霧化肺表面活性物質(zhì)聯(lián)合無(wú)創(chuàng)輔助通氣治療新生兒呼吸窘迫綜合征

劉 穎 段順艷 杜嵐嵐 王 柱 陳 佳 高薇薇

廣東省婦幼保健院新生兒科(廣州 511440)

新生兒呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome, RDS)是肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant, PS)缺乏導(dǎo)致的早產(chǎn)兒常見(jiàn)病，是引起早產(chǎn)兒早期死亡及遠(yuǎn)期不良預(yù)后的主要原因之一[1]。出生后早期PS替代療法和機(jī)械通氣可明顯降低RDS病死率及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，是治療RDS主要手段[2]]。目前，氣管插管給藥是臨床給予PS的傳統(tǒng)方法，但此技術(shù)屬于有創(chuàng)性操作，并可導(dǎo)致肺部氣壓傷和容量傷。

越來(lái)越多的研究表明分娩后立即使用無(wú)創(chuàng)輔助通氣(non-invasive ventilation, NIV)可有效減少25～28周早產(chǎn)兒有創(chuàng)通氣比例[3]，但部分患兒仍會(huì)出現(xiàn)NIV失敗，需要搶救性有創(chuàng)通氣以及PS治療，從而錯(cuò)過(guò)最佳PS給藥時(shí)機(jī)，反而導(dǎo)致患兒病情加重，上機(jī)時(shí)間延長(zhǎng)。對(duì)于出生后早期有自主呼吸的RDS早產(chǎn)兒而言，如何在最小創(chuàng)傷情況下給予PS替代治療從而改善其近期及遠(yuǎn)期預(yù)后是臨床目前亟需解決的問(wèn)題。最新版的歐洲RDS管理指南[1]推薦對(duì)在經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(nasal continuous positive airway pressure, NCPAP)下有自主呼吸的早產(chǎn)兒使用LISA技術(shù)給予PS，但如果要實(shí)現(xiàn)真正無(wú)創(chuàng)給藥，霧化肺表面活性物質(zhì)(aerosolized surfactant, AS)是一種更理想的給藥方案。

霧化給藥是臨床治療呼吸系統(tǒng)疾病的一種重要手段，最新改良的振動(dòng)篩網(wǎng)霧化技術(shù)，是通過(guò)隧道狀網(wǎng)格振動(dòng)產(chǎn)生肺部靶向的低速氣溶膠，形成大小約5 μm的霧化顆粒，利于肺泡沉積，該技術(shù)已被證明可有效地產(chǎn)生PS的氣霧劑，且不會(huì)改變其生物物理和生化成分，有數(shù)據(jù)顯示[4]，在使用經(jīng)鼻無(wú)創(chuàng)呼吸支持回路中，PS氣霧劑輸送被證明是可行的。

目前已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[5]表明，和霧化生理鹽水比較，AS可改善兔的動(dòng)脈血氧分壓以及肺順應(yīng)性，和氣道給藥相比，PS經(jīng)過(guò)霧化后在肺部分布更均勻。國(guó)外已有部分臨床研究[6- 7]顯示，在NIV基礎(chǔ)上聯(lián)合AS治療RDS是安全有效的，AS可降低NIV治療的RDS患兒氣管插管率。此前，我們團(tuán)隊(duì)已有相關(guān)研究個(gè)案報(bào)導(dǎo)[8]，因此，基于上述理論及實(shí)踐基礎(chǔ)，我們假設(shè)，NIV聯(lián)合早期AS為RDS早產(chǎn)兒初始治療是可行的，能降低RDS早產(chǎn)兒病死率，減少BPD發(fā)病率，改善RDS患兒短期臨床結(jié)局。為評(píng)估此項(xiàng)治療技術(shù)的可行性及安全性，我們開(kāi)展了此項(xiàng)臨床研究。

