超聲造影聯(lián)合實驗室指標(biāo)鑒別診斷甲狀腺乳頭狀癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與頸部淋巴結(jié)結(jié)核的價值

杜璐迪 王 超 徐 蕾 鄭曉冬

甲狀腺乳頭狀癌是發(fā)病率最高的分化型甲狀腺癌，30%～80%的患者會發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是甲狀腺癌復(fù)發(fā)的重要危險因素，頸部淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移是確定臨床分期和選擇治療方案的重要依據(jù)［1］。頸部淋巴結(jié)結(jié)核為常見的肺外結(jié)核，多以頸部淋巴結(jié)腫大為主要表現(xiàn)，晚期可發(fā)展為瘺管，經(jīng)久不愈［2］。超聲檢查可在術(shù)前準(zhǔn)確定位淋巴結(jié)，并做出定性診斷，能發(fā)現(xiàn)33%～39%臨床觸診陰性的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［3］。超聲造影可顯示淋巴結(jié)輪廓、強化模式，為臨床提供參考信息。白介素17（IL-17）是一種促炎癥因子，通過刺激多種細(xì)胞因子提高局部炎癥反應(yīng)水平，其在惡性腫瘤診斷中具有重要作用［4］。血清可溶性白介素受體（SIL-2R）亦可作為評估腫瘤療效、預(yù)后、復(fù)發(fā)的依據(jù)。甲狀腺球蛋白（TG）是由甲狀腺濾泡細(xì)胞分泌的一種糖蛋白，可作為甲狀腺癌術(shù)后預(yù)測復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)［5］。本研究旨在探討超聲造影聯(lián)合血清IL-17、SIL-2R 及TG 鑒別診斷甲狀腺乳頭狀癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與頸部淋巴結(jié)結(jié)核的價值。

資料與方法

一、臨床資料

選取2015年1月至2020年10月在我院行頸部及甲狀腺超聲造影檢查且經(jīng)病理證實的甲狀腺乳頭狀癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者59 例（轉(zhuǎn)移組）和頸部淋巴結(jié)結(jié)核患者63 例（結(jié)核組）。轉(zhuǎn)移組中男33例，女26例，年齡31～69歲，平均（45.09±5.16）歲，38例患者可觸及頸部包塊；淋巴結(jié)長徑12～21 mm，短徑6～11 mm。結(jié)核組中男37 例，女26 例，年齡17～65 歲，平均（35.04±5.16）歲，31 例患者可觸及頸部包塊，26 例患者合并肺結(jié)核；淋巴結(jié)長徑11～23 mm，短徑6～13 mm。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均行甲狀腺手術(shù)、中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，部分患者行頸部淋巴結(jié)清掃；②首次確診且既往無甲狀腺手術(shù)或其他頸部手術(shù)史；③在我院完成后續(xù)治療且臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他甲狀腺局限性病變或甲狀腺彌漫性病變；②合并其他惡性腫瘤、甲狀腺功能亢進癥、橋本甲狀腺炎；③伴有嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙；④超聲造影動態(tài)圖像差或造影劑過敏者；⑤就診前已行手術(shù)或化療等治療者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者或其家屬均簽署知情同意書。

二、儀器與方法

1.超聲造影檢查：使用東芝Aplio 400 彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率7.5～13.0 MHz。造影劑使用意大利博萊科公司生產(chǎn)的聲諾維，使用時加入5 ml 生理鹽水振蕩均勻成混懸液。患者取平臥位或側(cè)臥位，充分暴露頸部組織，選擇最大淋巴結(jié)作為觀察對象，常規(guī)超聲觀察其分區(qū)、長短徑比值、淋巴門、內(nèi)部壞死、鈣化、血流分布情況（淋巴門型、周邊型、混合型和無血流型）及阻力指數(shù)。然后行超聲造影檢查，囑患者平靜呼吸，盡量避免吞咽運動，經(jīng)肘靜脈快速推注造影劑2 ml，隨后以5 ml 生理鹽水沖管，同時按下開始計時鍵和動態(tài)儲存鍵，連續(xù)觀察3 min，記錄腫大淋巴結(jié)內(nèi)造影劑灌注過程。超聲造影結(jié)束后依據(jù)造影前后淋巴結(jié)回聲變化將淋巴結(jié)增強模式分為均勻增強型、不均勻增強型、無增強型。其中不均勻增強型淋巴結(jié)根據(jù)淋巴結(jié)環(huán)形增強的厚度分為無環(huán)（增強后無環(huán)形強化）、薄環(huán)（增強環(huán)形厚度≤2.0 mm）和厚環(huán)（增強環(huán)形厚度＞2.0 mm）［6］。淋巴結(jié)環(huán)形增強是指淋巴結(jié)周邊環(huán)形高回聲，回聲強化程度高于淋巴結(jié)內(nèi)部及周邊實質(zhì)；增強環(huán)形厚度以最厚處測量為標(biāo)準(zhǔn)。

2.血清IL-17、SIL-2R及TG檢測：所有患者均于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下采集肘靜脈血，采用雙抗體夾心法檢測患者血清IL-17、SIL-2R及TG水平。所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進行。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件，計量資料以x±s表示，行t檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)或率表示，行χ2檢驗。繪制受試者工作特征（ROC）曲線分析超聲造影和血清IL-17、SIL-2R、TG 鑒別診斷甲狀腺乳頭狀癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與頸部淋巴結(jié)結(jié)核的效能，曲線下面積比較行Z檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、兩組常規(guī)超聲表現(xiàn)

