Axin2 陽(yáng)性細(xì)胞在牙周組織發(fā)育與再生中的作用

牙周炎是由菌斑生物膜引起的牙周支持組織慢性感染性疾病，可表現(xiàn)為牙齦紅腫、出血、牙槽骨吸收、牙齒松動(dòng)移位、甚至脫落。牙周炎治療的目的是消除炎癥，并最終實(shí)現(xiàn)牙周組織的修復(fù)和再生

。目前，牙周組織發(fā)育的細(xì)胞來(lái)源和調(diào)控機(jī)制尚不明確，阻礙了理想牙周組織再生的實(shí)現(xiàn)。因此，探究牙周組織內(nèi)特定細(xì)胞亞群的作用有助于為牙周組織再生治療新方法的探索提供理論依據(jù)。近年來(lái)，Axin2

細(xì)胞已被證實(shí)在多種組織器官的發(fā)育中發(fā)揮重要作用，是重要的前體細(xì)胞和干細(xì)胞來(lái)源。本文將對(duì)Axin2

細(xì)胞在牙周組織發(fā)育、再生和組織改建中的作用研究所取得的進(jìn)展作一綜述。

1 WNT 信號(hào)通路和Axin2

WNT 信號(hào)通路是生物體進(jìn)化過(guò)程中高度保守的一條信號(hào)通路

，其在早期胚胎發(fā)育和組織損傷修復(fù)中發(fā)揮重要作用。WNT/β-catenin 途徑是WNT 信號(hào)通路的經(jīng)典途徑。該途徑是由WNT 蛋白與Frizzled（Frz）7 次跨膜蛋白受體家族以及共受體脂蛋白受體相關(guān)蛋白（lipoprotein receptor-related protein，LRP）結(jié)合而啟動(dòng)

。WNT 蛋白與Frz 受體的結(jié)合激活胞質(zhì)內(nèi)的蓬亂蛋白（dishvelled，DVL），繼而切斷β-catenin 蛋白的降解途徑，使得β-catenin蛋白在胞質(zhì)中積累并轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，然后通過(guò)與T細(xì)胞因子（T cell factor，TCF）的相互作用調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)

（圖1）。

Axin 相關(guān)蛋白Axin2 是經(jīng)典WNT 途徑中轉(zhuǎn)錄因子β-catenin 負(fù)調(diào)控的關(guān)鍵因子

。Axin2 作為一種支架蛋白，能與腺瘤樣息肉病蛋白（adenomatous polyposis coli，APC）、β-catenin 蛋白、酪蛋白激酶1α（casein kinase1α，CK1α）和糖原合酶激酶3（glycogen synthase kinase3，GSK3）共同構(gòu)成β-catenin 蛋白降解復(fù)合體，誘導(dǎo)β-catenin 蛋白磷酸化，從而致使β-catenin 蛋白被泛素-蛋白酶體系降解

。由于Axin2 是WNT 信號(hào)通路的直接效應(yīng)基因，Axin2

細(xì)胞直接受到WNT 信號(hào)的調(diào)控，因此表達(dá)Axin2的細(xì)胞被視為WNT 效應(yīng)細(xì)胞。研究證實(shí)，Axin2

細(xì)胞是多種組織發(fā)育的重要干細(xì)胞或前體細(xì)胞來(lái)源［7-10］。

2 Axin2+細(xì)胞在牙周組織中的時(shí)空分布特點(diǎn)

牙周膜由不同的細(xì)胞群構(gòu)成，包含成牙骨質(zhì)細(xì)胞、牙周膜干細(xì)胞（periodontal ligament stem cells，PDLSCs）、成纖維細(xì)胞、Malassez 上皮剩余、成骨細(xì)胞等

。其中PDLSCs 是一種來(lái)源于牙周膜的間充質(zhì)干細(xì)胞，是牙周組織再生中最為可靠的種子細(xì)胞

。然而，在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，關(guān)于PDLSCs 的研究主要集中于體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，對(duì)于PDLSCs 在生物體內(nèi)的作用鮮有報(bào)道。