1 資料與方法

1.1 對(duì)象

選取2019年7月—2020年6月在本院出生并立即入住新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房診斷為RDS的早產(chǎn)兒為研究對(duì)象。入組標(biāo)準(zhǔn)：①胎齡≤30周，且出生體質(zhì)量≤1 500 g；②符合《實(shí)用新生兒學(xué)》第五版RDS診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；③征得父母同意，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院時(shí)已氣管插管需有創(chuàng)輔助通氣；②患兒合并呼吸系統(tǒng)先天性畸形、復(fù)雜先天性心臟病、嚴(yán)重宮內(nèi)感染、循環(huán)系統(tǒng)嚴(yán)重不穩(wěn)定、先天性遺傳代謝性疾病和染色體??；③家屬拒絕參與；④未能完成研究無(wú)法提供完整數(shù)據(jù)者。本研究系單中心非雙盲前瞻性臨床初步研究，已獲廣東省婦幼保健院倫理委員會(huì)審批(倫理批件號(hào)：廣東省婦幼保健院醫(yī)倫第[201901102]號(hào))。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料采集：收集所有入組患兒的臨床資料，包括：出生胎齡、出生體質(zhì)量、性別、分娩方式、Apgar評(píng)分、是否多胎、母親孕期是否合并妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓及胎膜早破、產(chǎn)前是否使用激素。

1.2.2 NIV設(shè)備及參數(shù)設(shè)定[10]：所有入組患兒均初始接受經(jīng)鼻間歇正壓通氣(nasal intermittent positive pressure ventilation，NIPPV)，使用瑞士ACUTRONIC醫(yī)療集團(tuán)所生產(chǎn)的新生兒嬰幼兒呼吸機(jī)(型號(hào)為FABIAN HFO)，鼻塞使用Medin無(wú)創(chuàng)雙腔鼻導(dǎo)管；起始參數(shù)設(shè)定為：吸氣峰壓(peak inspiratory pressure，PIP)：15～25 cmH2O、呼氣末正壓(positive end-expiratory pressure，PEEP)：4～6 cm H2O、呼吸頻率(respiratory rate，RR)：25～40次/min、吸氣時(shí)間(timed inspiratory，Ti)：0.3～0.4 s、流速：8～10 L/min、吸入氧濃度(fraction of inspired oxygen，F(xiàn)iO2)：0.21～0.40。目標(biāo)血氧飽和度(oxygen saturation by pulse oximetry，SpO2): 0.90～0.94。

1.2.3 PS給藥方案：入組患兒入室后，在NIV基礎(chǔ)上，盡快將振動(dòng)篩網(wǎng)霧化器系統(tǒng)(型號(hào)為Aeroneb Solo，愛(ài)爾真有限公司，愛(ài)爾蘭)與呼吸機(jī)管道連接，患兒端連接Medin無(wú)創(chuàng)雙腔鼻導(dǎo)管，并加壓固定封閉口腔。在NIPPV模式輔助通氣下，100 mg/kg注射用牛肺表面活性劑(珂立蘇，雙鶴制藥，中國(guó))通過(guò)振動(dòng)篩網(wǎng)霧化器系統(tǒng)隨呼吸機(jī)氣流輸送，霧化完畢繼續(xù)NIPPV模式輔助通氣。若AS治療后72小時(shí)內(nèi)，患兒NIV失敗，則給予氣管插管改有創(chuàng)輔助通氣，并且在插管后常規(guī)再次經(jīng)氣管插管給予患兒1次PS 100 mg/kg，結(jié)合患兒病情最多累計(jì)給予PS不超過(guò)3次(備注：若患兒因NIV失敗指征中第5條改有創(chuàng)通氣，則不常規(guī)再次給予PS)。

1.2.4 咖啡因使用：所有患兒常規(guī)給予咖啡因(枸櫞酸咖啡因注射液，凱西制藥，意大利)，首劑負(fù)荷量為20 mg/kg，維持量為5～10 mg/kg每天。

1.2.5 NIV失敗指征[10]：①頻繁呼吸暫停，即反復(fù)呼吸暫停>3次/h并且心率<100次/min，或者24 h只出現(xiàn)1次但需要復(fù)蘇囊面罩加壓給氧才能恢復(fù)，咖啡因治療不能緩解；②嚴(yán)重低氧血癥，即FiO2>0.40，氧分壓(partial pressure of oxygen，PaO2)<50 mmHg；③嚴(yán)重呼吸性酸中毒，即二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)>60 mmHg，pH<7.20；④進(jìn)行性加重的呼吸窘迫，F(xiàn)iO2>0.40才能維持正常SpO2；⑤出現(xiàn)肺出血、嚴(yán)重心律失常、休克、頻繁抽搐、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis，NEC)、腸梗阻等NIPPV禁忌癥。

