基于數(shù)據(jù)挖掘的中醫(yī)藥治療老年急性髓系白血病臨床用藥規(guī)律分析*

馬小淋 李昌桂 邵雅聰 汪凱 張瑞峰 李曉靖 周永明**

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200437)

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)是一種常見的血液系統(tǒng)腫瘤性疾病，好發(fā)于老年人，臨床表現(xiàn)為感染、貧血、出血及髓外組織器官浸潤(rùn)等癥狀，病情發(fā)展迅速，異質(zhì)性高，預(yù)后較差，目前臨床上以年齡作為AML的分界依據(jù)，患者年齡≥60歲則為老年型AML[1-2]。其發(fā)病率隨年齡的增長(zhǎng)顯著增長(zhǎng)，老年AML占成人總體人數(shù)約2/3以上[3]，發(fā)病中位年齡約為65歲[4]。目前對(duì)于非急性早幼粒細(xì)胞白血病的AML患者的治療主要是使用阿糖胞苷聯(lián)合蒽環(huán)類藥物的“3+7”強(qiáng)化誘導(dǎo)化療方案。然而，強(qiáng)化療通常僅適用于年輕和體能狀態(tài)好的患者，大部分AML患者年齡在65歲以上且同時(shí)存在多種合并癥，不適合高強(qiáng)度化療，長(zhǎng)期生存率僅為10%或更低[5-7]。由于該患病人群特殊的生理及病理特點(diǎn)，治療上較年輕群體更為困難，是臨床治療難點(diǎn)，也正因如此，中醫(yī)藥介入老年AML的綜合治療中被寄予厚望[8]。隨著臨床研究的進(jìn)展，中醫(yī)藥治療老年AML方法較為豐富且副作用小，療效顯著，組方靈活，具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。因此，本人通過檢索、收集數(shù)據(jù)庫(kù)中中醫(yī)藥治療老年AML的醫(yī)案，借助Excel和SPSS關(guān)聯(lián)規(guī)則及聚類分析等工具，總結(jié)歸納中醫(yī)藥治療老年AML的用藥規(guī)律及特點(diǎn)，為老年急性髓系白血病的診療用藥提供更進(jìn)一步的參考和借鑒。

1 資料

1.1資料來源 以“白血病”及“中醫(yī)”“中醫(yī)藥”“中藥”“草藥”“中西醫(yī)結(jié)合”為主題詞進(jìn)行組合檢索，分別檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)服務(wù)平臺(tái)(Wanfang)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)1990年1月1日～2020年10月15日中醫(yī)藥治療老年AML的文獻(xiàn)，其中CNKI 2380篇、Wanfang 3873篇、VIP 1324篇、sinomed 523篇。所有文獻(xiàn)均導(dǎo)入NoteExpress軟件進(jìn)行文獻(xiàn)管理。

1.2文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①所選文獻(xiàn)均為中醫(yī)藥治療老年急性髓系白血病的臨床或驗(yàn)案研究；②文獻(xiàn)明確提及患者診斷為“急性髓系白血病”，且年齡≥60歲，符合WHO造血和淋巴組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)(2017)[9]及成人AML指南[10]中老年AML的診斷標(biāo)準(zhǔn)，無其他嚴(yán)重的器質(zhì)性病變；③方藥組成明確完備；④文獻(xiàn)明確療效確切，治療后病情明顯好轉(zhuǎn)。

1.3文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①疾病診斷不明確，或診斷明確而兼有嚴(yán)重的循環(huán)、呼吸、泌尿等系統(tǒng)器質(zhì)性病變者；②方藥為注射劑、外用膏劑等非口服劑型者；③未說明用藥組成或方藥不完整者；④方藥組成相同者；⑤綜述類文獻(xiàn)；⑥治療后無明顯療效者。

2 方法

2.1數(shù)據(jù)提取與規(guī)范化 按照納入標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，運(yùn)用NoteExpress剔除內(nèi)容相同及不符合研究的文獻(xiàn)，共得到52篇文獻(xiàn)、79條方藥數(shù)據(jù)，將方藥信息錄入Excel 2016建立老年急性髓系白血病數(shù)據(jù)庫(kù)。以上過程由兩人獨(dú)立評(píng)價(jià)，交叉核對(duì)，分歧則由第三方參與討論。根據(jù)《中國(guó)藥典》[11]和《中華本草》[12]對(duì)中藥名稱進(jìn)行規(guī)范化處理，如“山茱萸”規(guī)范為“山萸肉”，余皆仿此，將高頻藥物信息按照二分類變量進(jìn)行記錄。并參照《中藥學(xué)》[13]整理歸納藥物的性味、歸經(jīng)及功效分類，進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)。