隨著基因工程技術(shù)的快速發(fā)展，使得細(xì)胞譜系示蹤技術(shù)（cell lineage tracing）成為研究體內(nèi)環(huán)境下特定細(xì)胞在生長(zhǎng)發(fā)育和組織損傷修復(fù)中作用的重要手段。目前，該技術(shù)主要通過(guò)將特定啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)的Cre 工具小鼠和報(bào)告基因小鼠聯(lián)合使用。Cre 重組酶能夠介導(dǎo)基因序列特異性重組，完成基因的靶向切除和倒位

。由于該修飾為DNA 水平上的剪切，可垂直傳遞到子代細(xì)胞，繼而可實(shí)現(xiàn)對(duì)特定類型細(xì)胞的動(dòng)態(tài)追蹤

。

作為牙體組織與牙周組織之間的橋梁，牙骨質(zhì)與其他牙齒成分不同，其形成較晚，并經(jīng)歷終生沉積

。WNT 信號(hào)通路在牙骨質(zhì)形成過(guò)程中的調(diào)控作用得到了相關(guān)研究的證實(shí)。一方面，WNT 蛋白可直接參與調(diào)控牙囊干細(xì)胞成牙骨質(zhì)向的分化

。另一方面，WNT 信號(hào)可通過(guò)與其它信號(hào)通路的協(xié)同作用調(diào)控牙骨質(zhì)發(fā)育。Silvério 等

研究發(fā)現(xiàn)，WNT3a 可通過(guò)對(duì)骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（bone morphogenetic protein 2，BMP 2）的抑制作用，誘導(dǎo)牙囊細(xì)胞（小鼠SVF-4 細(xì)胞）向成牙骨質(zhì)細(xì)胞或成骨細(xì)胞的分化。以上研究為WNT 信號(hào)通路參與牙骨質(zhì)發(fā)育調(diào)控提供了重要理論依據(jù)，但尚缺乏體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的進(jìn)一步證實(shí)。

基于Axin2

細(xì)胞在牙周組織發(fā)育中的時(shí)空分布特點(diǎn)，大量研究對(duì)這一細(xì)胞亞群的作用作了進(jìn)一步分析。研究表明，Axin2

細(xì)胞是牙周組織發(fā)育重要細(xì)胞來(lái)源

。

在其他牙周組織發(fā)育中，Axin2

細(xì)胞的作用也逐漸得到證實(shí)。結(jié)合上皮是牙周組織的重要防御屏障，同時(shí)也是牙周炎的始發(fā)部位。研究結(jié)合上皮的發(fā)育調(diào)控機(jī)制可為重建功能性牙周組織提供重要參考。Yuan 等

研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)合上皮起源于Axin2

細(xì)胞，其子代細(xì)胞有助于結(jié)合上皮附著于根面。而牙周膜內(nèi)位于牙槽骨周圍的Axin2

細(xì)胞生理狀態(tài)下長(zhǎng)期處于靜止?fàn)顟B(tài)，推測(cè)該細(xì)胞群可能有助于維持牙槽骨的穩(wěn)態(tài)

。

3 Axin2+細(xì)胞在牙周組織發(fā)育中的作用

從總體上看，成都文物類型較為齊全，各類文物均有分布.古建筑及歷史建筑物主要集中于成都、南充、甘孜、綿陽(yáng)、阿壩和宜賓等地；古墓葬以成都和宜賓為多；古遺址多分布于成都、德陽(yáng)、瀘州、雅安、阿壩和甘孜等地；石窟寺及石刻以眉山、資陽(yáng)、成都、廣元和巴中較為集中；近現(xiàn)代重要史跡及代表性性建筑以成都、自貢分布較多；革命遺址及革命紀(jì)念建筑物總量不大，集中分布于成都、南充、甘孜和巴中四地.這一特征反映了不同地區(qū)歷史、文化的演進(jìn)軌跡和文物保存狀況存在差異.

