基于數(shù)據(jù)挖掘探討腹瀉型腸易激綜合征（肝郁脾虛型）用藥規(guī)律

王璐 周佳林 戴琦

（1 江西中醫(yī)藥大學(xué)2019級(jí)研究生 南昌 330006；2 江西中醫(yī)藥大學(xué)2020 級(jí)研究生 南昌 330006；3 江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 南昌 330006；4 江西省中醫(yī)消化病臨床研究基地 南昌 330006）

腸易激綜合征（IBS）是一種以腹痛、腹脹、腹部不適伴排便習(xí)慣改變?yōu)橹饕Y狀的無器質(zhì)性病變功能性腸病，臨床以腹瀉型IBS（IBS-D）較為多見[1]。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多以對(duì)癥治療為主，該病病機(jī)關(guān)鍵為肝郁脾虛，臨床治療多以調(diào)肝理脾為法[2]。本研究以數(shù)據(jù)挖掘?yàn)榛A(chǔ)，從不同角度挖掘IBS-D（肝郁脾虛型）治療理、法、方、藥之間的關(guān)系，分析總結(jié)核心藥對(duì)和潛在配伍規(guī)律，以期為今后的臨床治療及理論研究提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 資料來源 收集中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（SINMED）、萬方期刊數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫四大中文數(shù)據(jù)庫從建庫至2020年12月所有有關(guān)肝郁脾虛型IBS-D 的相關(guān)文獻(xiàn)，提取相關(guān)方藥信息。通過檢索“腹瀉型腸易激綜合征、腸易激綜合征、腹瀉、肝郁脾虛”關(guān)鍵詞或主題詞等初步搜索出符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）納入文獻(xiàn)研究對(duì)象符合IBS-D診斷標(biāo)準(zhǔn)（羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)）；（2）屬于中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域關(guān)于中醫(yī)內(nèi)治法治療肝郁脾虛型IBS-D 的文獻(xiàn)；（3）治療方法有效，文獻(xiàn)有明確的方劑及藥物組成。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）屬于個(gè)案報(bào)道、研究進(jìn)展（綜述類）文獻(xiàn)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類文獻(xiàn)、非期刊文獻(xiàn)；（2）資料來源不清，方劑、藥物不具體、不完善及信息嚴(yán)重缺失文獻(xiàn)；（3）治療方案中包含西藥、外治法、針灸、食療（食材非藥食兩用者）的文獻(xiàn)；（4）文獻(xiàn)研究對(duì)象合并有除IBS-D 外的其他疾病者；（5）重復(fù)發(fā)表或研究數(shù)據(jù)雷同文獻(xiàn)，只收錄其中發(fā)表時(shí)間最近的文獻(xiàn)。

1.4 名詞術(shù)語規(guī)范化 中藥名稱規(guī)范化：參照衛(wèi)生部“十二五”規(guī)劃教材人民衛(wèi)生出版社《中藥學(xué)》（第2 版）[3]，并以《中華人民共和國(guó)藥典》（2020年版）[4]為輔助工具對(duì)處方中的藥物名稱進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范。當(dāng)歸、當(dāng)歸身、當(dāng)歸尾等統(tǒng)稱為當(dāng)歸；半夏曲、制半夏、姜半夏統(tǒng)一稱為半夏等；藥物屬性規(guī)范：去除對(duì)性味的修飾詞，如微寒、微甘等統(tǒng)一稱為寒、甘等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用WPS Office（Excel）、IBM SPSS Modeler 18.1、IBM SPSS Statistics 25.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，通過雙人雙錄篩選錄入有效數(shù)據(jù)并進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘。

1.6 觀察指標(biāo) 治療IBS-D 的中藥性味歸經(jīng)、種類、使用頻次，采用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析藥物關(guān)聯(lián)度，聚類分析分析聚類情況。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)納入情況 檢索四大中文數(shù)據(jù)庫初步得到文獻(xiàn)2 448 篇，篩除重復(fù)文獻(xiàn)并根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選后共得到文獻(xiàn)704 篇。

