試論醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑全生命周期管理△

路遙，陳旭，魯雨荍，孫琛琛，申琳

1.北京中醫(yī)藥大學(xué) 東方醫(yī)院，北京 100078；

2.國家藥品監(jiān)督管理局，北京 100038；

3.北京市藥品審評檢查中心，北京 100035

中國共產(chǎn)黨第十八次全國代表大會以來，以習(xí)近平同志為核心的黨中央高度重視中醫(yī)藥發(fā)展，出臺了一系列政策措施促進(jìn)中醫(yī)藥守正創(chuàng)新。醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑因自身具有轉(zhuǎn)化為新藥的土壤、便于開展人用經(jīng)驗的收集、部分特色品種已產(chǎn)生較大的經(jīng)濟(jì)和社會價值，更加具備轉(zhuǎn)化新藥的基礎(chǔ)[1]?！吨嗅t(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要（2016—2030 年）》《中華人民共和國中醫(yī)藥法》均鼓勵以醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑為基礎(chǔ)研制中藥新藥，中共中央、國務(wù)院《關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》也提出“加快構(gòu)建中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗和臨床試驗相結(jié)合的中藥注冊審評證據(jù)體系，優(yōu)化基于古代經(jīng)典名方、名老中醫(yī)方、醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑等具有人用經(jīng)驗的中藥新藥審評技術(shù)要求，加快中藥新藥審批”的戰(zhàn)略部署[2]。

構(gòu)建中醫(yī)藥理論-人用經(jīng)驗-臨床試驗有機(jī)結(jié)合（以下簡稱“三結(jié)合”）的中藥注冊審評證據(jù)體系，符合中藥特點、研發(fā)規(guī)律和實際。醫(yī)療機(jī)構(gòu)具備臨床經(jīng)驗方、中藥制劑等原創(chuàng)優(yōu)勢的科技資源、豐富的中醫(yī)臨床實踐、名老中醫(yī)專家及多學(xué)科專業(yè)人才和管理人員隊伍，如何充分發(fā)揮自身優(yōu)勢，如何做好全生命周期管理，如何把醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑研發(fā)好、使用好、轉(zhuǎn)化好，是中藥審評審批制度改革的大環(huán)境下醫(yī)療機(jī)構(gòu)面臨的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。本文圍繞醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑全生命周期管理，闡釋“三結(jié)合”審評證據(jù)體系對中藥制劑研發(fā)、使用及中藥新藥轉(zhuǎn)化各階段的作用。

1 醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑篩選研發(fā)階段

基于“三結(jié)合”的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑研發(fā)管理，能夠明確以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)、以臨床價值為導(dǎo)向、以人用經(jīng)驗進(jìn)行驗證的研發(fā)思路，基于未滿足的臨床需求篩選出安全、有效的臨床經(jīng)驗方，規(guī)范產(chǎn)生人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)并進(jìn)行收集整理。

1.1 基于臨床價值篩選制劑處方

醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑作為市售中成藥的補(bǔ)充，定位于滿足臨床用藥需求。然而，大部分制劑品種在研發(fā)立項時僅著眼于滿足本醫(yī)療機(jī)構(gòu)、臨床科室甚至個別臨床醫(yī)生的臨床用藥需求，對于業(yè)界治療現(xiàn)狀、主流治療方法、治療的目標(biāo)疾病和適應(yīng)證均未作充分研究和分析，導(dǎo)致臨床價值誤判、與已上市同類品種藥物相似度較高、無法申報專利等問題。

在制劑研發(fā)立項階段，對臨床應(yīng)用有效的制劑處方組方理論做重點論證，根據(jù)制劑處方組成、功能主治，結(jié)合擬定適應(yīng)證的嚴(yán)重程度、流行程度、對患者生活質(zhì)量影響大小、當(dāng)前的治療現(xiàn)狀等因素，評估藥物的臨床需求；著眼于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段不能完全解決的臨床問題，闡釋中醫(yī)藥治療主治病證的特點與優(yōu)勢、以組方理論預(yù)估藥物潛在的臨床獲益與風(fēng)險、結(jié)合人用經(jīng)驗在有效性和安全性方面預(yù)判潛在的臨床價值。這是醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑基于臨床價值導(dǎo)向選題立項的重要基礎(chǔ)。