Trubiani 等

研究發(fā)現(xiàn)，外源性加強(qiáng)或抑制WNT 信號(hào)通路可以調(diào)節(jié)frizzled-9 陽(yáng)性（frizzled-9

）的WNT 效應(yīng)細(xì)胞的增殖和分化。脂質(zhì)體WNT3a（L-WNT3a）可以通過(guò)放大內(nèi)源性WNT 信號(hào)，激活frizzled-9

細(xì)胞中成骨蛋白的表達(dá)從而加速拔牙窩愈合。

Axin2

報(bào)告基因小鼠被廣泛用于標(biāo)記體內(nèi)Axin2

細(xì)胞的分布

。Rooker 等

通過(guò)X-gal 染色發(fā)現(xiàn)，Axin2

細(xì)胞在小鼠切牙牙周膜中呈梯度分布，其中牙骨質(zhì)牙周膜交界處數(shù)量最多，至牙周膜牙槽骨表面其數(shù)量逐步遞減。而且，Axin2

細(xì)胞的數(shù)量與細(xì)胞增殖活性呈正相關(guān)，與分化程度呈負(fù)相關(guān)，提示牙周膜內(nèi)WNT 信號(hào)活性可能在干細(xì)胞增殖和分化調(diào)控中發(fā)揮著重要作用。

臨床數(shù)據(jù)顯示，拔牙后即刻種植也可獲得良好骨整合，但是其中具體的生物學(xué)機(jī)制尚不清楚

。Yuan 等

利用

Axin2

、

R26R

轉(zhuǎn)基因小鼠探究了Axin2

細(xì)胞在種植體骨整合中的作用。該研究通過(guò)拔除上頜磨牙后對(duì)拔牙窩進(jìn)行選擇性預(yù)備，去除拔牙窩腭側(cè)壁的牙周膜組織，而保留頰側(cè)牙周膜，造成種植體植入后兩種截然不同的種植體與牙周組織結(jié)合界面。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，拔牙窩頰側(cè)牙周膜內(nèi)存在著部分Axin2

細(xì)胞群，這些細(xì)胞表現(xiàn)出較強(qiáng)的增殖活性。種植體頰側(cè)由于保留了牙周膜組織，使得牙周膜內(nèi)殘留的Axin2

細(xì)胞可以直接參與骨形成和種植體骨整合。局部注射L-WNT3a 可使Axin2

細(xì)胞的數(shù)量增加，進(jìn)而顯著提高種植體的骨整合

。以上研究結(jié)果表明牙周膜內(nèi)Axin2

細(xì)胞在種植體骨整合中發(fā)揮重要作用，拔牙術(shù)中保留健康的牙周膜組織對(duì)于獲得良好的種植治療效果具有重要意義。

Yuan 等

研究發(fā)現(xiàn)，在

Axin2

小鼠磨牙牙周膜中也存在大量Axin2

細(xì)胞。細(xì)胞譜系示蹤結(jié)果顯示，隨著小鼠發(fā)育成熟（出生后45～125 d），牙槽骨周圍牙周膜內(nèi)Axin2

細(xì)胞及其子代細(xì)胞的數(shù)量和分布位置幾乎不發(fā)生改變，表明該細(xì)胞群在生理狀態(tài)下處于慢周期（slow cycling）和休眠狀態(tài)。而另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，小鼠磨牙牙骨質(zhì)周圍的Axin2

細(xì)胞隨著牙骨質(zhì)的發(fā)育（出生后28～56 d）不斷減少

。以上研究表明，Axin2

細(xì)胞在牙周組織不同部位的分布和數(shù)量變化存在一定差異，推測(cè)Axin2

細(xì)胞在不同牙周組織中發(fā)揮的作用不盡相同，具體調(diào)控機(jī)制仍待進(jìn)一步的研究證實(shí)

。

4 Axin2+細(xì)胞在牙周組織再生和改建中的作用

4.1 牙槽窩愈合

“潛能”是一種內(nèi)心的能動(dòng)的精神，如果我們把“挖掘或激發(fā)案主的潛能”的說(shuō)法換成“發(fā)掘或激發(fā)內(nèi)心的能動(dòng)的精神”，就可以發(fā)現(xiàn)“增強(qiáng)權(quán)能”的觀念與陸九淵的“發(fā)明本心”觀念幾乎是一致的。

Yuan 等

研究發(fā)現(xiàn)，Axin2

細(xì)胞是牙槽窩愈合的主要細(xì)胞來(lái)源。拔牙所導(dǎo)致的損傷刺激可使得牙周膜內(nèi)原本處于靜止?fàn)顟B(tài)的Axin2

細(xì)胞激活，激活的Axin2

細(xì)胞迅速增殖并從牙周膜遷移至拔牙窩，逐漸分化為成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞，參與拔牙窩骨組織的愈合

