六味地黃丸治療慢性腎功能衰竭患者心腎不交型不寐*

羅潔，束永兵

六安市中醫(yī)院，安徽 六安 237006

慢性腎功能衰竭（chronic renal failure，CRF）是慢性腎臟疾病發(fā)展至終末期，以全身各系統(tǒng)受累為特點的一種臨床綜合征，患者往往病程較長，并發(fā)癥較多，對患者的生活質(zhì)量和壽命造成嚴(yán)重影響［1］。失眠癥是CRF患者的常見并發(fā)癥，中醫(yī)將其稱為“不寐”或“不得眠”，患者主要表現(xiàn)為難以入睡或睡眠維持困難［2］。研究表明，終末期腎病患者失眠癥的總體發(fā)生率約為28%，而在血液透析患者中其發(fā)生率更高（45%～59%）［3］，長期失眠會給患者心理帶來不適，甚至產(chǎn)生焦慮抑郁等負(fù)面情緒，不利于原患疾病的治療［4-5］。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對失眠癥主要給予鎮(zhèn)靜催眠藥物對癥治療，然而這些藥物給藥劑量不易控制，不良反應(yīng)較多，長期使用患者對其可產(chǎn)生耐受性和依賴性，且部分CRF患者伴有抵觸情緒，難以接受［6］。中醫(yī)對失眠癥的認(rèn)識歷史悠久，且注重整體觀念和辨證論治原則，同時還可兼顧CRF的治療，具有較高的依從性。中醫(yī)認(rèn)為，CRF患者不寐的病因病機雖然很復(fù)雜，但心、腎陰虛是其發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)［7］。有研究證實，甲狀腺激素和多巴胺（dopamine，DA）水平升高與陰虛失眠患者關(guān)系密切［8］。故本研究采用具有滋陰補腎作用的六味地黃丸，觀察其對CRF患者心腎不交型不寐的臨床療效，并進(jìn)一步分析其對血清甲狀腺激素和多巴胺水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取六安市中醫(yī)院腎病科在2017年1月至2019年12月收治的120例伴有失眠癥的CRF患者作為研究對象，分為對照組和觀察組各60例。對照組男21例，女39例；年齡30～84（57.03±10.27）歲；失眠病程4～97個月，中位值37.56個月。觀察組男26例，女34例；年齡33～80（58.99±9.88）歲；失眠病程5～94個月，中位值34.47個月。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)CRF西醫(yī)臨床診斷參照由改善全球腎臟病預(yù)后組織制定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)［9］，即腎小球濾過率＜15 mL·min-1·1.73 m-2，持續(xù)超過3個月。失眠癥西醫(yī)臨床診斷參照由中國睡眠協(xié)會制定的《中國失眠癥診斷和治療指南》［10］，即白天困倦疲乏、夜晚入睡困難、易醒多夢、睡眠淺、醒后不適或醒后無法再次入睡等。上述癥狀每周發(fā)生次數(shù)≥3次，持續(xù)時間≥3個月。中醫(yī)不寐診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《腫瘤中醫(yī)診療指南》［11］，且辨證為心腎不交證。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)（自擬）①符合西醫(yī)CRF合并失眠癥診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)心腎不交型不寐的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者年齡≥18周歲，男女不限；③患者就診前未服用過鎮(zhèn)靜催眠藥物，或停用鎮(zhèn)靜催眠藥物≥30 d；④患者依從性好，能接受六味地黃丸口服治療，可定期完成隨訪，臨床檢查資料完整；⑤患者及家屬已知曉研究全過程并簽署知情同意書。

1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn)（自擬）①酗酒、吸煙、吸毒或精神類藥物濫用者；②哺乳期或妊娠期婦女；③合并有惡性腫瘤疾病者；④對本研究中涉及的藥物過敏者。

1.5 治療方法兩組患者常規(guī)進(jìn)行血液透析或腹膜透析等對癥支持治療。對照組患者根據(jù)實際需求（指臥床30 min后仍不能入睡或醒后無法再次入睡且距起床時間＞4 h）口服艾司唑侖片（常州四藥制藥有限公司；規(guī)格：每片1 mg；國藥準(zhǔn)字：H32020699），每次0.5～6.0 mg，睡前服用，持續(xù)治療6個月。觀察組患者在對照組治療基礎(chǔ)上，口服六味地黃丸（仲景宛西制藥股份有限公司；規(guī)格：每8丸3 g；國藥準(zhǔn)字：Z41022128），每次6 g，每天2次，連續(xù)治療6個月。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 睡眠質(zhì)量采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）評估睡眠質(zhì)量。PSQI由7個條目組成，即入睡時間、睡眠時間、睡眠質(zhì)量、睡眠障礙、睡眠效率、催眠藥物和日間功能障礙，應(yīng)用Likert 3級評分法，分別賦值1分、2分、3分，總分越高代表睡眠質(zhì)量越差。