2.2數(shù)據(jù)分析與挖掘

2.2.1藥物頻次分析 使用Excel 2016的數(shù)據(jù)透視表對(duì)老年急性髓系白血病數(shù)據(jù)庫(kù)中79首方劑、219味中藥的使用次數(shù)、性味歸經(jīng)和功效進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)。

2.2.2關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 采用IBM SPSS Modeler 18.0中的Apriori算法構(gòu)建老年急性髓系白血病的關(guān)聯(lián)規(guī)則模型，從項(xiàng)集中挖掘出有意義的關(guān)聯(lián)，支持度表示藥對(duì)同時(shí)出現(xiàn)的概率，設(shè)置為10%，置信度表示前項(xiàng)出現(xiàn)時(shí)后項(xiàng)出現(xiàn)的概率，設(shè)置為80%，將最終分析結(jié)果導(dǎo)入Excel。

2.2.3系統(tǒng)聚類分析 采用 IBM SPSS Statistics 25中的二分類變量資料Ochiai算法進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，生成聚類樹狀圖，根據(jù)性質(zhì)親疏程度將中藥進(jìn)行客觀歸類，形成藥對(duì)和藥組，距離越短說明藥物間聯(lián)系越緊密。

3 結(jié)果

3.1藥物頻次分析

3.1.1高頻藥物頻數(shù)分析 共納入治療老年AML方劑79首，涉及藥物219味，最多的藥物為白花蛇舌草45次，藥物使用頻次前10位分別為白花蛇舌草、甘草、黃芪、當(dāng)歸、生地黃、茯苓、白術(shù)、黨參、陳皮和太子參。使用頻數(shù)≥10次的藥物共31味，見表1。

表1 老年急性髓系白血病處方高頻次藥物分布(n≥10)

3.1.2藥物功效分析 將藥物根據(jù)功效分類后，使用Excel的數(shù)據(jù)透視表統(tǒng)計(jì)得出，治療老年AML使用18類藥物，使用頻數(shù)最大的是補(bǔ)虛藥(37.70%)，其次是清熱藥(27.40%)、利水滲濕藥(5.58%)及化痰止咳平喘藥(4.89%)等，見表2。

表2 老年急性髓系白血病處方常用中藥功效分布

3.1.3藥物性味歸經(jīng)分析 對(duì)治療老年AML處方中219味中藥的四氣五味和歸經(jīng)進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)分析，如圖1、2所示，使用藥物四氣以寒、溫、平藥為主，五味以甘、苦、辛味為主，歸經(jīng)以肺、脾、肝經(jīng)為主。

圖1 治療老年急性髓系白血病藥物四氣、五味分布圖

圖2 治療老年急性髓系白血病藥物歸經(jīng)頻數(shù)分布

3.2關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 針對(duì)中醫(yī)藥治療老年AML用藥規(guī)律進(jìn)行二聯(lián)、三聯(lián)規(guī)則分析，高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)關(guān)系見圖3。設(shè)置關(guān)聯(lián)規(guī)則參數(shù)支持度為10%，置信度為80%，共得到藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則14條，三聯(lián)65條。如表3所示，置信度較高的藥對(duì)組合為白花蛇舌草→半枝蓮、黃芪→五味子、陳皮→半夏、茯苓→半夏、白花蛇舌草→知母；表4可見置信度較高且頻數(shù)>10的3味藥物組合19組，其中較高的有白花蛇舌草→半枝蓮+太子參、白花蛇舌草→麥冬+生地黃、當(dāng)歸→熟地黃+甘草、當(dāng)歸→熟地黃+黃芪、黃芪→麥冬+甘草。

圖3 治療老年急性髓系白血病高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

表3 治療老年急性髓系白血病藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則分布

表4 治療老年急性髓系白血病三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分布

3.3系統(tǒng)聚類分析 系統(tǒng)聚類分析中醫(yī)藥治療老年AML的高頻藥物，根據(jù)聚類分析樹狀圖(如圖4)，分析后得出5組藥物組合，如表5所示，以更加深入、全面地挖掘近30年治療老年AML的核心中藥組合。

圖4 老年急性髓系白血病高頻藥物聚類分析樹狀圖

表5 治療老年急性髓系白血病核心藥物的聚類分析樹狀圖中藥分類

4 討論

白血病屬中醫(yī)學(xué)“急勞”“虛勞”“熱勞”“溫病”“血證”“急髓毒”等范疇。目前認(rèn)為其病機(jī)為先天稟賦不足，濕熱痰瘀之毒內(nèi)蘊(yùn)，客髓耗血，則致發(fā)病[14]，病位在五臟及骨髓，為本虛標(biāo)實(shí)、邪盛正衰之證?！靶爸鶞?，其氣必虛”，老年人的生理特點(diǎn)為天癸竭、久病體虛、臟腑功能衰退，正氣虛弱是本病的主要內(nèi)在因素，因此老年人為本病的好發(fā)人群，治以扶正補(bǔ)虛為本。

