缺陷型和非缺陷型精神分裂癥結構腦影像的研究進展*

蔣興梅 李 喆

精神分裂癥是一組病因不明、機理不清的重性精神疾病，其往往遷延不愈，病情反復、甚至惡化，部分患者最終出現(xiàn)衰退和精神殘疾，帶來嚴重的經(jīng)濟及社會負擔[1]。2019年一組針對我國的精神障礙流行病學調查數(shù)據(jù)顯示，精神分裂癥終生患病率為0.6%，估計近1 000萬人患這類嚴重精神障礙[2]。神經(jīng)影像技術已被廣泛應用于精神分裂癥的病理機制研究，基于該技術的研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者存在大腦結構、功能及代謝的異常[3]，且與臨床癥狀存在相關，但由于精神分裂癥具有很高的異質性，使得其發(fā)病的神經(jīng)病理機制仍不清楚[4～6]。美國的Carpenter WT等[7]提出缺陷型(Deficit Schizophrenia，DS)及非缺陷型精神分裂癥(Non-deficit Schizophrenia，NDS)分型，前者的主要臨床表現(xiàn)為陰性癥狀持續(xù)存在，陰性癥狀是首要的或原發(fā)的，并非繼發(fā)于疾病的其他表現(xiàn)或治療。DS較NDS患者陰性癥狀更為突出，且精神癥狀更難緩解，認知損害更為嚴重[8]，社會功能受損更為明顯[9]。目前認為DS可能是同質性更高的精神分裂癥亞型，可以降低研究對象的異質性，具有理想的疾病核心癥狀[10～12]。因此，探究DS是否具有特征性的神經(jīng)病理機制，神經(jīng)影像的改變是否可以解釋其某些臨床表現(xiàn)，將對闡明精神分裂癥的發(fā)病機制具有重要意義。本文將針對DS和NDS的結構腦影像研究進行綜述，以期為進一步探索精神分裂癥的神經(jīng)病理機制提供參考。

1 大腦皮層改變

目前研究表明，大腦皮層厚度減少可能是DS和NDS患者共有的腦結構改變特征[13]。精神分裂癥的陰性癥狀與大腦皮層灰質體積減少存在聯(lián)系[14]，不同部位結果的改變可能導致不同的臨床癥狀。

1.1 額葉改變 既往研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者額葉皮層厚度減少[13]，特別是前額葉區(qū)域，而前額葉與高級神經(jīng)認知活動密切相關[15]，提示該腦結構的改變可能與精神分裂癥患者的臨床癥狀有關。國內王曉晟等[16]納入10例DS患者、11例NDS患者及15名健康對照，運用基于體素的形態(tài)測量學分析方法(Voxel Based Morphometry, VBM)，研究表明，DS與NDS患者均有額葉灰質體積的減少，而DS患者存在更廣泛且顯著的額葉灰質體積減少，包括左額內側回、雙側額下回、左側額中回及左側眶回等多個額葉區(qū)域，提示額葉區(qū)域受損可能是DS和NDS共有的結構損害，但前者受損可能更重。

1.1.1 背外側前額葉皮質(Dorsolateral Prefrontal Cortex, DLPFC) 一項研究采用感興趣區(qū)域(Regions of Interest, ROI)的方法納入了18例服藥的慢性精神分裂癥患者(包含10例DS及8例NDS)和8名健康對照，結果顯示精神分裂癥患者的DLPFC體積較健康對照顯著減小，組間進一步比較發(fā)現(xiàn)，NDS組DLPFC體積減小較DS組更為明顯[17]。Galderisi S等[18]的研究同樣采用ROI方法納入66例服藥的慢性精神分裂癥患者(其中34例DS、32例NDS)和31名健康對照，結果并未發(fā)現(xiàn)DS與NDS患者的DLPFC體積存在差異。因此，DLPFC在DS和NDS中的改變仍需進一步研究。

1.1.2 眶額葉皮質 既往研究發(fā)現(xiàn)，眶額葉皮質體積在精神分裂癥患者中減少[19，20]，且眶額葉皮質體積減少可能與較差的社會功能、更嚴重的陰性癥狀和抑郁情緒有關[19，21]。但不同研究認為眶額葉皮質體積的改變與原發(fā)性陰性癥狀之間沒有相關性[22]。Buchanan RW等[23]的研究納入了17例DS患者、24例NDS患者及30名健康對照，結果表明，DS患者與健康對照的眶額葉皮質體積比較差異不存在統(tǒng)計學意義，僅NDS組的眶額葉皮質體積小于健康對照組及DS組[23]，提示NDS患者較DS患者可能有更廣泛的灰質體積減少[14]。以上研究提示，眶額葉體積減少可能是NDS患者的特征性腦結構改變[22]。