1.6.2 中醫(yī)證候積分根據(jù)《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南》對心腎不交型不寐患者治療前后證候進(jìn)行積分，包括心煩不寐、驚悸多夢、五心煩熱、腰膝酸軟、頭暈耳鳴、神疲健忘、潮熱盜汗和咽干少津，應(yīng)用Likert3級評分法，分別賦值1分（輕度）、2分（中度）、3分（重度），分值越高代表癥狀越嚴(yán)重。

1.6.3 艾司唑侖片用量觀察兩組患者治療后第1個月、3個月和6個月艾司唑侖片平均每日用量。

1.6.4 血清甲狀腺激素和DA水平觀察兩組患者治療前和治療后6個月血清三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）、四碘甲狀腺原氨酸（tetraiodothyronine，T4）及DA水平?；颊哂谇宄靠崭?fàn)顟B(tài)下抽取肘靜脈血5 mL，經(jīng)3 000 r·min-1，離心半徑12 cm，離心10 min后取上清液于2 h內(nèi)檢測完畢。采用化學(xué)發(fā)光法測定血清T3、T4和DA水平，檢測試劑盒和全自動免疫分析平臺均由西門子醫(yī)療系統(tǒng)有限公司提供。

1.6.5 不良事件發(fā)生率統(tǒng)計在治療期間兩組患者不良事件發(fā)生情況。

1.7 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)臨床療效參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》，其中睡眠時間超過6 h或睡眠時間恢復(fù)正常，且醒后精力充沛為痊愈；夜間深度睡眠比治療前增加≥3 h為顯效；失眠癥狀有所減輕，但睡眠時間增加＜3 h為有效；失眠癥狀未減輕或加重為無效。

有效率＝（痊愈+顯效+有效）／n×100%

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件，計數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料符合正態(tài)分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料采用M（Q25，Q75）表示，組間比較采用非參數(shù)Wilcoxon檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后PSQI總分比較觀察組患者治療前PSQI總分為（14.00±1.70）分，對照組為（14.04±1.45）分，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t＝0.139，P＝0.890）。治療后，觀察組PSQI總分為（8.72±1.61）分，低于對照組的（10.65±1.44）分（t＝6.921，P＜0.001）。與治療前比較，兩組患者治療后PSQI總分均明顯下降（觀察組：t＝17.468，P＜0.001；對照組：t＝12.850，P＜0.001）。

2.2 兩組患者治療前后PSQI各因子評分比較治療后，兩組患者PSQI各因子評分均明顯降低，且觀察組PSQI各因子評分低于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后PSQI各因子評分比較 （±s，分）

表1 兩組患者治療前后PSQI各因子評分比較 （±s，分）

PSQI各因子 時間 對照組（n＝60） 觀察組（n＝60） t值 P值2.65±0.43 2.63±0.54 -0.846 0.400治療后 1.67±0.73 1.33±0.80 2.393 0.018 t值 -8.359 -10.167 - -P值 ＜0.001 ＜0.001 - -入睡時間 治療前 2.36±0.40 2.37±0.46 0.726 0.469治療后 1.88±0.61 1.63±0.71 2.060 0.042 t值 -3.841 -5.465 - -P值 ＜0.001 ＜0.001 - -睡眠時間 治療前 2.10±0.76 2.15±0.78 0.118 0.906治療后 1.75±0.65 1.42±0.65 2.809 0.006 t值 -2.588 -4.788 - -P值 0.012 ＜0.001 - -睡眠效率 治療前 2.04±0.67 2.14±0.65 0.882 0.379治療后 1.53±0.54 1.20±0.55 3.375 0.001 t值 -4.288 -8.833 - -P值 ＜0.001 ＜0.001 - -睡眠障礙 治療前 1.52±0.56 1.46±0.59 -0.813 0.418治療后 1.30±0.46 1.07±0.41 2.938 0.004 t值 -2.272 -3.868 - -P值 0.027 ＜0.001 - -日間功能障礙 治療前 1.65±0.69 1.60±0.76 0.120 0.905治療后 1.10±0.35 0.87±0.47 3.079 0.003 t值 -5.055 -5.982 - -P值 ＜0.001 ＜0.001 - -睡眠藥物 治療前 1.73±0.69 1.65±0.63 -0.949 0.345治療后 1.42±0.50 1.20±0.44 2.519 0.013 t值 -3.369 -4.548 - -P值睡眠質(zhì)量 治療前0.001 ＜0.001 - -