2.2 性味歸經(jīng)及中藥種類分析 納入的704 篇文獻(xiàn)中共有228 味中藥，以《中藥學(xué)》[3]《中華人民共和國(guó)藥典》（2020年版）[4]為依據(jù)，對(duì)所有中藥進(jìn)行性味歸經(jīng)及中藥種類統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示歸經(jīng)以脾經(jīng)（28.84%）為主，藥性以溫（44.24%）為主，藥味以甘（30.25%）為主，所得中藥共分為18 類，其中頻率最高的為補(bǔ)虛藥（35.03%）。見圖1～圖4。

圖1 治療IBS-D 的中藥歸經(jīng)頻率分析

圖2 治療IBS-D 的中藥藥性頻率分析

圖3 治療IBS-D 的中藥藥味頻率分析

圖4 治療IBS-D 的中藥種類頻率分析

2.3 藥物頻次分析 納入的228 味中藥共使用7 478 次，其中使用頻次≥60 次的中藥共有24 味，排在前8 位的為白術(shù)、白芍、陳皮、防風(fēng)、茯苓、柴胡、黨參、甘草，分別為方劑痛瀉要方和四君子湯。在這24 味藥中，同時(shí)含有參苓白術(shù)散、四逆散、香連丸、半夏瀉心湯等經(jīng)典方劑的主要組成部分。見表1。

表1 治療IBS-D 中藥頻率分析

2.4 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 將所得藥物導(dǎo)入IBM SPSS Modeler 18.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置鏈接大小連續(xù)變化，即線條粗細(xì)代表關(guān)聯(lián)強(qiáng)度大小，繪制相關(guān)藥物網(wǎng)絡(luò)圖?？芍仔g(shù)、防風(fēng)、陳皮、白芍四味藥關(guān)聯(lián)度強(qiáng)，在中藥治療IBS-D 的處方中經(jīng)常同時(shí)出現(xiàn)。見圖5。使用Apriori 算法進(jìn)行建模，進(jìn)一步分析所得處方中不同中藥的配伍關(guān)系，設(shè)置支持度≥35%（前后項(xiàng)藥物在所有處方中同時(shí)出現(xiàn)的概率），置信度≥90%（前項(xiàng)出現(xiàn)時(shí)后項(xiàng)藥物出現(xiàn)的概率），最大前項(xiàng)數(shù)5，提升度≥1（大于1 表明前后項(xiàng)藥物之間的關(guān)聯(lián)有效），按置信度排序，取前20。見表2。

圖5 治療肝郁脾虛型IBS-D 中藥網(wǎng)絡(luò)圖

表2 治療肝郁脾虛型IBS-D 中藥處方關(guān)聯(lián)規(guī)則

續(xù)表

2.5 聚類分析 將排于前30 名的高頻藥物利用IBM SPSS Statistics 25.0 軟件進(jìn)行聚類分析，設(shè)置聚類范圍為5～10，連接方式為組間連接，方法為pearson 相關(guān)性，設(shè)置圖形為譜系圖。結(jié)果聚為6 類，類1 陳皮、防風(fēng)、白術(shù)、白芍、木香、葛根；類2 延胡索、郁金、合歡皮；類3 茯苓、黨參、薏苡仁、白扁豆、山藥、砂仁、芡實(shí)、甘草；類4 柴胡、枳殼、香附、川芎、炙甘草、當(dāng)歸、黃芪；類5 黃連、干姜、半夏；類6 炮姜、肉豆蔻、烏梅，分別對(duì)應(yīng)方劑痛瀉要方、參苓白術(shù)散、柴胡疏肝散、半夏瀉心湯加減及活血行氣類、溫中澀腸類。見圖6。

圖6 治療肝郁脾虛型IBS-D 中藥處方聚類分析

3 討論

目前IBS-D 的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，西醫(yī)認(rèn)為本病的發(fā)生多與胃腸動(dòng)力異常、腦-腸軸調(diào)節(jié)異常、腸道菌群紊亂及代謝異常、內(nèi)臟高敏感性、中樞神經(jīng)失調(diào)、胃腸道感染與炎癥、飲食精神及基因多態(tài)性等因素有關(guān)[5]。治療該病多以對(duì)癥治療、緩解癥狀為主。中醫(yī)治療該病有一定優(yōu)勢(shì)[6]。本研究基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)探討中藥治療IBS-D 的核心藥對(duì)和潛在配伍規(guī)律。