1.2 凝練、優(yōu)化臨床經(jīng)驗方

臨床經(jīng)驗方不是簡單的藥物堆砌，其作用機(jī)制也并非簡單的藥物化學(xué)成分疊加。臨床醫(yī)師對臨床實踐經(jīng)驗進(jìn)行總結(jié)、凝練，并不斷驗證形成經(jīng)驗方，這是醫(yī)療機(jī)構(gòu)最具原創(chuàng)優(yōu)勢的科技資源。為了制藥方便而輕易改動處方藥味，脫離臨床僅靠“拍腦袋”對臨床經(jīng)驗方的處方藥味進(jìn)行取舍，極有可能損及原有處方的有效性[3]。

臨床實踐是中醫(yī)經(jīng)方、驗方形成及中醫(yī)理論發(fā)展的源泉?；谂R床治療對主治病證及病機(jī)的認(rèn)識，在辨證論治思維指導(dǎo)下遣方用藥，以契合病機(jī)為基礎(chǔ)確定功能主治，面向臨床需求及擬定的目標(biāo)適應(yīng)證，分析臨床經(jīng)驗方的治療特點與優(yōu)勢，結(jié)合人用經(jīng)驗對疾病規(guī)律、藥學(xué)基本信息、處方沿革、臨床應(yīng)用、有效性和安全性等信息進(jìn)行總結(jié)，從理論和實踐的角度評估組方的合理性，明確針對疾病或主要表現(xiàn)、治療或是緩解相關(guān)癥狀、單獨使用或是與其他治療手段聯(lián)合應(yīng)用，初步明確臨床定位。聯(lián)合臨床中藥師、制劑專家等開展多學(xué)科、多專業(yè)協(xié)作，以臨床療效不斷驗證組方理論并優(yōu)化處方，能夠甄別基原、固定品種，避免一些瀕臨枯竭的藥材影響后期開發(fā)，并通過設(shè)計劑型、制備工藝、給藥途徑，考慮工藝規(guī)模，使醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑更具備成藥性。這既體現(xiàn)了對以往人用歷史和經(jīng)驗的尊重，又體現(xiàn)了基于臨床驗證的思維，能較好地保證臨床有效性，降低安全性風(fēng)險[4]。

1.3 支持多年臨床使用歷史

醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑的注冊管理和備案管理均重視人用經(jīng)驗對安全性、有效性的支持，并基于此提出了不同程度的減免措施[5-6]。但是，中醫(yī)的特點就是辨證施治、一人一方，如何提供證據(jù)證明核心處方具有5 年以上使用歷史，藥品監(jiān)管部門、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、科研機(jī)構(gòu)等各方對此仍意見不一。

通過“三結(jié)合”中藥注冊審評證據(jù)體系，為規(guī)范臨床使用歷史證據(jù)的收集整理及評價提供了依據(jù)。通過對臨床經(jīng)驗方形成過程中中醫(yī)藥理論發(fā)展、凝結(jié)過程的梳理，結(jié)合病歷記錄、文獻(xiàn)（包括醫(yī)案）、訪談材料、臨床科研資料等類別的資料，選擇合適的方法對其中真實、可靠的人用經(jīng)驗資料進(jìn)行整理，結(jié)合治療進(jìn)展，總結(jié)處方、劑量、臨床定位、適用人群和療程等的規(guī)律，規(guī)范形成人用經(jīng)驗，能夠用于支持多年的臨床使用歷史。

1.4 進(jìn)一步驗證臨床療效

備案制實施后，藥品監(jiān)管部門順應(yīng)國家發(fā)展趨勢，簡政放權(quán)，降低醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑的準(zhǔn)入門檻[7]，但也有可能造成人用經(jīng)驗和療效總結(jié)等基礎(chǔ)研究相對薄弱。“三結(jié)合”中藥注冊審評證據(jù)體系為醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑探索臨床研發(fā)的新路徑提供了思路。

以中醫(yī)藥理論分析組方配伍、說明單味藥或多味藥相合的功效，依據(jù)處方中含有的傳統(tǒng)配伍禁忌、毒性藥味及現(xiàn)代藥理毒理研究或臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)的有安全性風(fēng)險的藥味分析組方安全性；通過專家訪談、臨床經(jīng)驗資料和病案資料收集、數(shù)據(jù)挖掘、文獻(xiàn)整理等方法對不同人用經(jīng)驗資料進(jìn)行整理，總結(jié)其中個體及群體臨床實踐的有效性、安全性數(shù)據(jù)；并嘗試將真實世界研究與隨機(jī)臨床試驗相結(jié)合，規(guī)范產(chǎn)生人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)，驗證有效性和安全性。“三結(jié)合”也使方解缺乏理論依據(jù)、處方藥味多、處方藥量大、含毒性藥材等制約醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑注冊的情況[8]得以改善，同時促進(jìn)了中醫(yī)藥理論的創(chuàng)新發(fā)展。

