殼聚糖基創(chuàng)傷急救止血材料研究進(jìn)展

董科，高明，楚雪欣，張志寶，張麗紅，李素哲*

（1.河北省多糖類(lèi)生物醫(yī)學(xué)材料工程技術(shù)研究中心，石家莊，050200；2.石家莊億生堂醫(yī)用品有限公司，石家莊，050200）

過(guò)度失血會(huì)出現(xiàn)失血性休克、引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，甚至死亡，因此在緊急情況下使用快速、高效止血材料實(shí)施急救措施至關(guān)重要，可以為后續(xù)的入院治療和手術(shù)救治贏得寶貴時(shí)間，從而降低傷員死亡率和致殘率。常用止血材料有明膠、纖維蛋白膠、α-氰基丙烯酸脂類(lèi)和淀粉止血粉等，受儲(chǔ)存條件、止血效果等因素的影響，其多用于臨床手術(shù)。目前適用于現(xiàn)場(chǎng)及院前創(chuàng)傷急救止血材料主要包含無(wú)機(jī)類(lèi)和多糖類(lèi)，其中無(wú)機(jī)類(lèi)止血材料主要包含沸石、高嶺土、蒙脫石等，但實(shí)際應(yīng)用中仍存在部分問(wèn)題，如QuikClot中的沸石易放熱造成組織灼傷，由蒙脫石組成的WoundStat會(huì)引起血管栓塞、炎癥等生物安全性缺陷[1]。殼聚糖是公認(rèn)的一類(lèi)安全的多糖類(lèi)材料，對(duì)其止血性能的研究可追溯至1983年[2]。近年來(lái)，隨著材料技術(shù)的快速發(fā)展，殼聚糖材料性能得到充分開(kāi)發(fā)，已研制出一系列高效的創(chuàng)傷急救止血材料。

1 止血機(jī)理和特性

殼聚糖基止血材料的止血機(jī)理可簡(jiǎn)單概括為帶正電吸附的殼聚糖和帶負(fù)電的紅細(xì)胞和血小板，富集并黏附紅細(xì)胞和血小板，活化血小板，促使促凝物質(zhì)的釋放，加速形成纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)，并與血紅蛋白結(jié)合增強(qiáng)紅細(xì)胞和血小板的黏附力，形成栓塞封閉傷口，從而實(shí)現(xiàn)止血和避免二次出血。殼聚糖衍生物的止血機(jī)制與殼聚糖一致或互補(bǔ)[3]。殼聚糖材料止血效果與其分子量、脫乙酰度、成鹽形式、結(jié)構(gòu)以及組成等因素有關(guān)[4-7]。

殼聚糖基止血材料相比其他類(lèi)型產(chǎn)品具有顯著優(yōu)勢(shì)：（1）原料多取自海洋，低毒性，具有良好的生物安全性和生物相容性；（2）不依賴(lài)自身凝血機(jī)制、對(duì)服用肝素、華法林等抗凝劑及凝血功能障礙患者有效；（3）止血效果受環(huán)境影響較小，對(duì)低溫患者有效；（4）具有廣譜抗菌特性，通常對(duì)金黃色葡萄球等微生物具有抑制性，可有效預(yù)防創(chuàng)面感染；（5）具有較強(qiáng)的生物降解能力；（6）能促進(jìn)傷口愈合減少疤痕。

2 產(chǎn)品

經(jīng)過(guò)多年研發(fā)，多款殼聚糖基止血產(chǎn)品獲批上市，并持續(xù)迭代升級(jí)。基于其良好的性能，殼聚糖基止血材料得以廣泛應(yīng)用和推廣。

2.1 國(guó)外殼聚糖止血產(chǎn)品

自 2003年 起，HemCon Bandage、Celox Gauze、ChitoGauze、XStat等多款殼聚糖基止血材料被相繼推薦列入戰(zhàn)術(shù)戰(zhàn)傷救治指南，并列裝于美、英、加拿大及其他北約軍隊(duì)，在實(shí)戰(zhàn)環(huán)境的戰(zhàn)術(shù)戰(zhàn)傷多階段救治中，均發(fā)揮了顯著止血功效，有效降低了士兵死傷率。除此之外 Celox Granules、HemCon ChitoFlex、Celox Rapid Gauze、Mini-stat、TraumaStat以 及 Chito-SAM等產(chǎn)品也被配置在軍隊(duì)、醫(yī)療急救、執(zhí)法機(jī)關(guān)、應(yīng)急部門(mén)、家庭防護(hù)等領(lǐng)域，在日常急救和突發(fā)事件中，用于創(chuàng)傷、產(chǎn)科出血、槍彈傷、爆炸傷等出血傷情救治[8]。通過(guò)實(shí)戰(zhàn)檢驗(yàn)和循證醫(yī)學(xué)，此類(lèi)材料安全性和有效性得到充分驗(yàn)證，被公認(rèn)為優(yōu)良的創(chuàng)傷急救止血材料。另外，俄羅斯的 Hemoflex?Combat、烏克蘭的 Revul? 止血敷料，印度的Axiostat等同為殼聚糖止血材料，都在各自國(guó)家內(nèi)的創(chuàng)傷急救領(lǐng)域發(fā)揮出了積極作用。