。隨后，Axin2

細(xì)胞在拔牙窩軟組織愈合中的作用也得到了證實(shí)。Yuan 等

在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，拔牙后24 h 內(nèi)結(jié)合上皮中Axin2

細(xì)胞開始增殖，并逐漸分化成熟為牙齦上皮細(xì)胞，參與拔牙窩上皮的愈合。拔牙后2 周，新形成的上皮組織已經(jīng)表現(xiàn)出牙齦上皮的特征，包括表面角質(zhì)化和多層結(jié)構(gòu)。

圖10為重構(gòu)流場(chǎng)的法向速度場(chǎng)，給出了一個(gè)卡門渦街脫落周期內(nèi)相同時(shí)間間隔的8個(gè)相位角的速度場(chǎng)，同時(shí)移除了平均場(chǎng)。從圖10中可清晰地看到圓柱繞流尾流中卡門渦街交替脫落的特性，在向下游輸運(yùn)的過(guò)程中先逐漸增長(zhǎng)，然后逐漸耗散。

1.3 數(shù)據(jù)處理 評(píng)價(jià)彩色多普勒超聲及超聲引導(dǎo)下穿刺活檢診斷卵巢癌的敏感性，特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、準(zhǔn)確性。

4.2 種植體的骨整合

Xie 等

通過(guò)

Axin2

報(bào)告基因小鼠和X-gal染色發(fā)現(xiàn)，小鼠出生后28～84 d，磨牙牙骨質(zhì)周圍的Axin2

細(xì)胞不斷減少。隨后通過(guò)構(gòu)建

Axin2

、

R26R

的轉(zhuǎn)基因小鼠模型，對(duì)牙骨質(zhì)發(fā)育過(guò)程中Axin2

細(xì)胞進(jìn)行動(dòng)態(tài)追蹤。研究證明，Axin2

細(xì)胞可分化為成牙骨質(zhì)細(xì)胞和牙骨質(zhì)細(xì)胞，是含細(xì)胞和無(wú)細(xì)胞牙骨質(zhì)形成的主要祖細(xì)胞來(lái)源。選擇性細(xì)胞消融試驗(yàn)顯示，Axin2

細(xì)胞的功能障礙會(huì)導(dǎo)致小鼠嚴(yán)重的牙骨質(zhì)發(fā)育不良，表現(xiàn)為含細(xì)胞牙骨質(zhì)面積和無(wú)細(xì)胞牙骨質(zhì)厚度的顯著減少。另一方面，持續(xù)性激活A(yù)xin2

細(xì)胞中的β-catenin 蛋白則可導(dǎo)致牙骨質(zhì)過(guò)度增生，表明Axin2

細(xì)胞形成牙骨質(zhì)的過(guò)程受到WNT信號(hào)通路的正向調(diào)控。

名師需要有理論素養(yǎng)，在實(shí)踐反思與研究中，不斷凝練與學(xué)理化自己的教學(xué)風(fēng)格或教學(xué)思想，讓個(gè)人化的經(jīng)驗(yàn)從零散走向系統(tǒng)，從經(jīng)驗(yàn)的隨意性走向結(jié)構(gòu)化，從經(jīng)驗(yàn)的直覺(jué)走向理論的自覺(jué)，成為教育教學(xué)知識(shí)的發(fā)現(xiàn)者和建構(gòu)者。這種理性思考的品質(zhì)與理論素養(yǎng)，是“明師”的高明所在。

4.3 牙周組織改建

咬合應(yīng)力通常首先作用于牙周膜，然后傳遞到相鄰的牙槽骨。在健康小鼠牙槽骨中，破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的比例處于動(dòng)態(tài)平衡，從而維持牙槽骨的相對(duì)穩(wěn)定。當(dāng)牙列受到超負(fù)荷時(shí)，牙槽骨中抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate-resistant acid phosphatase，TRAP）活性可顯著升高，成骨活性和破骨活性的動(dòng)態(tài)平衡被打破，進(jìn)而導(dǎo)致骨吸收。已有文獻(xiàn)指出，WNT 信號(hào)通路是調(diào)節(jié)牙周膜和牙槽骨對(duì)機(jī)械應(yīng)力適應(yīng)性反應(yīng)的關(guān)鍵信號(hào)通路