2 醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑的臨床使用階段

基于“三結(jié)合”的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑使用管理有助于優(yōu)化臨床使用及開展再評價、實現(xiàn)制劑品種的改進(jìn)升級、產(chǎn)生高質(zhì)量的數(shù)據(jù)進(jìn)一步完善人用經(jīng)驗。

2.1 指導(dǎo)臨床規(guī)范使用

制劑研發(fā)立項階段的定位模糊會導(dǎo)致在臨床應(yīng)用過程中使用的盲目，從而變相地將制劑和原研專家捆綁在一起，出現(xiàn)原研的臨床醫(yī)生退休后其研發(fā)的制劑就被束之高閣的情況。

組方理論及既往的人用經(jīng)驗是醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑規(guī)范使用的重要依據(jù)，并通過人用經(jīng)驗的不斷完善，引導(dǎo)并逐步實現(xiàn)更精準(zhǔn)的臨床用藥。臨床使用過程中，通過臨床病例的收集和人用經(jīng)驗的總結(jié)，不斷優(yōu)化制劑品種的組方理論，細(xì)化治法、治則，使得制劑品種的臨床定位進(jìn)一步明晰、臨床療效逐步確切，促進(jìn)該品種更規(guī)范、更有針對性地服務(wù)于臨床。醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑的規(guī)范使用、患者依從性的提高有利于形成特色鮮明的中醫(yī)?？崎T診，打造醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑“明星產(chǎn)品”，并產(chǎn)生更多高質(zhì)量的人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)，進(jìn)一步完善人用經(jīng)驗。

2.2 開展制劑品種再評價

2005 年《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊管理辦法（試行）》實施前的老品種審批較為簡單，處方較隨意[1]，備案制屬于事中事后監(jiān)管，由于臨床前研究基礎(chǔ)較為薄弱，申報前使用范圍局限、臨床病例少，醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑可能存在潛在不良反應(yīng)[7]，因此有必要規(guī)范地、有針對性地開展制劑品種再評價。由于隨機(jī)臨床試驗耗時費力，醫(yī)療機(jī)構(gòu)積極性往往不高。

在滿足臨床需求的同時，加強(qiáng)臨床藥學(xué)、不良反應(yīng)監(jiān)測、療效評價等多方面人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)的收集，促進(jìn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、炮制規(guī)范及生產(chǎn)工藝等方面的技術(shù)發(fā)展和改進(jìn)提高。更多高質(zhì)量的人用經(jīng)驗?zāi)軌蛟谠u估醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑老品種安全性和有效性的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步評估其療效強(qiáng)度、臨床定位、臨床價值及產(chǎn)品特色；對于備案上市的新制劑品種，通過更廣泛的臨床使用能夠全方位了解、總結(jié)使用過程，進(jìn)一步積累臨床使用中的安全性、有效性數(shù)據(jù)，驗證備案前的人用經(jīng)驗，并細(xì)化適應(yīng)證、明晰臨床定位、明確適用人群、優(yōu)化用法用量及療程等，同時嘗試探索新的適用范圍。人用經(jīng)驗的逐步完善能夠創(chuàng)新醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑的監(jiān)管形式，使得“進(jìn)一步積累臨床使用中的有效性數(shù)據(jù)，嚴(yán)格履行不良反應(yīng)報告責(zé)任，建立不良反應(yīng)監(jiān)測及風(fēng)險控制體系”[6]的動態(tài)監(jiān)管要求得以實現(xiàn)，并通過收集無效病例、完整病例，避免人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)偏頗。

2.3 預(yù)估產(chǎn)品臨床價值

制劑品種獲準(zhǔn)配制應(yīng)用于臨床后，其臨床價值會隨著臨床證據(jù)的進(jìn)一步積累、醫(yī)療狀況的變化而發(fā)生改變。醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展、新的治療藥物的出現(xiàn)及疾病譜的變化，都會直接影響制劑品種的臨床價值?；谝陨显?，并不是所有的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑都適合開發(fā)為中藥新藥。

醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑臨床使用的過程是人用經(jīng)驗收集的過程，也是臨床價值體現(xiàn)的過程。除重點考慮臨床需求、臨床定位外，根據(jù)人用經(jīng)驗總結(jié)的治療特點確定主要療效指標(biāo)，通過人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)分析權(quán)衡制劑品種自身的風(fēng)險-獲益，與同類品種對照比較其所增加的臨床獲益，并根據(jù)需要結(jié)合資源的可持續(xù)性、質(zhì)量的可控性、經(jīng)濟(jì)性、服用的便利性等予以綜合考慮，預(yù)估制劑品種轉(zhuǎn)化為中藥新藥的臨床價值，進(jìn)一步研判立項依據(jù)，調(diào)整后期開發(fā)的策略。

3 醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑新藥轉(zhuǎn)化階段

基于“三結(jié)合”的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑轉(zhuǎn)化管理，有助于精準(zhǔn)明確臨床定位、科學(xué)總結(jié)形成高質(zhì)量人用經(jīng)驗證據(jù)、指導(dǎo)臨床試驗的精準(zhǔn)設(shè)計。

3.1 精準(zhǔn)明確臨床定位

臨床定位不明晰、適應(yīng)證過于寬泛隨意是醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑轉(zhuǎn)化過程中普遍存在的問題，也是造成中藥研發(fā)成功率不高的主要原因之一。實踐中常遇到某些處方發(fā)明人認(rèn)為處方效果很好，但說不清楚具體作用于疾病的哪方面，也導(dǎo)致后期的療效評價缺乏針對性[9]。

不同的臨床定位從根本上影響中藥臨床價值的大小，客觀、恰當(dāng)?shù)呐R床定位可以降低中藥的研發(fā)風(fēng)險[10]，組方理論的持續(xù)優(yōu)化、人用經(jīng)驗的不斷積累使醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑的臨床定位不斷明晰。以中醫(yī)藥理論闡釋前期人用經(jīng)驗的特點和優(yōu)勢，深入挖掘人用經(jīng)驗并總結(jié)對影響壽命的生存率、生存時間、疾病控制率、延緩疾病進(jìn)展，以及影響生存質(zhì)量的生存狀況、功能缺陷、與疾病相關(guān)的主要癥狀、體征等指標(biāo)的影響[11]，精準(zhǔn)明確中藥新藥的臨床定位是實現(xiàn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑成果轉(zhuǎn)化的重要基礎(chǔ)。

3.2 科學(xué)總結(jié)人用經(jīng)驗

人用不等于人用經(jīng)驗，也不是所有的人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)都能成為人用經(jīng)驗證據(jù)。日常的中醫(yī)臨床診療活動如果沒有形成具有一定規(guī)律性、重復(fù)性的臨床實踐，就不能認(rèn)為其已形成中藥人用經(jīng)驗，因此也就無法成為支撐中藥新藥安全性、有效性的證據(jù)。

源于中藥人用經(jīng)驗的數(shù)據(jù)要成為支持中藥新藥評價的證據(jù)，關(guān)鍵在于已有的臨床實踐是否明晰了中藥新藥的臨床定位、適用人群及療程等信息，臨床已有的安全性、有效性數(shù)據(jù)是否對中藥新藥的安全性、有效性有支撐作用。中藥人用經(jīng)驗在數(shù)據(jù)真實、可靠的前提下，與制劑的藥學(xué)相關(guān)性評估是判斷該證據(jù)強(qiáng)弱的先決條件，若臨床定位準(zhǔn)確、適用人群清晰、臨床療效明確、安全性數(shù)據(jù)完整，并充分考慮到無效病例、客觀指標(biāo)變化、疾病自愈傾向、混雜因素及疾病遠(yuǎn)期療效等影響因素，才可能用于支撐中藥新藥的安全性、有效性。探索引入新工具、新方法、新技術(shù)、新標(biāo)準(zhǔn)，并運用現(xiàn)代化科學(xué)技術(shù)和傳統(tǒng)的中藥研究方法均有助于人用經(jīng)驗的規(guī)范收集、整理及科學(xué)總結(jié)。