IBS-D 屬于中醫(yī)學(xué)“泄瀉、腹痛”等范疇，肝郁脾虛型IBS-D 基本治法為調(diào)肝理脾，代表方劑為痛瀉要方[7]。依據(jù)所納入的中藥處方，分析得知臨床上常選用痛瀉要方、四逆散、四君子湯、參苓白術(shù)散、半夏瀉心湯等經(jīng)典方劑進(jìn)行加減治療。對(duì)所納入的228味中藥進(jìn)行性味歸經(jīng)及藥物種類分析統(tǒng)計(jì)，結(jié)果表明所納入的中藥藥性以溫為主，藥味以甘為主，歸經(jīng)以脾經(jīng)為主，所得中藥共分為18 類，其中頻率最高的為補(bǔ)虛藥。IBS-D 病情初期多為肝氣郁結(jié)，后肝氣橫逆乘脾導(dǎo)致脾失健運(yùn)、脾虛濕盛，病情遷延則腎陽受累致脾腎陽虛[7]。脾失健運(yùn)、濕從中生是關(guān)鍵因素，以甘溫之品，可健脾運(yùn)胃、補(bǔ)脾和中，與病機(jī)相符。

對(duì)所有藥物進(jìn)行高頻分析，結(jié)果表明排在前8位的分別為痛瀉要方和四君子湯的組成部分。前24味藥中，同時(shí)含有參苓白術(shù)散、四逆散、香連丸、半夏瀉心湯等經(jīng)典方劑的主要組成部分。關(guān)聯(lián)規(guī)則表明白術(shù)、陳皮、防風(fēng)、白芍有強(qiáng)關(guān)聯(lián)性，按置信度排列，前5 位分別為白術(shù)-防風(fēng)-陳皮-白芍，白術(shù)-防風(fēng)-陳皮，白術(shù)-茯苓-防風(fēng)-陳皮-白芍，白術(shù)-柴胡-防風(fēng)-陳皮，白術(shù)-柴胡-防風(fēng)-陳皮- 白芍，其與高頻藥物排名相符。痛瀉要方首載于元·朱震亨《丹溪心法》[8]，“治痛泄。炒白術(shù)（三兩）……水煎或丸服。”痛瀉要方是治療IBS-D（肝郁脾虛型）經(jīng)典方劑，具有補(bǔ)脾柔肝、祛濕止瀉之效。一項(xiàng)包含26 個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，2 694 名患者的系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明痛瀉要方加減治療肝郁脾虛型IBS-D 具有良好療效[9]。研究表明痛瀉要方治療IBS-D 效果或與其可降低內(nèi)臟敏感性、改善抑郁焦慮行為、調(diào)節(jié)平衡腸道微生物群、影響腦腸軸及腦腸肽等因素有關(guān)[10～12]。孫玉霞等[13]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)痛瀉要方可通過調(diào)控代謝、信號(hào)傳導(dǎo)等改善臨床癥狀。方中白術(shù)甘溫苦燥，歸脾、胃經(jīng)，有健脾益氣、燥濕利水之功，其中白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、Ⅲ可促使炎性巨噬細(xì)胞因子表達(dá)發(fā)生顯著變化，具有抗炎活性，且白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ具有抗抑郁作用[14～15]。陳皮苦辛溫，歸脾肺經(jīng)，有理氣健脾、燥濕化痰之功，陳皮中多甲氧基黃酮類化合物川陳皮素和橘皮素，促消化活性較強(qiáng)，可通過提高胃蛋白酶活性改善消化功能[16]。防風(fēng)辛甘微溫，歸膀胱、肝、脾經(jīng)，有祛風(fēng)勝濕、解痙止痛之功，防風(fēng)色原酮類有良好的抗炎、清除氧自由基和免疫調(diào)節(jié)作用[17]。白芍苦酸微寒，歸肝脾經(jīng)，具有柔肝止痛之效，白芍中的芍藥苷和芍藥內(nèi)酯苷具有良好鎮(zhèn)痛作用[18]，白芍總苷具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用[19]。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析還表明臨床上或常加用柴胡、茯苓治療IBS-D，其中柴胡疏肝解郁，茯苓健脾利濕，與痛瀉要方合用可增強(qiáng)其柔肝止痛、祛濕止瀉之功。