1.2.6 撤除NIV指征[10]：當(dāng)FiO2<0.30， PIP<14 cmH2O，PEEP<4 cmH2O，RR<25次/min時(shí)，在此基礎(chǔ)上臨床癥狀和血?dú)饨Y(jié)果在可接受范圍內(nèi)，維持病情平穩(wěn)至少12 h可考慮撤離。若患兒完全撤除NIPPV難以維持臨床穩(wěn)定，可由NIPPV模式過(guò)渡為高流量給氧模式給予患兒呼吸支持至完全撤機(jī)。

1.2.7 早產(chǎn)兒出院標(biāo)準(zhǔn)：糾正胎齡35周以上，體質(zhì)量達(dá)1.8 kg以上，可經(jīng)口喂養(yǎng)，無(wú)需呼吸機(jī)輔助通氣，臨床情況穩(wěn)定。

1.2.8 觀察指標(biāo)：詳細(xì)記錄患兒AS治療開(kāi)始時(shí)、霧化后2小時(shí)的心率、血壓、SpO2；記錄上述2個(gè)時(shí)間點(diǎn)的呼吸機(jī)參數(shù)及血?dú)夥治鰯?shù)據(jù)；詳細(xì)記錄患兒入組3天內(nèi)需氣管插管的例數(shù)，PS用量，無(wú)創(chuàng)通氣時(shí)間，有創(chuàng)通氣時(shí)間，需氧時(shí)間，住院時(shí)間，住院費(fèi)用，死亡病例數(shù)、AS治療中斷情況。詳細(xì)記錄患兒出現(xiàn)支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis，NEC)、有血流動(dòng)力學(xué)改變的動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(patent ductus arteriosus，PDA)、Ⅲ級(jí)以上顱內(nèi)出血(intraventricular hemorrhage，IVH)/腦白質(zhì)軟化、早發(fā)型敗血癥(early-onset sepsis，EOS)等主要并發(fā)癥例數(shù)，以上疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)均參照第五版《實(shí)用新生兒學(xué)》。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 入組患兒基本信息

2019年7月—2020年6月共有20例RDS早產(chǎn)兒納入研究，這20例患兒一般情況如下：胎齡25+2～30周，出生體質(zhì)量790～1 500 g，男12例，女8例，多胎10例，單胎10例，剖宮產(chǎn)8例，順產(chǎn)12例。出生時(shí)1分鐘Apgar評(píng)分中位數(shù)為8(6～9)，5分鐘Apgar評(píng)分中位數(shù)為9(8～10)。入組患兒中有12例出生后即接受了NCPAP輔助通氣。20例早產(chǎn)兒中，母親孕期合并妊娠期糖尿病10例，合并子癇前期3例，胎膜早破超過(guò)18小時(shí)10例，產(chǎn)前使用激素18例。所有患兒均在AS后使用咖啡因防治呼吸暫停。

2.2 患兒AS治療前后生命體征、呼吸機(jī)參數(shù)及血?dú)夥治鼋Y(jié)果比較

和霧化前數(shù)據(jù)比較，霧化后2小時(shí)的患兒心率下降、SpO2較前升高(P<0.05)，但外周血壓平均壓及呼吸機(jī)參數(shù)則無(wú)改變(P>0.05)；此外，監(jiān)測(cè)的血?dú)夥治鲋笜?biāo)均有改善，霧化后2小時(shí)PaO2、pH較霧化前升高，PaCO2則降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 患兒AS治療前后生命體征、呼吸機(jī)參數(shù)、血?dú)夥治鼋Y(jié)果比較

2.3 患兒治療過(guò)程以及主要并發(fā)癥發(fā)生情況

納入研究的20例患兒中，共有5例患兒在AS治療后3天內(nèi)需氣管插管有創(chuàng)通氣。在這5例患兒中，1例因大量氣胸未給予第2劑PS，1例累計(jì)給予300 mg/kg的PS，其余3例則給予200 mg/kg的PS。5例患兒中，1例早期合并大量氣胸，其余4例中均合并EOS；1例未診斷BPD，1例因生后不足28天即死亡，未達(dá)到診斷BPD節(jié)點(diǎn)，另外3例均合并有中重度BPD以及ROP。1例因NEC在生后26天死亡，其余19例均治愈出院。