3.3 指導(dǎo)臨床試驗設(shè)計

基于實驗室研發(fā)的中藥新藥往往缺少人用經(jīng)驗，勢必需要通過一系列探索性臨床試驗來明確臨床定位、確定功能主治。既往臨床實踐中的人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)經(jīng)過科學(xué)總結(jié)形成人用經(jīng)驗證據(jù)，能夠用于指導(dǎo)臨床試驗的精準(zhǔn)設(shè)計、縮短研發(fā)周期、降低研發(fā)成本、增加研發(fā)成功率。高質(zhì)量的人用經(jīng)驗不僅可以提供包括疾病的自然史、疾病在目標(biāo)人群的流行率、標(biāo)準(zhǔn)化治療的療效和效果及與療效和效果有關(guān)的關(guān)鍵協(xié)變量在目標(biāo)人群中的分布和變化等信息，為臨床研究設(shè)計提供依據(jù)；更為普遍的應(yīng)用是為入選和排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量估計的參數(shù)、非劣效界值的確定等提供有效的參考依據(jù)，有助于對設(shè)計合理性的判斷[12]。通過對大量人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)的詳盡分析，充分考察不同亞組的獲益和風(fēng)險，更精準(zhǔn)地定位目標(biāo)人群，并基于獲益和風(fēng)險確定療效及安全性指標(biāo)。

4 討論

將中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗、臨床試驗有機(jī)結(jié)合，組成支撐中藥審評的證據(jù)體系，對揭示和證實藥物的安全性、有效性具有重要意義。人用經(jīng)驗是在長期臨床實踐中積累的用于滿足臨床需求，具有一定規(guī)律性、可重復(fù)性的關(guān)于中醫(yī)臨床診療認(rèn)識的概括總結(jié)[3]。中醫(yī)藥理論本身即帶有經(jīng)驗色彩，將既往包括在“中醫(yī)藥理論”部分的“人用經(jīng)驗”作為審評證據(jù)體系之一，不僅體現(xiàn)了對人用歷史的尊重，彰顯出中藥的治療特點和優(yōu)勢，更能夠引導(dǎo)中醫(yī)藥理論的發(fā)展和創(chuàng)新。隨機(jī)對照臨床試驗作為循證醫(yī)學(xué)中臨床研究設(shè)計的金標(biāo)準(zhǔn)，可以依據(jù)人用經(jīng)驗提供的信息確證中藥新藥的有效性和安全性?！叭Y(jié)合”審評證據(jù)體系的構(gòu)建可以充分體現(xiàn)從臨床到臨床、基于傳統(tǒng)醫(yī)藥理論、有人用經(jīng)驗中藥的研發(fā)特點，尊重中藥研發(fā)規(guī)律和實際是對中藥療效認(rèn)知的理性回歸。

醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑作為具有人用經(jīng)驗中藥新藥的重要來源，也是古代經(jīng)典名方、名老中醫(yī)經(jīng)驗方的重要載體?；凇叭Y(jié)合”的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑全生命周期管理，“尊重中醫(yī)藥特點，遵循中藥研制規(guī)律，將‘安全、有效、質(zhì)量可控’的藥品基本要求與中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展獨特的理論體系和實踐特點有機(jī)結(jié)合”[13]，在解決現(xiàn)階段醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑研發(fā)、使用、轉(zhuǎn)化過程中普遍存在問題的基礎(chǔ)上，以名醫(yī)經(jīng)驗、學(xué)術(shù)思想為主線規(guī)范收集、整理人用經(jīng)驗資料，開發(fā)為醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑產(chǎn)品并進(jìn)一步完善人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)，科學(xué)總結(jié)形成高質(zhì)量的人用經(jīng)驗證據(jù)，用于指導(dǎo)中藥新藥臨床試驗設(shè)計，真正發(fā)揮醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑傳承創(chuàng)新發(fā)展的“孵化器”作用。

基于“三結(jié)合”中藥審評證據(jù)體系的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑研發(fā)所產(chǎn)生的溢出效應(yīng)也體現(xiàn)在依托醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑明星品種、打造中醫(yī)特色鮮明的專病?？崎T診，提高醫(yī)療機(jī)構(gòu)的行業(yè)影響力；凝練名醫(yī)經(jīng)驗和學(xué)術(shù)思想、成立名老中醫(yī)經(jīng)驗傳承工作室，推動中醫(yī)藥理論的持續(xù)進(jìn)步；形成“三結(jié)合”的中藥轉(zhuǎn)化模式、打造多學(xué)科融合的研發(fā)團(tuán)隊，提升醫(yī)療機(jī)構(gòu)的科技創(chuàng)新能力并推動中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。