。Xu等

研究發(fā)現(xiàn)，超負(fù)荷的咬合應(yīng)力不僅可以導(dǎo)致牙周膜間隙增寬，牙周膜細(xì)胞數(shù)量和密度增加，還可加速牙槽骨的改建。一方面過(guò)重的咬合力可導(dǎo)致骨吸收，另一方面骨合成代謝也被激活，導(dǎo)致牙槽骨礦物質(zhì)沉積速度加快，牙槽骨密度增加。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，在咬合應(yīng)力導(dǎo)致的牙周組織改建過(guò)程中，Axin2

細(xì)胞發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。過(guò)度的咬合應(yīng)力可使得牙周膜中的Axin2

細(xì)胞及其子代細(xì)胞大量增殖，其增殖活性在超負(fù)荷刺激14 d 達(dá)到最高值，之后隨著時(shí)間的推移，牙周膜中Axin2

細(xì)胞數(shù)量逐漸減少并恢復(fù)正常值。在牙槽骨中也發(fā)現(xiàn)了類似的適應(yīng)性反應(yīng)。在完整牙列中，Axin2

細(xì)胞位于牙槽骨表面的血管間隙中。受到過(guò)度的咬合應(yīng)力刺激后，牙槽骨中Axin2

細(xì)胞被激活并分泌I 型膠原蛋白，導(dǎo)致膠原沉積增加，進(jìn)而形成更厚、更致密的牙槽骨來(lái)適應(yīng)新的超負(fù)荷狀態(tài)

。

4.4 結(jié)合上皮再生

如前所述，結(jié)合上皮內(nèi)Axin2

細(xì)胞參與拔牙窩軟組織的愈合過(guò)程。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，部分切除小鼠磨牙腭側(cè)牙齦（包括結(jié)合上皮和周圍口腔上皮）14 d 后，結(jié)合上皮獲得了完全的再生。細(xì)胞譜系示蹤結(jié)果顯示，殘余結(jié)合上皮和周圍口腔上皮內(nèi)的Axin2

細(xì)胞參與了結(jié)合上皮的再生過(guò)程

。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，Axin2

細(xì)胞在牙周組織的發(fā)育、再生和改建中發(fā)揮重要作用，深入探究Axin2

細(xì)胞的調(diào)控機(jī)制對(duì)于牙周組織再生治療新方法的探索具有重要的指導(dǎo)意義。然而，目前相關(guān)研究仍局限于經(jīng)典WNT 途徑的調(diào)控作用，非經(jīng)典WNT 途徑對(duì)于牙周組織的影響尚不清楚。同時(shí)，其它信號(hào)通路（如Hedgehog 和Notch 信號(hào)通路等）對(duì)Axin2

細(xì)胞的調(diào)控以及與WNT 信號(hào)通路的相互作用研究尚有待開展。另一方面，目前大多研究只是停留在小鼠模型甚至是體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，缺乏大動(dòng)物體內(nèi)研究數(shù)據(jù)的支撐，一定程度上限制了相關(guān)成果的臨床轉(zhuǎn)化，這為今后的研究指明了方向。

【Author contributions】 Shi BM collected the references and wrote the article. Xie XD, Wang J revised the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.

[1]Carvalho CV, Saraiva L, Bauer F, et al. Orthodontic treatment in patients with aggressive periodontitis[J]. Am J Orthod Dentofacial Orthop,2018,153(4):550-557.doi:10.1016/j.ajodo.2017.08.018.

[2]Fischer RG, Lira JR, Retamal-Valdes B, et al. Periodontal disease and its impact on general health in Latin America. Section V:treatment of periodontitis[J]. Braz Oral Res, 2020, 34(suppl1):e026.doi:10.1590/1807-3107bor-2020.vol34.0026.

[3]Steinhart Z,Angers S.Wnt signaling in development and tissue homeostasis[J]. Development, 2018, 145(11): dev146589. doi:10.1242/dev.146589.