對(duì)高頻藥物進(jìn)行聚類分析得到6 個(gè)聚類結(jié)果，類1 為陳皮、防風(fēng)、白術(shù)、白芍、木香、葛根；類2 為延胡索、郁金、合歡皮；類3 為茯苓、黨參、薏苡仁、白扁豆、山藥、砂仁、芡實(shí)、甘草；類4 為柴胡、枳殼、香附、川芎、炙甘草、當(dāng)歸、黃芪；類5 為黃連、干姜、半夏；類6 為炮姜、肉豆蔻、烏梅。第一類為痛瀉要方加木香、葛根，與關(guān)聯(lián)規(guī)則所得結(jié)果相符。木香行氣止痛，煨用止瀉。侯影等[20]發(fā)現(xiàn)木香中的木香烴內(nèi)酯等成分對(duì)胃、小腸排空有促進(jìn)作用。鐘凌云等[21]對(duì)大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究后發(fā)現(xiàn)葛根止瀉或與其能調(diào)節(jié)腸道菌群有關(guān)，且煨制葛根止瀉效果更佳。第二類為活血行氣藥，臨床上多與其他藥物配伍使用增強(qiáng)治療效果，延胡索行氣止痛、郁金活血行氣解郁，能改善焦慮、腹痛癥狀[22～24]。合歡皮解郁安神，實(shí)驗(yàn)研究[25]表明其有良好的抗焦慮、抑郁效果[25]。三者活血行氣、解郁止痛，能改善因郁而氣滯、瘀阻血絡(luò)而導(dǎo)致的腹痛煩躁等癥。第三類為經(jīng)典方劑參苓白術(shù)散加減，參苓白術(shù)散益氣健脾、滲濕止瀉。于潔瓊等[26]研究發(fā)現(xiàn)其能降低血清中5-HT，調(diào)節(jié)腸道菌群，改善焦慮、腹瀉癥狀。第四類為柴胡疏肝散加減，可疏肝解郁、行氣止痛，疏肝藥與養(yǎng)血柔肝藥相配伍，再加入補(bǔ)血補(bǔ)氣之類藥物有養(yǎng)肝利肝之妙。第五類基礎(chǔ)方為半夏瀉心湯，有平調(diào)寒熱之功，辛溫之半夏降逆散結(jié)除痞，辛熱之干姜溫中散寒，黃連之苦寒瀉熱開痞、辛開苦降之法對(duì)治療IBS-D 有通腑排濁、協(xié)調(diào)氣機(jī)升降之功[27]。第六類藥物中炮姜溫中止痛，烏梅澀腸止瀉，肉豆蔻溫中澀腸，治療該病時(shí)或可適當(dāng)加入溫中澀腸之品。

綜上所述，腹瀉型肝郁脾虛型IBS-D 病位在腸，與肝、脾（胃）、腎等臟腑密切相關(guān)，與肺、心亦有一定聯(lián)系[7]，病機(jī)為肝失疏泄、肝氣乘脾，病性虛實(shí)夾雜，治療時(shí)多用溫甘、脾經(jīng)之藥，其中以補(bǔ)虛藥為甚。臨床上多用痛瀉要方加減治療，堅(jiān)持柔肝健脾、溫中澀腸原則，結(jié)合臨床癥狀進(jìn)行辨證論治，適當(dāng)配伍活血行氣、補(bǔ)血柔肝、解郁安神之藥。本文通過高頻藥物、關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類規(guī)則分析，對(duì)臨床上治療肝郁脾虛型IBS-D 常用中藥進(jìn)行歸納總結(jié)，以期為今后高質(zhì)量理論、臨床研究提供參考。