從數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果可以看出，白花蛇舌草、甘草、黃芪、當(dāng)歸、生地黃、茯苓、白術(shù)、黨參、陳皮和太子參是治療老年AML方劑中使用最頻繁的中藥。白血病按證候特點(diǎn)可分為氣陰兩虛證、熱毒熾盛證和瘀血痰結(jié)證三型[15]，本研究發(fā)現(xiàn)，其與處方中使用頻率較高的藥物類別相對(duì)應(yīng)，使用最多的藥物為補(bǔ)虛藥(37.70%)，其次為清熱藥(27.40%)、為利水滲濕藥(5.58%)、化痰止咳平喘藥(4.89%)和活血化瘀藥(3.93%)。中藥類別以補(bǔ)虛藥為主，如補(bǔ)氣藥甘草、黃芪、白術(shù)、黨參、太子參，補(bǔ)陰藥麥冬、熟地黃、女貞子、枸杞子、墨旱蓮，這與老年AML多表現(xiàn)為氣陰兩虛的證候以及益氣養(yǎng)陰的治則治法密切相合。甘草性味甘平，具有補(bǔ)脾益氣、緩急止痛、祛痰止咳、清熱解毒、調(diào)和諸藥的功效，甘者主和，與不同性味之藥皆可相伍，故使用頻次較高[16]。清熱藥是中醫(yī)藥抗腫瘤的主力軍，能夠通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡抑制癌細(xì)胞的增殖，調(diào)節(jié)和增強(qiáng)機(jī)體免疫力[17]，同時(shí)具有誘導(dǎo)細(xì)胞的分化與逆轉(zhuǎn)、抗突變等作用[18-19]。白花蛇舌草為使用頻率最高的藥物，具有清熱解毒、利尿消腫、活血止痛之效，現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[20]，白花蛇舌草含有環(huán)烯醚萜類化合物、黃酮類化合物、蒽醌類等化合物，可抑制腫瘤細(xì)胞增長(zhǎng)并誘導(dǎo)其凋亡。茯苓、浙貝母、丹參分別為利水滲濕藥、化痰藥與活血化瘀藥三類藥物中最常用的藥物，茯苓利水滲濕、健脾寧心，浙貝母清熱化痰、散結(jié)解毒，丹參活血止痛、涼血消癰，三者合用以治療瘀血痰結(jié)證。藥物性味配伍規(guī)律為甘寒養(yǎng)陰清熱，苦寒清熱、燥濕化痰，甘溫補(bǔ)益脾腎陽(yáng)氣，苦溫化濕醒脾、溫運(yùn)脾陽(yáng)。老年AML患者常有痰瘀之毒內(nèi)蘊(yùn)，脾為生痰之源，肺為貯痰之器，且肺部感染是最為常見的并發(fā)癥之一，故藥物歸經(jīng)多為肺、脾經(jīng)。

從二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則中可以看出，白花蛇舌草與半枝蓮是最常用的藥對(duì)，其支持度和置信度均最高，二者均為清熱解毒藥，同用可增強(qiáng)抗癌消腫的作用，為祛邪治標(biāo)的代表藥對(duì)，用于治療癌癥、炎癥等療效明確，優(yōu)于單味藥的使用且作用機(jī)制極其相似[21]。有實(shí)驗(yàn)研究表明，白花蛇舌草和半枝蓮微粉配伍對(duì)小鼠H22肝癌細(xì)胞周期及凋亡的影響，發(fā)現(xiàn)二者可下調(diào)Bcl-2、上調(diào)Bax表達(dá)[22]，并可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，阻滯細(xì)胞于G1→S期，發(fā)揮抗腫瘤作用[23-24]。白花蛇舌草與麥冬、黃芪與麥冬也常聯(lián)合運(yùn)用治療本病，體現(xiàn)了中醫(yī)治療在祛邪的同時(shí)須兼顧扶正，古人有“大毒治病，衰其大半”之訓(xùn)，留一分正氣則留一分生機(jī)，不可誅伐太過。同時(shí)，黃芪與麥冬組合使用為治療氣陰兩虛之代表藥物，老年AML患者素有腎精不足、腎氣虧虛之象，復(fù)加化療更傷正氣?；熼g歇期，多見疲勞乏力、咽干、五心煩熱、心悸、多汗、納差、便秘或腹瀉、舌紅脈細(xì)等氣陰兩虛之證。且誘導(dǎo)化療緩解后，體內(nèi)仍有普通方法檢測(cè)不出的白血病細(xì)胞(即微小殘留白血病)，是白血病復(fù)發(fā)的根源之一，正氣虛弱，邪毒內(nèi)伏，治療當(dāng)以扶助正氣、清透余毒為主[25]。三項(xiàng)分析與二項(xiàng)分析結(jié)果具有一致性：在白花蛇舌草與半枝蓮、白花蛇舌草與麥冬、黃芪與麥冬的基礎(chǔ)上根據(jù)病情特點(diǎn)選擇配伍太子參、生地黃、甘草、當(dāng)歸、茯苓、浙貝母等藥物，對(duì)證治療的同時(shí)又能夠起到協(xié)同增效的作用。