2.2 國(guó)內(nèi)殼聚糖止血產(chǎn)品

與國(guó)外相比，國(guó)內(nèi)在殼聚糖止血材料領(lǐng)域研發(fā)起步較晚。我國(guó)初期的殼聚糖止血產(chǎn)品成分單一，多數(shù)僅用于體表小出血或滲血或牙科止血，而國(guó)外產(chǎn)品Celox殼聚糖顆粒型止血材料（國(guó)械注進(jìn)20182641745）、ChitoGauze（國(guó)械注進(jìn) 20153140254）等獲批進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)，長(zhǎng)期占據(jù)創(chuàng)傷急救止血產(chǎn)品領(lǐng)域大部分市場(chǎng)份額。在國(guó)家大力倡導(dǎo)建設(shè)海洋強(qiáng)國(guó)戰(zhàn)略和發(fā)展海洋經(jīng)濟(jì)的政策引領(lǐng)下，海洋生物醫(yī)用材料得到快速發(fā)展，我國(guó)學(xué)者圍繞殼聚糖止血材料取得了眾多成果，同時(shí)國(guó)內(nèi)一批企業(yè)集中力量加大研發(fā)技術(shù)投入和產(chǎn)業(yè)化建設(shè)，加快推動(dòng)多款國(guó)產(chǎn)殼聚糖快速止血材料實(shí)現(xiàn)量產(chǎn)。

目前已批準(zhǔn)上市的殼聚糖基創(chuàng)傷急救止血產(chǎn)品按照成分可以劃分為殼聚糖、殼聚糖鹽酸鹽、殼聚糖乳酸鹽、羧甲基殼聚糖和羧乙基殼聚糖等，另外部分產(chǎn)品成分為殼聚糖復(fù)合止血材料，如羧甲基殼聚糖復(fù)合鈣，羧甲基殼聚糖交聯(lián)淀粉等。產(chǎn)品劑型涵蓋粉劑、顆粒、海綿、薄膜、無(wú)紡布、紗布和繃帶等，已形成系列化、規(guī)模化生產(chǎn)。產(chǎn)品具備快速高效的止血性能，可應(yīng)用于民用院前急救，同時(shí)也可為軍隊(duì)列裝止血材料提供更多備選方案。

3 研究新進(jìn)展

3.1 烷基化

烷基化反應(yīng)使殼聚糖引入疏水基團(tuán)，促進(jìn)紅細(xì)胞的聚集、扭曲和附聚，激活凝血因子，提高止血性能。HUANG等[9]以殼聚糖、月桂酸、氰基硼氫化鈉為主要原料反應(yīng)制備烷基化殼聚糖，經(jīng)動(dòng)物止血實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證其是一種安全有效的止血?jiǎng)?。陳子浩[10]利用烷基化殼聚糖與介孔二氧化硅納米顆粒結(jié)合制備出復(fù)合海綿，發(fā)現(xiàn)其能夠發(fā)揮出兩者各自的特點(diǎn)，能夠更好地促進(jìn)凝血，可作為急性大出血和較輕出血的止血?jiǎng)?。QIU等[11]以雙鍵N-十二烷基殼聚糖和氧化石墨烯為原料，合成了一種復(fù)合低溫凝膠，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明該材料具有大孔結(jié)構(gòu)、較強(qiáng)的流體吸附能力、優(yōu)異的力學(xué)性能以及形狀可恢復(fù)等性能，在控制臨床出血和抗感染治療方面具有巨大的應(yīng)用前景。

3.2 季銨化

殼聚糖經(jīng)季銨化改性，其溶解性顯著增強(qiáng)，所攜帶的正電荷中心數(shù)量增多，從而引發(fā)血小板聚集。ZHAO等[12]將季銨化殼聚糖經(jīng)甲基丙烯酸縮水甘油酯功能化處理后，再與碳納米管制備成可注射納米止血凝膠，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)該納米止血凝膠具有抗菌、導(dǎo)電、形狀可記憶等優(yōu)點(diǎn)，可用于形狀不規(guī)則和不可壓迫性出血的止血和傷口愈合。李繼城等[13]以季銨化殼聚糖為原料，采用戊二醛交聯(lián)方法，經(jīng)冷凍干燥制備出醫(yī)用止血海綿材料，其結(jié)構(gòu)疏松多孔，富有彈性，吸水率高。