1.2 顳葉改變 精神分裂癥患者顳葉皮層厚度減少[20]，特別是顳上回及顳中回[13]，顳葉體積減少與陰性癥狀的嚴重程度呈負相關[22]，左側顳上回體積減少與思維障礙嚴重程度呈負相關[24]，且左側顳上回體積減小與幻聽的嚴重程度呈正相關[25]。一項研究納入66例慢性精神分裂癥患者(34例DS、32例NDS)和31名健康對照，結果提示DS及NDS患者的顳葉皮質體積均小于健康對照，進一步比較發(fā)現(xiàn)，與NDS患者相比，DS患者的右側顳葉體積減少更明顯[18]。由于右側顳葉在社會交流功能方面存在重要作用，提示DS患者在社會關系方面可能受損更為嚴重，可能出現(xiàn)更為嚴重的人臉識別[26]及言語交流障礙[27]。另外，DS患者較NDS患者存在異常顳葉不對稱[22]，DS患者顳葉皮層體積存在選擇性減少，皮層體積減小在顳上回及顳中回更為突出[28，29]。

1.3 島葉改變 精神分裂癥患者存在明顯的島葉體積減少[30]，這支持了島葉在該疾病神經(jīng)病理機制中有一定作用[28，31]。島葉是自我意識[32]、同理心[33]和感覺刺激處理[34]的重要大腦區(qū)域，這或許可以解釋精神分裂癥患者的界限喪失、情感淡漠和缺乏同理心。Lei W等[35]的研究使用VBM分析方法納入88例首發(fā)未用藥的精神分裂癥患者(44例DS和44例NDS)和84名健康對照，結果提示DS患者的左側島葉體積明顯小于NDS患者和健康對照。另一項研究納入30例未用藥精神分裂癥患者及28名健康對照，結果發(fā)現(xiàn)，以陰性癥狀為主的患者右后島葉體積減小更為明顯[31，35]。提示DS患者存在島葉的選擇性體積減少。另外，后島葉與高級視覺、聽覺處理和體感區(qū)域有著廣泛的聯(lián)系[36，37]，另有證據(jù)表明右后島葉體積減少與患者自知力缺失有關[38]。因此，提示DS患者可能存在更為嚴重的高級視覺、聽覺處理和體感障礙以及自知力的缺失。

2 皮層下改變

2.1 白質體積改變 Chee TT等[12]的Meta分析顯示，DS及NDS患者中均存在白質體積的減少。李青等[39]納入首發(fā)未治療的DS與NDS患者各44例，以及健康對照44名，采用VBM方法比較各組腦結構的差異，結果發(fā)現(xiàn)DS患者在疾病早期就存在白質體積減少，白質損傷腦區(qū)主要涉及小腦、丘腦等[39]。國內另一項研究采用VBM方法納入10例DS患者、11例NDS患者及15名健康對照，結果提示，與健康對照相比，DS患者在左側額葉下回的白質體積減少，而NDS患者在左側額葉下回、右顳中回、右枕葉舌回以及胼胝體白質體積減少；DS患者雙側額上回以及右側頂葉的白質密度低于NDS患者，而DS患者左側額內側回的白質密度高于NDS患者[40]，提示DS患者可能存在更嚴重的白質損害。既往研究結果表明，白質體積的減少會導致大腦不同區(qū)域灰質之間的連接中斷，導致患者進行高級認知活動時出現(xiàn)功能整合異常，大腦各區(qū)域不能一起完成復雜的認知活動[41]。針對白質纖維的研究提示，神經(jīng)環(huán)路受損可能對社會情感功能帶來損害。大腦中關鍵的白質纖維(如右側下縱束、右側弓狀束和左側鉤狀束等)形成了連接情緒表達、情緒處理和社會情緒功能的區(qū)域神經(jīng)環(huán)路[13]，而DS患者核心神經(jīng)心理特征之一是社會情緒功能的受損，提示這些區(qū)域的異常改變可能是DS患者特征性的神經(jīng)病理機制。