對(duì)處方進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析后得到6個(gè)中藥核心組合，從整體上體現(xiàn)了補(bǔ)腎填精、健脾益氣、祛痰化濕、清熱解毒、活血化瘀和涼血止血6種治法。C1主要以補(bǔ)陰藥為主，女貞子、墨旱蓮、枸杞子、熟地黃益氣養(yǎng)陰，補(bǔ)腎填精，皆入肝、腎經(jīng)，可減少骨髓抑制，促進(jìn)骨髓正常造血功能的恢復(fù)。老年AML患者腎衰精虧，正虛無力抗邪，《內(nèi)經(jīng)》有云：“精不足者，補(bǔ)之以味?！笔氐靡环株帲瑒t存一分真，因此，在治療老年白血病時(shí)尤應(yīng)重視養(yǎng)陰填精，尤其是固護(hù)腎陰的重要性，但若堆徹滋陰之品又恐滋膩礙胃，戀邪難除，故可在使用滋陰生精之品時(shí)酌加補(bǔ)骨脂等溫補(bǔ)腎陽(yáng)之品，善補(bǔ)陰者陽(yáng)中求陰[26]。C2則以補(bǔ)氣藥和補(bǔ)陰藥為主，方中黃芪、甘草補(bǔ)益肺脾之氣，麥冬、黃精滋養(yǎng)肺胃之陰，當(dāng)歸補(bǔ)血活血，五味子斂陰、斂氣、生津，補(bǔ)、潤(rùn)、斂相合而用，益氣養(yǎng)陰，使氣復(fù)津生脈充。C3中茯苓、白術(shù)、黨參組合取四君子湯之意以扶正益氣，針對(duì)本病臟腑氣血虧虛的基本病機(jī)“虛則補(bǔ)之”，陳皮、砂仁理氣健脾、燥濕化痰，五藥合用達(dá)到健脾化痰的作用。C4為補(bǔ)虛藥、清熱藥、化痰藥及利水滲濕藥相配伍，白花蛇舌草、半枝蓮合用可增強(qiáng)清熱解毒、抗癌消腫之力，浙貝母、薏苡仁化痰祛濕，太子參、山藥、炙甘草扶正益氣，本組合體現(xiàn)了治療老年AML的經(jīng)典組方思路，中醫(yī)抗腫瘤的核心在于“扶正”與“祛邪”，在辨證論治的基礎(chǔ)上“扶正”貫穿治療之始終，而配伍現(xiàn)代藥理學(xué)研究中具有抗腫瘤作用的清熱藥，結(jié)合藥物歸經(jīng)理論，使得藥物直達(dá)病所，共奏“祛邪而不傷正”之功[27]。C5組合中黃芩、連翹、金銀花均為清熱藥且同入肺經(jīng)，因此在發(fā)揮解毒抗癌功效的同時(shí)，可以防治肺部感染等并發(fā)癥。C6中牡丹皮、赤芍、生地黃涼血止血，白芍養(yǎng)血柔肝，丹參活血祛瘀、涼血消癰，此五藥皆性寒入血分，止血而不留瘀，活血而不傷正。

綜上，中醫(yī)藥治療老年AML療效明確，優(yōu)勢(shì)獨(dú)特，體現(xiàn)了中醫(yī)辨證論治的治療思想。本研究通過數(shù)據(jù)挖掘的方法，對(duì)近30年中醫(yī)藥治療老年AML相關(guān)文獻(xiàn)內(nèi)的有效中藥方劑進(jìn)行深入客觀分析，明確了“扶正祛邪”的治療原則，總結(jié)出中醫(yī)藥治療老年AML以補(bǔ)益肝腎、益氣養(yǎng)陰、清熱解毒、活血祛痰為主，同時(shí)應(yīng)預(yù)防和控制肺部感染的發(fā)生。研究分析所納入的相關(guān)病案及臨床研究時(shí)間跨度長(zhǎng)、臨床樣本量大，因此，所得用藥規(guī)律更具有客觀性及代表性，為臨床辨治老年急性髓系白血病提供了有價(jià)值的借鑒和參考。