2.3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較觀察組和對照組患者治療前中醫(yī)證候積分分別為（17.23±4.53）分和（17.05±4.16）分，組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t＝0.231，P＝0.818）。治療6個月后，觀察組患者中醫(yī)證候積分為（7.25±2.55）分，高于對照組的（9.53±7.25）分，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（t＝4.579，P＜0.001）。與治療前比較，兩組患者治療6個月后中醫(yī)證候積分均明顯下降，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（觀察組：t＝15.837，P＜0.001；對照組：t＝11.898，P＜0.001）。

2.4 兩組患者不同時間艾司唑侖片平均每日用量比較觀察組艾司唑侖片平均每日用量在治療后第1個月、3個月和6個月呈逐漸下降趨勢（P＜0.05）。組間比較，兩組患者治療后1個月艾司唑侖片每日平均用量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但觀察組在治療第3個月、6個月明顯低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者不同時間艾司唑侖片平均每日用量比較 ［M（Q25，Q75），mg·d-1］

2.5 兩組患者治療前后血清T3、T4和DA水平比較治療前，兩組患者血清T3、T4和DA水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清T3、T4和DA水平均顯著下降，且觀察組血清T3、T4和DA水平低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后血清T3、T4和DA水平比較 （±s，nmol·L-1）

表3 兩組患者治療前后血清T3、T4和DA水平比較 （±s，nmol·L-1）

血清指標(biāo) 時間 對照組（n＝60） 觀察組（n＝60） t值 P值2.61±0.84 2.69±0.82 -0.530 0.597治療后 2.35±0.70 1.96±0.64 3.161 0.002 t值 1.938 5.599 - -P值 0.057 ＜0.001 - -T4 治療前 18.02±2.47 18.47±2.99 -0.892 0.374治療后 18.25±3.41 15.62±6.37 2.821 0.006 t值 -0.424 3.354 - -P值 0.673 0.001 - -DA 治療前 490.78±160.07 518.17±144.28 -0.985 0.327治療后 489.41±175.17 433.44±117.26 2.057 0.042 t值 0.048 3.664 - -P值T3 治療前0.962 0.001 - -

2.6 兩組患者臨床療效比較治療后，觀察組患者臨床有效率為91.67%（55／60），高于對照組的78.33%（47／60）（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者臨床療效比較 例（%）

2.7 兩組患者不良事件發(fā)生率比較治療期間，對照組1例患者在用藥3 d后出現(xiàn)嗜睡，減量后癥狀減輕，2例患者出現(xiàn)胃脹，給予對癥治療后好轉(zhuǎn)，不良事件發(fā)生率為5.0%；觀察組1例患者用藥后出現(xiàn)乏力癥狀，3例患者出現(xiàn)便秘，4例患者均未停用藥物，不良事件發(fā)生率為6.7%。兩組患者不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝0.152，P＝0.697）。

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為，機體陰陽平和方能維持正常的睡眠，即“陽入于陰謂之寐”。CRF屬中醫(yī)“虛勞”范疇，其主要病機為腎氣、陰陽衰敗日久，大部分患者表現(xiàn)為本虛標(biāo)實，而腎臟排泄功能發(fā)生障礙后，可導(dǎo)致體內(nèi)毒物蓄積，同時患者由于長期疾病的困擾，情志抑郁，肝氣郁結(jié)，臟腑氣血失調(diào)，津液傳導(dǎo)失職，最終導(dǎo)致機體陰陽失衡而引起不寐［12］。心腎不交是引起CRF患者不寐的重要病機，主要表現(xiàn)為腎陰虛引起的虛火上擾于心，導(dǎo)致心煩而不得寐［13］。由此可見，CRF患者由于長期腎陰虧虛，導(dǎo)致虛火上炎，上擾心神是引起不寐的重要原因，臨床治療當(dāng)以補腎填精、滋陰益氣為主。

