，這表明抗阻力運(yùn)動可促進(jìn)肌肉蛋白的合成[13]。肝硬化患者的訓(xùn)練分為抗阻力訓(xùn)練和耐力訓(xùn)練，抗阻力運(yùn)動可增高肌肉的質(zhì)量，耐力訓(xùn)練可提高肌肉的功能，兩者聯(lián)合可能對肝硬化患者更有益。有研究納入了17例肝硬化患者，在保證能量攝入的情況下，將其隨機(jī)分為運(yùn)動治療組和對照組，12周后經(jīng)過抗阻力和耐力鍛煉的患者的下大腿圍明顯增加，體質(zhì)量明顯增高，而對照組沒有明顯變化，這表明綜合運(yùn)動對肝硬化患者肌肉蛋白的合成有明顯的促進(jìn)作用[12]。建議代償期肝硬化患者在每日每千克理想體質(zhì)量攝入≥30 kcal能量的情況下，步行30～40 min，每周3～4次[14]，并盡可能同時(shí)每周2～3次舉啞鈴鍛煉[12]，這被認(rèn)為是預(yù)防或改善肝硬化患者發(fā)生肌少癥及其他并發(fā)癥的有效措施[15]。

2.4 高氨血癥與肌少癥

肝臟是人體分解氨的主要器官，肝硬化導(dǎo)致分解氨的能力減弱，使得過多的氨蓄積在體內(nèi)，引起高氨血癥。高氨血癥可激活I(lǐng) B激酶，使得NF- B發(fā)生核移位，NF- B p65亞基與肌生成抑制素啟動子內(nèi)的特定位點(diǎn)結(jié)合，從而促進(jìn)肌生成抑制素基因的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而抑制肌肉蛋白的合成。一項(xiàng)納入26例肝硬化患者的研究顯示，肝硬化患者血漿、骨骼肌中氨的水平和肌生成抑制素的表達(dá)水平均顯著高于對照組，表明肝硬化可導(dǎo)致血氨水平和肌生成抑制素表達(dá)水平升高。為了研究高氨血癥是否通過調(diào)節(jié)肌生成抑制素的表達(dá)而引發(fā)肌少癥，該學(xué)者進(jìn)一步將兩組小鼠誘導(dǎo)為高氨血癥模型，實(shí)驗(yàn)組敲除了小鼠的肌生成抑制素基因，其發(fā)育后有更高的肌肉質(zhì)量和握力，而對照組小鼠的肌肉質(zhì)量和握力顯著下降，結(jié)果提示高氨血癥能促進(jìn)肌生成抑制素的表達(dá)進(jìn)而導(dǎo)致肌少癥[16]。

此外，高氨血癥可通過縮小細(xì)胞體積以降低肌肉質(zhì)量。有研究向?qū)嶒?yàn)組小鼠成肌細(xì)胞C2C12中加入10 mmol/L乙酸銨，使得C2C12細(xì)胞與肝硬化患者肌肉中氨的水平相似，以模擬高氨血癥，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組小鼠C2C12細(xì)胞直徑較對照組明顯縮小，表明高氨血癥可縮小肌肉體積[16]。骨骼肌中氨的水平升高可抑制 -酮戊二酸的產(chǎn)生[17]，而-酮戊二酸是三羧酸循環(huán)的重要底物，合成蛋白是一個(gè)耗能的過程， -酮戊二酸的減少可導(dǎo)致三磷酸腺苷水平降低，使能量減少，蛋白合成減少。因此，肝硬化患者的高氨血癥及肌肉中氨的水平升高可顯著抑制肌肉蛋白的合成，從而對機(jī)體的能量代謝產(chǎn)生不利影響。