[4]Tamura M, Nemoto E. Role of the Wnt signaling molecules in the tooth[J]. Jpn Dent Sci Rev, 2016, 52(4): 75-83. doi: 10.1016/j.jdsr.2016.04.001.

[5]Huraskin D, Eiber N, Reichel M, et al. Wnt/β-catenin signaling via Axin2 is required for myogenesis and, together with YAP/Taz and Tead1, active in IIa/IIx muscle fibers[J]. Development, 2016,143(17):3128-3142.doi:10.1242/dev.139907.

[6]Bernkopf DB, Brückner M, Hadjihannas MV, et al. An aggregon in conductin/axin2 regulates Wnt/β-catenin signaling and holds potential for cancer therapy[J]. Nat Commun, 2019, 10(1): 4251.doi:10.1038/s41467-019-12203-8.

[7]Sun T, Pikiolek M, Orsini V, et al. AXIN2(+) pericentral hepatocytes have limited contributions to liver homeostasis and regeneration[J]. Cell Stem Cell, 2020, 26(1): 97-107.e6. doi: 10.1016/j.stem.2019.10.011.

[8]Syed SM, Kumar M, Ghosh A, et al. Endometrial Axin2(+) cells drive epithelial homeostasis, regeneration, and cancer following oncogenic transformation[J]. Cell Stem Cell, 2020, 26(1): 64-80.e13.doi:10.1016/j.stem.2019.11.012.

[9]Li Y,Jin K,Van Pelt GW,et al.c-Myb enhances breast cancer invasion and metastasis through the Wnt/β-Catenin/Axin2 pathway[J]. Cancer Res, 2016, 76(11): 3364-3375. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-2302.

[10] Wang B, Zhao LD, Fish M, et al. Self-renewing diploid Axin2(+)cells fuel homeostatic renewal of the liver[J]. Nature, 2015, 524(7564):180.doi:10.1038/nature14863.

[11] Hyun SY, Lee JH, Kang KJ, et al. Effect of FGF-2, TGF-β-1, and BMPs on teno/ligamentogenesis and osteo/cementogenesis of human periodontal ligament stem cells[J]. Mol Cells, 2017, 40(8):550-557.doi:10.14348/molcells.2017.0019.

[12] Onizuka S, Iwata T. Application of periodontal ligament-derived multipotent mesenchymal stromal cell sheets for periodontal regeneration[J]. Int J Mol Sci, 2019, 20(11): 2796. doi: 10.3390/ijms20112796.

[13] Tomokiyo A, Wada N, Maeda H. Periodontal ligament stem cells:regenerative potency in periodontium[J]. Stem Cells Dev, 2019, 28(15):974-985.doi:10.1089/scd.2019.0031.

[14] Trubiani O, Pizzicannella J, Caputi S, et al. Periodontal ligament stem cells: current knowledge and future perspectives[J]. Stem Cells Dev,2019,28(15):995-1003.doi:10.1089/scd.2019.0025.

[15] Nagata M, Iwasaki K, Akazawa K, et al. Conditioned medium from periodontal ligament stem cells enhances periodontal regeneration[J]. Tissue Eng Part A, 2017, 23(9/10): 367-377. doi: 10.1089/ten.TEA.2016.0274.

[16] Mclellan M,Rosenthal NA,Pinto AR.Cre-loxP-mediated recombination: general principles and experimental considerations[J].Curr Protoc Mouse Biol,2017,7(1):1-12.doi:10.1002/cpmo.22.

[17] Burgess DJ. Tracing cell- lineage histories[J]. Nat Rev Genet,2018,19(6):327.doi:10.1038/s41576-018-0015-0.

[18] Li ZJ,Yuan XE,Arioka M,et al.Pro-osteogenic effects of WNT in a mouse model of bone formation around femoral implants[J]. Calcif Tissue Int, 2021, 108(2): 240-251. doi: 10.1007/s00223-020-00757-5.

[19] Yuan X, Xu Q, Zhang X, et al. Wnt-responsive stem cell fates in the oral mucosa[J]. iScience, 2019, 21(21): 84-94. doi: 10.1016/j.isci.2019.10.016.

[20] Zhao Y,Yuan X,Liu B,et al.Wnt-responsive odontoblasts secrete new dentin after superficial tooth injury[J]. J Dent Res, 2018, 97(9):1047-1054.doi:10.1177/0022034518763151.