六味地黃丸始見于宋代錢乙所著的《小兒藥證直訣·卷下諸方》，最初稱為地黃圓，改自張仲景《金匱要略》中的腎氣丸經(jīng)減桂枝和附子，并改干地黃為熟地黃而成，其臨床應(yīng)用經(jīng)驗已有幾百年的歷史。方中熟地黃滋陰補腎，填精益髓，為君藥；山萸肉和山藥補養(yǎng)肝腎，澀精固精，共為臣藥；三藥相配，滋養(yǎng)腎陰，補益肝脾，稱為“三補”，但本方中熟地黃用量較大，故以補腎陰為主。配伍澤瀉利水滲濕，化濁泄熱，且有防熟地黃滋膩戀邪之功效；牡丹皮清瀉虛熱；茯苓利水滲濕，健脾寧心；三藥稱為“三瀉”，起到滲濕濁，清虛熱之效，均為佐藥。6味藥物合用，“三補三瀉”，補重于瀉，用于治療腎陰不足，虛火上炎導(dǎo)致的失眠多夢等病癥［14-15］。

目前，PSQI是用于評價失眠程度的公認(rèn)量表，也是反映失眠療效的客觀指標(biāo)［16］。在本研究中，治療后觀察組PSQI總分及各條目評分均低于對照組，這表明，與艾司唑侖片對癥治療比較，六味地黃丸能更加有效地調(diào)節(jié)患者睡眠結(jié)構(gòu)，睡眠進(jìn)程，改善睡眠質(zhì)量，延長睡眠時間，提高睡眠效率。本研究結(jié)果還顯示，觀察組中醫(yī)證候積分明顯低于對照組患者，而有效率顯著高于對照組，可見六味地黃丸能明顯減輕心腎不交患者的中醫(yī)臨床癥狀。

除此之外，本研究還對兩組患者治療第1個月、3個月和6個月的平均每日艾司唑侖片用量進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對照組患者艾司唑侖片用量并未出現(xiàn)明顯變化，而觀察組則在第3個月開始用量就低于對照組，第6個月用量顯著低于對照組（P＜0.05）。上述結(jié)果表明，六味地黃丸不僅可改善患者睡眠質(zhì)量，還有利于進(jìn)一步減少艾司唑侖片用量，降低藥物依賴性，避免藥物戒斷后的失眠癥狀反跳現(xiàn)象。

研究表明，失眠的發(fā)生與甲狀腺激素、DA水平相關(guān)，血清T3、T4及DA很可能參與到機體的睡眠-覺醒［17-19］。T3和T4是反映甲狀腺功能的重要指標(biāo)，受到下丘腦-垂體-甲狀腺軸的調(diào)節(jié)。CRF患者中常伴有甲狀腺功能紊亂，特別是在伴有焦慮、抑郁或激惹的患者中，其調(diào)節(jié)環(huán)路可受到破壞，導(dǎo)致T3、T4水平升高［20］。DA是一種重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其在促進(jìn)覺醒和維持興奮性方面具有重要作用［21］。而CRF患者中DA水平升高可能是引起患者失眠的重要原因之一。黃俊山等［22］對不同中醫(yī)證型不寐患者中血清甲狀腺激素及DA水平差異的研究中發(fā)現(xiàn)，陰虛火旺證患者中的T3、T4及DA水平明顯高于其他證型患者，且患者病程越長，其血清水平越高。筆者在本研究中發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療前，血清T3、T4及DA水平均有不同程度升高，但治療后，觀察組患者上述血清指標(biāo)水平明顯低于對照組，而對照組患者在治療期間并未出現(xiàn)明顯變化。這表明與艾司唑侖片對癥支持治療比較，六味地黃丸可通過調(diào)節(jié)患者甲狀腺功能和神經(jīng)遞質(zhì)水平，從而起到改善睡眠的作用，這與趙杰榮等［23］研究的結(jié)果相似。

本研究中觀察組不良事件發(fā)生率為6.7%，稍高于對照組的5.0%，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。這提示在艾司唑侖片基礎(chǔ)上合用六味地黃丸并不會明顯增加患者用藥不良反應(yīng)。

綜上所述，六味地黃丸可改善CRF心腎不交型不寐患者的中醫(yī)臨床癥狀，提高睡眠質(zhì)量，減少艾司唑侖片用藥劑量，降低藥物依賴性，具有較高的安全性，且其作用可能與調(diào)節(jié)甲狀腺激素水平和DA水平有關(guān)。然而，本研究還存在一定局限性，如樣本量較少，觀察時間較短，今后有待于進(jìn)一步擴大樣本量后進(jìn)行深入研究。