2.5 支鏈氨基酸與肌少癥

支鏈氨基酸在骨骼肌中氧化，為骨骼肌活動提供能量。在肝衰竭期間，氨從肝臟代謝分流到骨骼肌，骨骼肌需要利用支鏈氨基酸來生成氨和解毒所需的谷氨酸，從而使用于蛋白合成和維持肌肉質(zhì)量的支鏈氨基酸減少[18]。人體能量代謝的首選底物是葡萄糖，由于肝硬化患者的肝糖原儲備不足、分解減少，并且機(jī)體內(nèi)沒有乙醛酸途徑，不能利用乙酰輔酶A合成草酰乙酸，無法將脂肪酸轉(zhuǎn)化為糖，所以只能通過分解氨基酸來進(jìn)行糖異生[19]。Petersen等[20]的研究探討了肝硬化患者的葡萄糖異生與肝糖原分解，結(jié)果顯示肝硬化組的糖異生率較對照組明顯升高，肝糖原分解率比對照組低3.5倍，這表明肝硬化患者的肝糖原分解減少、糖異生增加。而肝硬化患者糖異生的增加耗竭了骨骼肌中的支鏈氨基酸，使得供應(yīng)肌肉代謝的能量減少，從而影響肌肉蛋白的合成。另有研究表明，口服富含亮氨酸的支鏈氨基酸混合物可促進(jìn)mTOR通路的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而抑制了肌生成抑制素的產(chǎn)生，增加了肌肉蛋白的合成[19]，這反向證明了支鏈氨基酸對肌肉生成的促進(jìn)作用，因此補(bǔ)充支鏈氨基酸成為治療肝硬化相關(guān)肌少癥的方法之一。

2.6 泛素-蛋白酶系統(tǒng)和肌肉自噬與肌少癥

泛素-蛋白酶系統(tǒng)和肌肉自噬系統(tǒng)是骨骼肌蛋白分解的兩條途徑。泛素-蛋白酶系統(tǒng)是主要的肌肉分解途徑，肝硬化患者存在輕微的系統(tǒng)性炎性反應(yīng)，通過上調(diào)體內(nèi)TNF- 的表達(dá)來促進(jìn)肌肉蛋白分解。有研究顯示，與對照組大鼠相比，肝硬化組大鼠肌肉中TNF- 和泛素的表達(dá)水平均升高，并隨著泛素-蛋白酶系統(tǒng)各基因的表達(dá)水平升高，其肌肉蛋白分解速度顯著增快，肌肉質(zhì)量顯著降低，表明泛素-蛋白酶系統(tǒng)參與了肝硬化大鼠的肌肉減少，是肝硬化相關(guān)肌少癥發(fā)生的中間途徑[21]。肌肉自噬是一種分解代謝過程，通過降解異常蛋白質(zhì)和受損細(xì)胞器來維持細(xì)胞穩(wěn)定。乙醇可抑制骨骼肌蛋白合成，但不會促進(jìn)泛素-蛋白酶系統(tǒng)所介導(dǎo)的蛋白水解。有研究采用乙醇喂養(yǎng)小鼠來制備酒精性肝硬化模型，與對照組相比，實(shí)驗(yàn)組小鼠發(fā)育后的泛素水平和總體質(zhì)量未發(fā)生明顯變化，但腓腸肌質(zhì)量顯著降低，這表明實(shí)驗(yàn)組小鼠可能發(fā)生了肌肉自噬；隨后的體外研究中敲低了小鼠成肌細(xì)胞C2C12的自噬基因，導(dǎo)致小鼠C2C12細(xì)胞直徑增加，這提示肌肉自噬參與了肝硬化患者肌少癥的發(fā)生[22]。上述研究表明泛素-蛋白酶系統(tǒng)和肌肉自噬系統(tǒng)是肝硬化患者發(fā)生肌少癥的關(guān)鍵途徑，為肌少癥在基因水平的研究提供了新思路。

3 結(jié)語

肝硬化患者中有30%～70%存在肌少癥，并且肌少癥的患病率隨著肝硬化程度的加重而升高，肌少癥的發(fā)生進(jìn)一步促進(jìn)了肝硬化的進(jìn)展和其他并發(fā)癥的發(fā)生，形成惡性循環(huán)[23]。目前研究顯示，肝硬化相關(guān)肌少癥的發(fā)生機(jī)制涉及營養(yǎng)不良、內(nèi)環(huán)境紊亂、不良生活習(xí)慣等方面，肌生成抑制素、瘦素、體育鍛煉、高氨血癥、支鏈氨基酸、泛素-蛋白酶系統(tǒng)和肌肉自噬等參與了肝硬化相關(guān)肌少癥的發(fā)病。目前對肝硬化相關(guān)肌少癥患者的管理和治療缺乏系統(tǒng)的診療意見和臨床治療藥物。今后有待深入研究，以尋找高效的生物標(biāo)志物，并減少肝硬化相關(guān)肌少癥不良預(yù)后的發(fā)生。