[21] Rooker SM,Liu B,Helms JA.Role of Wnt signaling in the biology of the periodontium[J]. Dev Dyn, 2010, 239(1): 140-147. doi:10.1002/dvdy.22003.

[22] Yuan X, Pei X, Zhao Y, et al. A Wnt-Responsive PDL population effectuates extraction socket healing[J]. J Dent Res, 2018, 97(7):803-809.doi:10.1177/0022034518755719.

[23] Xie X, Wang J, Wang K, et al. Axin2(+)-mesenchymal PDL cells,instead of K14(+) epithelial cells, play a key role in rapid cementum growth[J].J Dent Res,2019,98(11):1262-1270.doi:10.1177/0022034519871021.

[24] Hlouskova A, Bielik P, Bonczek O, et al. Mutations in AXIN2 gene as a risk factor for tooth agenesis and cancer: a review[J].Neuro Endocrinol Lett,2017,38(3):131-137.

[25] Yu M, Wong SW, Han D, et al. Genetic analysis: Wnt and other pathways in nonsyndromic tooth agenesis[J]. Oral Dis, 2019, 25(3):646-651.doi:10.1111/odi.12931.

[26] Gupta P, Kaur H, Shankari GM, et al. Human age estimation from tooth cementum and dentin[J].J Clin Diagn Res,2014,8(4):ZC07-ZC10.doi:10.7860/JCDR/2014/7275.4221.

[27] 包幸福,倪宇昕,李瑩,等.Wnt5a 在小鼠牙骨質(zhì)發(fā)育中的表達(dá)特點(diǎn)及其對(duì)成牙骨質(zhì)細(xì)胞分化的影響[J].吉林大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2018, 44(3): 461 - 465, 693. doi: 10.13481/j.1671 - 587x.20180301.Bao XF,Ni YX,Li X,et al.Expression characteristics of Wnt5a in different periods of cementum development and its effect on differentiationof cementoblasts of mice[J]. J Jilin Univ (Med Ed), 2018,44(3):461-465.doi:10.13481/j.1671-587x.20180301.

[28] Silvério KG, Davidson KC, James RG, et al. Wnt/β-catenin pathway regulates bone morphogenetic protein(BMP2)-mediated differentiation of dental follicle cells[J]. J Periodontal Res, 2012, 47(3):309-319.doi:10.1111/j.1600-0765.2011.01433.x.

[29] Yuan X, Chen J, Van Brunt LA, et al. Formation and regeneration of a Wnt-responsive junctional epithelium[J]. J Clin Periodontol,2020,47(12):1476-1484.doi:10.1111/jcpe.13371.

[30] Trubiani O, Zalzal SF, Paganelli R, et al. Expression profile of the embryonic markers nanog,OCT-4,SSEA-1,SSEA-4,and frizzled-9 receptor in human periodontal ligament mesenchymal stem cells[J].J Cell Physiol,2010,225(1):123-131.doi:10.1002/jcp.22203.

[31] Yang S, Ma K, Geng Z, et al. Oriented cell division: new roles in guiding skin wound repair and regeneration[J]. Biosci Rep, 2015,35(6):e00280.doi:10.1042/BSR20150225.

[32] Buser D,Chappuis V,Belser UC,et al.Implant placement post extraction in esthetic single tooth sites: when immediate, when early,when late?[J]. Periodontol 2000, 2017, 73(1): 84 - 102. doi:10.1111/prd.12170.

[33] Yuan X, Pei X, Zhao Y, et al. Biomechanics of immediate postextraction implant osseointegration[J]. J Dent Res, 2018, 97(9): 987-994.doi:10.1177/0022034518765757.

[34] Wu Y, Yuan X, Perez KC, et al. Aberrantly elevated Wnt signaling is responsible for cementum overgrowth and dental ankylosis[J].Bone,2019,122:176-183.doi:10.1016/j.bone.2018.10.023.

[35] Xu Q, Yuan X, Zhang X, et al. Mechanoadaptive responses in the periodontium are coordinated by Wnt[J]. J Dent Res, 2019, 98(6):689-697.doi:10.1177/0022034519839438.