2.1.1 鉤束 鉤束將眶額葉皮層與顳葉和杏仁核連接起來，形成了對記憶、語言和情緒處理等認知功能至關重要的神經(jīng)環(huán)路[42]。一項研究納入75例首發(fā)精神分裂癥患者(33例DS和42例NDS)和78名健康對照，采用彌散張量成像(Diffusion Tensor Image，DTI)方法，運用各向異性分數(shù)(Fractional Anisotropy，F(xiàn)A)分析白質結構完整性，結果提示DS患者左側鉤束FA值低于NDS患者和健康對照，NDS與健康對照比較差異不存在統(tǒng)計學意義[13，43]，提示DS患者存在特征性鉤束白質纖維的受損，可能使左側鉤束與眶額葉區(qū)域和顳葉區(qū)域之間的聯(lián)系異常，從而導致DS患者表現(xiàn)出社會認知及社會情緒處理的異常等陰性癥狀[44]。

2.1.2 上縱束 上縱束是從額葉開始經(jīng)頂葉弓背向后到枕葉和從頂葉弓背向后到顳葉的長束[45]。一項研究納入75例首發(fā)精神分裂癥患者(33例DS和42例NDS)和78名健康對照，采用VBM分析比較受試者的白質體積差異，采用FA分析白質纖維完整性，結果顯示DS患者在小腦、雙側核外和雙側額頂葉區(qū)域白質體積減小，在后上縱束中的FA值降低[43]。目前研究發(fā)現(xiàn)，DS患者上縱束完整性受損，表明DS患者額葉-頂葉網(wǎng)絡功能連接可能存在異常[46]。另外，弓狀束是連接額、頂、枕、顳葉四部分的一束軸突，是上縱束的一部分。一項研究納入18例DS患者、18例NDS患者及18名健康對照，運用DTI方法，測量白質束完整性、皮層厚度、皮層表面積和皮層下結構體積，結果表明，與NDS患者和健康對照相比，DS患者的右弓狀束存在白質完整性受損[13]。右弓狀束白質完整性受損提示右額頂葉聯(lián)系存在異常，而右額頂葉神經(jīng)網(wǎng)絡的異常改變已在以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者中顯示出來，并且DS患者在認知測試中也顯示出該功能激活降低[47]。另外，右側額頂葉網(wǎng)絡與自我識別和社會理解有關[48]。因此，弓狀束白質完整性受損可能與DS患者自我認知缺乏及社交困難等陰性癥狀有關。

2.1.3 下縱束 下縱束主要連接枕葉與顳葉[49]。既往研究納入18例DS患者，18例NDS患者及18名健康對照，運用DTI測量白質束完整性，結果表明與NDS患者和健康對照相比，DS患者存在右下縱束白質纖維完整性的破壞[13]。右側下縱束在面部識別和視覺情緒處理中發(fā)揮重要作用[50]，它將視覺皮層連接到梭狀回、杏仁核和海馬旁區(qū)域。而研究提示，下縱束的損傷會損害面部識別和處理面部表情的能力[51]。因此，右下縱束白質完整性的損壞可能與DS患者的情緒感知及面部表情的識別能力受損有關。

2.2 腦室改變 目前研究表明，腦室擴大的精神分裂癥患者在陰性癥狀評估量表中失語、情感淡漠和注意力障礙評分更高[52，53]，但有不同研究發(fā)現(xiàn)擴大的腦室與精神分裂癥患者的陽性或陰性癥狀無關[54]。一項針對DS與NDS的研究，采用ROI方法納入66例服藥的慢性精神分裂癥患者(34例DS、32例NDS)和31名健康對照，研究結果表明，NDS患者存在側腦室的擴大，但DS患者并未發(fā)現(xiàn)側腦室擴大[18]。一項縱向研究納入13例DS患者、26例NDS患者和18名健康對照，隨訪5年后發(fā)現(xiàn)，DS患者的雙側腦室均比NDS患者擴大更為明顯[55]。而目前尚未發(fā)現(xiàn)腦室擴大與精神分裂癥臨床癥狀存在相關性。由于目前研究結果不一致，需進一步研究探索腦室改變與DS、NDS之間的關系。

2.3 邊緣系統(tǒng)

2.3.1 伏隔核 一項研究納入22例DS患者、22例NDS患者和22名健康對照，測量深部灰質結構體積，與健康對照和NDS患者相比，DS患者的左伏隔核體積減小[56]，在年齡更大、病程更長的患者中，伏隔核體積減小更為明顯，提示DS患者可能在伏隔核中表現(xiàn)出時間依賴性的體積缺失[56]。左伏隔核體積減小可能與優(yōu)勢半球在激勵行為中的關鍵作用相關[57]，提示伏隔核體積減小可能與DS患者的動力缺乏及快感缺失的陰性癥狀有關。