3.3 仿貽貝、藤壺化

受貽貝和藤壺水泥蛋白黏附機(jī)制的啟發(fā)，開(kāi)發(fā)具有濕組織黏附性仿生生物黏合劑，對(duì)于不可按壓止血具有良好功效。QIAO等[14]以殼聚糖和絲素蛋白為原料，通過(guò)單寧酸交聯(lián)制備出一種結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的仿貽貝超分子水凝膠，其具有良好的機(jī)械性能、止血效果以及強(qiáng)濕態(tài)組織黏附性，可用于動(dòng)脈和內(nèi)臟的快速止血。YUK等[15]以殼聚糖、丙烯酸基生物黏合劑微粒為原料，通過(guò)N-羥基琥珀酰亞胺酯交聯(lián)，制備出類(lèi)似藤壺黏性蛋白結(jié)構(gòu)的生物膠水，并發(fā)現(xiàn)該生物膠水能夠提供牢固的生物黏附性，可實(shí)現(xiàn)15 s內(nèi)快速止血。

3.4 復(fù)合其他止血材料

殼聚糖通過(guò)與無(wú)機(jī)類(lèi)或有機(jī)高分子類(lèi)及其他類(lèi)別止血活性成分復(fù)合，發(fā)揮協(xié)同作用，進(jìn)一步提升材料整體止血性能。HE等[16]采用濕法造粒技術(shù)制備了多孔殼聚糖與CaCO3復(fù)合顆粒，提高了產(chǎn)品的滲透性和吸水能力，大大縮短血液凝固時(shí)間，有效提高止血和傷口愈合的速度。SUNDARAM等[17]首先采用溶膠-凝膠法合成了納米級(jí)生物玻璃粒子，再配置生物玻璃和殼聚糖制備出復(fù)合水凝膠，通過(guò)體外和體內(nèi)凝血實(shí)驗(yàn)分析，發(fā)現(xiàn)該復(fù)合水凝膠凝血性能優(yōu)于對(duì)照組。SHI等[18]采用冷凍結(jié)構(gòu)化法制備了聚丙烯酸和殼聚糖凍凝膠，提高了殼聚糖材料的機(jī)械性能和止血效率；藍(lán)廣芊[19]以殼聚糖和明膠為原料，單寧酸為交聯(lián)劑，采用真空冷凍干燥法制備出復(fù)合止血材料。通過(guò)動(dòng)物耳動(dòng)脈、股動(dòng)脈和肝出血模型證明其止血效果優(yōu)于對(duì)照組。BALARAM等[20]利用殼聚糖和帶負(fù)電荷的酪蛋白制備出殼聚糖酪蛋白自組裝納米纖維，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明該材料能夠?qū)崿F(xiàn)快速止血，可作為槍傷和全身出血等嚴(yán)重出血的救治敷料。

4 展望

改性技術(shù)使得殼聚糖具備了更強(qiáng)的止血性能，但為了綜合提升救治效果，仍需做好以下工作。

（1）目前第3代殼聚糖止血材料在使用后仍需及時(shí)清創(chuàng)，如XStat需在4 h內(nèi)取出，Celox Gauze和ChitoGauze建議在24～48 h內(nèi)從傷口取出。開(kāi)發(fā)易于清創(chuàng)或免于清創(chuàng)的殼聚糖止血材料，將方便傷員后續(xù)的入院治療和手術(shù)救治。

（2）隨著日?；顒?dòng)領(lǐng)域的增大以及戰(zhàn)場(chǎng)上更多現(xiàn)代化高端武器的應(yīng)用，盲管傷、貫通傷、不規(guī)則傷口及復(fù)合傷日益增多，Celox-A及XStat通過(guò)推注器將殼聚糖止血材料直接送達(dá)出血部位。若通過(guò)改變傳統(tǒng)止血?jiǎng)┬突騼?yōu)化止血給藥方式，解決單手快速操作難題，將極大提升院前緊急情況下傷員自救能力。

（3）應(yīng)考慮殼聚糖止血材料在海水、濕熱、高海拔等特殊環(huán)境下適用性，以及優(yōu)化產(chǎn)品在極端環(huán)境下的穩(wěn)定性。

（4）通過(guò)改性或復(fù)合技術(shù)升級(jí)，進(jìn)一步增強(qiáng)殼聚糖創(chuàng)傷急救止血材料的鎮(zhèn)痛、抑菌、促愈合等復(fù)合功效。

殼聚糖基創(chuàng)傷急救止血材料是最新版戰(zhàn)術(shù)戰(zhàn)傷救治指南大出血救治中強(qiáng)力推薦的產(chǎn)品，也是醫(yī)學(xué)生物材料的一個(gè)重點(diǎn)研發(fā)領(lǐng)域。相信隨著科技發(fā)展和研究深入，新一代殼聚糖材料有望成為理想的創(chuàng)傷急救止血產(chǎn)品，從而取得更快更好的救治效果，提高傷者存活率，充分保障人們的生命安全。