而在AS治療后3天內(nèi)未出現(xiàn)NIV失敗的15例患兒中，僅有1例合并EOS，有4例患兒出現(xiàn)BPD(3例為中重度BPD，1例為輕度BPD)，有7例出現(xiàn)了不同程度的ROP，2例因NEC改為有創(chuàng)通氣，其中有5例沒(méi)有任何嚴(yán)重合并癥。

所有患兒未在AS治療過(guò)程中因出現(xiàn)呼吸心跳驟停、血壓下降、頻繁呼吸暫停等嚴(yán)重不良反應(yīng)而中斷AS治療，管床護(hù)理人員均表示AS治療未增加臨床護(hù)理負(fù)擔(dān)，見(jiàn)表2。

表2 20例患兒主要臨床數(shù)據(jù)匯總

3 討 論

本文總結(jié)匯報(bào)了一項(xiàng)非雙盲的、非隨機(jī)對(duì)照的初步臨床試驗(yàn)，是目前國(guó)內(nèi)首項(xiàng)關(guān)于AS聯(lián)合NIV初始治療RDS早產(chǎn)兒的臨床研究，用以評(píng)估其在生命早期對(duì)RDS 極低/超低早產(chǎn)兒的臨床治療情況。

從1964年開(kāi)始就有研究人員開(kāi)展AS相關(guān)臨床研究，Berggren E[11]等人在2000年使用射流霧化器系統(tǒng)對(duì)RDS早產(chǎn)兒進(jìn)行AS治療臨床研究結(jié)果顯示AS組NIV失敗率為37.5%，和單純NIV治療相比，AS無(wú)明顯臨床治療效果。2010年Finer[12]等給予胎齡28～32周RDS早產(chǎn)兒在NCPAP基礎(chǔ)上通過(guò)愛(ài)爾真振動(dòng)篩網(wǎng)霧化器系統(tǒng)進(jìn)行AS，結(jié)果顯示4小時(shí)后患兒平均需氧濃度由0.40降至0.32，29.4%的患兒在AS治療后NIV失敗。2018年Minocchieri S等[13]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究結(jié)果顯示，胎齡29～33+6周的RDS早產(chǎn)兒在NCPAP輔助通氣下，AS治療組約有33.3%的患兒在3天內(nèi)需氣管插管，失敗率較單純NCPAP治療組有明顯下降。我們的研究結(jié)果顯示，胎齡25+1～30周RDS早產(chǎn)兒在NIV基礎(chǔ)上接受AS治療后，25%的患兒3天內(nèi)出現(xiàn)NIV失敗，失敗率均低于上述臨床研究的干預(yù)組。Sood BG等[14]在2019年報(bào)道的一項(xiàng)AS臨床研究中，一共有17名胎齡24～36+6周RDS患兒參與，患兒在接受干預(yù)后，心率下降(148次/分 vs 145次/分)，末梢血血?dú)夥治鯬aCO2下降(51 mmHg vs 46 mmHg)、pH值改善(7.31 vs 7.34)，但SpO2、FiO2及血壓平均壓在治療前后無(wú)明顯差異。我們此次的研究結(jié)果也顯示， RDS早產(chǎn)兒在接受AS治療后，心率和末梢血血?dú)夥治鯬aCO2與霧化前相比明顯降低，SpO2和末梢血血?dú)夥治鯬aO2、pH值較前有明顯升高，并且在研究干預(yù)期間，血壓保持穩(wěn)定，沒(méi)有出現(xiàn)心跳呼吸驟停、頻繁呼吸暫停等干預(yù)操作的明顯臨床不良反應(yīng)，與上述研究結(jié)果類似。以上結(jié)果均初步提示AS治療確實(shí)可給RDS早產(chǎn)兒帶來(lái)一定的益處，并且我們的研究結(jié)果比前述研究結(jié)果更理想。