2.3.2 丘腦 既往研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照相比，精神分裂癥患者雙側丘腦體積顯著減少，且患者組與對照組的左側丘腦體積均比右側減小[58]。De Rossi P等[56]納入22例DS患者、22例NDS患者和22名健康對照，測量深部灰質結構體積，結果表明，DS及NDS患者雙側丘腦體積均較對照組減小，但DS與NDS患者之間丘腦體積比較差異不存在統(tǒng)計學意義。協(xié)調運動活動的皮質-小腦-丘腦-皮質環(huán)路負責信息、思想和感知的正確協(xié)調、關聯(lián)和優(yōu)先排序，該神經(jīng)環(huán)路的結構異常會產(chǎn)生一定“認知障礙”，即難以確定優(yōu)先級、處理、協(xié)調和響應信息，這種協(xié)調障礙是精神分裂癥患者的基本認知障礙[59]，是患者思維障礙的體現(xiàn)形式之一[60]。因此，丘腦體積減小可能是DS與NDS共有的神經(jīng)病理改變。

2.3.3 扣帶回 目前研究提示，與健康對照相比，陰性癥狀突出的精神分裂癥患者右半球前扣帶回體積顯著減少[61]。Takayanagi M等[62]研究納入18例DS患者、30例NDS患者和82名健康對照，測量扣帶回灰質體積、皮質厚度和灰/白質界面面積，比較3組間灰質厚度，發(fā)現(xiàn)DS和NDS患者的雙側前扣帶回均較對照組變薄[28，62]，進一步比較發(fā)現(xiàn)，DS患者體積減小較NDS患者更為明顯[62]。由于前扣帶回體積減少與執(zhí)行功能障礙相關[63]，提示DS與NDS均存在執(zhí)行功能的缺陷，但前者受損更重。另有研究發(fā)現(xiàn)，右側扣帶回的異?？梢詤^(qū)分精神分裂癥患者是否患有缺陷綜合征，提示右側扣帶回異?？赡苁荄S患者的特征性神經(jīng)病理改變[62]。

2.3.4 海馬 Ellison-Wright I等[64]的Meta分析表明，精神分裂癥患者雙側海馬體積減少[65，66]，但不同研究未能觀察到海馬體積的明顯變化。而針對具體亞型研究發(fā)現(xiàn)，DS與NDS之間比較差異不存在統(tǒng)計學意義[23]。Lei W等[67]納入34例首發(fā)未用藥精神分裂癥患者(14例DS和20例NDS)及32名健康對照，采用VBM分析被試灰白質體積在12個月內的縱向變化，結果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，DS與NDS患者的海馬體積均進行性減小。因此，海馬體積的改變可能是DS與NDS共有的神經(jīng)病理改變。

2.3.5 尾狀核 一項研究納入17例DS患者，24例NDS患者及30名健康對照，結果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，DS及NDS患者的左側尾狀核體積均增大，但在DS與NDS患者之間比較，左側尾狀核體積的差異不存在統(tǒng)計學意義[23]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，DS患者的右側尾狀核較NDS患者增大[24]，提示左側尾狀核體積的改變可能是DS和NDS共有的神經(jīng)病理損害，而右側尾狀核體積改變可能是DS患者特異性的神經(jīng)病理損害。

3 全腦結構改變

基于全腦皮層厚度的研究發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，DS與NDS有一致的皮層厚度減少的區(qū)域，但兩組患者之間比較差異不存在統(tǒng)計學意義[13]。一項研究[68]納入32例DS患者，32例NDS患者及相匹配的32名健康對照，采用圖論的方法構建基于皮層厚度的全腦結構連接網(wǎng)絡，結果發(fā)現(xiàn)僅DS患者表現(xiàn)出額頂葉及額顳葉結構連接增加，提示DS可能存在特征性的結構連接的異常。

4 小結與展望

綜上所述，盡管目前針對DS和NDS開展了一定的結構腦影像研究，但結果還不一致?？赡芘c樣本量大小、病程長短、是否服藥等因素有關。另外，縱向的隨訪以及基于全腦皮層結構改變的研究還比較缺乏。未來需要擴大樣本量，針對首發(fā)未服藥的患者，并動態(tài)隨訪其變化及與臨床癥狀的關系，進一步探索DS與NDS的神經(jīng)病理機制。但目前的研究也初步提示DS可能是同質性更高的精神分裂癥亞型，可以降低研究對象的異質性。另外，DS可能是具有特征性神經(jīng)病理損害的“部分獨立”的精神分裂癥亞型，這為進一步探索精神分裂癥這類高度異質性疾病的發(fā)病機制提供一定幫助。