通過(guò)比較研究方案，發(fā)現(xiàn)本研究治療效果更好的原因之一可能是本研究所使用的霧化器系統(tǒng)有所改進(jìn)，此次研究中使用的是改良的振動(dòng)篩網(wǎng)霧化器系統(tǒng)，與Sood BG等[6]在2021年最新發(fā)表的研究中所使用的霧化器系統(tǒng)相同。有動(dòng)物研究結(jié)果顯示，在接受嬰兒模式有創(chuàng)通氣治療時(shí)給予不同霧化器進(jìn)行霧化，通過(guò)振動(dòng)篩網(wǎng)霧化器系統(tǒng)給藥，肺部的藥物沉積率可達(dá)12.6%，明顯高于普通的射流霧化器系統(tǒng)的藥物沉積率(0.5%)[15]。并且有研究結(jié)果顯示，我們使用的振動(dòng)篩網(wǎng)霧化器系統(tǒng)利用自身隧道狀網(wǎng)格振動(dòng)產(chǎn)生小顆粒低速氣溶膠，可增強(qiáng)PS向患兒呼吸系統(tǒng)的定向輸送，不會(huì)引起蛋白質(zhì)變性或稀釋[16- 18]。此外，Minocchieri S等[13]的研究中使用面罩作為患兒的接口，而在本研究中，我們使用短的雙腔鼻導(dǎo)管作為患兒接口。盡管兩種接口方式都已證明可成功進(jìn)行霧化治療，但體外研究[19- 20]顯示在新生動(dòng)物中和經(jīng)口霧化藥物向肺部給藥相比，鼻腔給藥更具有優(yōu)越性。新生兒對(duì)鼻導(dǎo)管的耐受性更好，特別是當(dāng)霧化治療需要持續(xù)一段時(shí)間時(shí)。此外，雙腔鼻導(dǎo)管更利于臨床醫(yī)護(hù)人員的操作，更能保持呼吸通路的密閉性，不會(huì)增加局部組織的損傷。且該霧化器系統(tǒng)是由電驅(qū)動(dòng)，通過(guò)呼吸管路中的氣流進(jìn)行輸送，不需要額外的氣流作為動(dòng)力，操作簡(jiǎn)便易行。在我們的此項(xiàng)研究中，護(hù)理人員均表示AS治療沒(méi)有增加臨床護(hù)理難度，也沒(méi)有增加患兒局部壓瘡風(fēng)險(xiǎn)。

此外，我們的研究結(jié)果顯示無(wú)創(chuàng)輔助通氣失敗均發(fā)生在AS治療6小時(shí)以后，Minocchieri S等[13]的數(shù)據(jù)同樣顯示AS干預(yù)組平均無(wú)創(chuàng)通氣失敗的時(shí)間節(jié)點(diǎn)大約出現(xiàn)在生后11.6小時(shí)，比單純NCPAP組延后4.5小時(shí)，以上研究結(jié)果表明部分患兒可能在生后6小時(shí)之后需要再次供給PS，初步考慮可能與外源性PS在體內(nèi)代謝過(guò)程有關(guān)。另外，本項(xiàng)研究和以往研究不同的是我們使用的PS制劑為我國(guó)自主研發(fā)的天然劑型牛肺表面活性制劑，本研究中AS治療效果和既往研究類似，但國(guó)產(chǎn)PS制劑費(fèi)用低，更利于在臨床推廣。

盡管我們的研究結(jié)果初步顯示AS治療對(duì)RDS早產(chǎn)兒有一定效果，并且安全易執(zhí)行，但由于本研究納入的患兒病例數(shù)較少，是一項(xiàng)非雙盲研究，也未能設(shè)置對(duì)照組，因此無(wú)法對(duì)AS治療的臨床效果進(jìn)行有效分析評(píng)價(jià)，且對(duì)于AS治療的安全性方面的評(píng)估主要依賴于臨床生命體征觀察，尚缺乏腦氧飽和度監(jiān)測(cè)、腦血流監(jiān)測(cè)、心功能監(jiān)測(cè)等相關(guān)數(shù)據(jù)佐證。我們計(jì)劃進(jìn)一步完善研究方案，開(kāi)展前瞻性隨機(jī)對(duì)照雙盲臨床研究，為評(píng)估AS治療提供更有效更全面的數(shù)據(jù)。

綜上，AS治療和NIV的非侵入性組合與新生兒呼吸管理的最新趨勢(shì)一致，但仍需要更多更進(jìn)一步的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究來(lái)證實(shí)。