轉(zhuǎn)移組59 例患者淋巴結(jié)以長短徑比值≤2、淋巴門消失、淋巴結(jié)內(nèi)部壞死、微鈣化、血流分布呈周邊型及混合型為主；結(jié)核組63 例患者以長短徑比值≤2、淋巴門消失、淋巴結(jié)內(nèi)部壞死、粗鈣化、血流分布呈周邊型及混合型為主。兩組常規(guī)超聲中除有無鈣化比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000），其余超聲表現(xiàn)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1和圖1，2。

表1 兩組常規(guī)超聲表現(xiàn)比較

二、兩組超聲造影表現(xiàn)

轉(zhuǎn)移組59例患者中，均勻增強型5例，不均勻增強型52例，無增強型2 例；結(jié)核組63 例患者中，均勻增強型7 例，不均勻增強型54 例，無增強型2 例，兩組增強模式比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.240，P=0.887）。轉(zhuǎn)移組52 例不均勻增強型患者中，薄環(huán)36 例，厚環(huán)14 例，無環(huán)2 例；結(jié)核組54 例不均勻增強型患者中，薄環(huán)8例，厚環(huán)42例，無環(huán)4例，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=34.459，P=0.000）。見圖1，2。

圖1 不均勻增強型甲狀腺乳頭狀癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（男，51歲）超聲圖像

三、兩組實驗室檢查結(jié)果比較

轉(zhuǎn)移組患者血清IL-17、SIL-2R及TG水平均高于結(jié)核組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P=0.000）。見表2。

圖2 不均勻增強型頸部淋巴結(jié)結(jié)核（女，24歲）超聲圖像

表2 兩組血清IL-17、SIL-2R及TG水平比較（x±s）

四、ROC曲線分析

超聲造影及血清IL-17、SIL-2R、TG鑒別診斷甲狀腺乳頭狀癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與頸部淋巴結(jié)結(jié)核的ROC曲線圖見圖3。超聲造影和血清IL-17、SIL-2R、TG鑒別診斷甲狀腺乳頭狀癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與頸部淋巴結(jié)結(jié)核的曲線下面積分別為0.781和0.673，敏感性分別為61%和55%，特異性分別為82%和71%；超聲造影聯(lián)合血清IL-17、SIL-2R、TG的曲線下面積為0.915，敏感性為83%，特異性為94%，均高于其單獨應(yīng)用，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。

圖3 超聲造影、血清IL-17、SIL-2R、TG單獨及聯(lián)合應(yīng)用鑒別診斷甲狀腺乳頭狀癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與頸部淋巴結(jié)結(jié)核的ROC曲線圖

討論

頸部常見淋巴結(jié)疾病主要為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)結(jié)核和淋巴瘤，其中淋巴瘤表現(xiàn)較典型，易與其他兩種疾病鑒別；而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與淋巴結(jié)結(jié)核常規(guī)超聲、CT 及MRI 表現(xiàn)部分具有“異病同影”征象，故鑒別診斷較困難。加之CT 及MRI 具有輻射性，價格昂貴，臨床應(yīng)用受限。常規(guī)超聲可判斷頸部腫大淋巴結(jié)的性質(zhì)，但準(zhǔn)確性欠佳，本研究轉(zhuǎn)移組和結(jié)核組常規(guī)超聲多表現(xiàn)為長短徑比值≤2、淋巴結(jié)分區(qū)、淋巴門消失、淋巴結(jié)內(nèi)部壞死、血流分布呈周邊及混合型，兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；兩組鈣化情況比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000），提示淋巴結(jié)內(nèi)鈣化特征對于其定性診斷有一定價值。研究［7］顯示淋巴結(jié)結(jié)核鈣化灶多為粗鈣化，常分布于淋巴結(jié)中央?yún)^(qū)域，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移鈣化灶多為微鈣化灶，呈“滿天星”分布于淋巴結(jié)周邊區(qū)域。分析原因為淋巴結(jié)結(jié)核粗鈣化灶可能為營養(yǎng)不良及結(jié)核性肉芽腫性炎干酪樣壞死后鈣鹽沉積所致，淋巴結(jié)中央的門部結(jié)構(gòu)被結(jié)核桿菌破壞并壞死、機化、鈣化，導(dǎo)致鈣化集中于淋巴結(jié)中央?yún)^(qū)域［8］；而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移微鈣化可能為血管內(nèi)癌栓鈣化或轉(zhuǎn)移灶內(nèi)含有沙礫體結(jié)構(gòu)，轉(zhuǎn)移組織首先侵犯淋巴結(jié)包膜下竇和輸入淋巴管，最終累及淋巴結(jié)實質(zhì)，導(dǎo)致淋巴結(jié)鈣化位于周邊區(qū)域［9］。

超聲造影可無創(chuàng)評估淋巴結(jié)微血管形成、形態(tài)學(xué)改變、增強模式、是否均勻增強等，能準(zhǔn)確顯示淋巴結(jié)微小血管血流灌注狀態(tài)。本研究發(fā)現(xiàn)不均勻增強型甲狀腺乳頭狀癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中以薄環(huán)多見，頸部淋巴結(jié)結(jié)核中以厚環(huán)多見，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示超聲造影中淋巴結(jié)增強環(huán)形厚度有助于鑒別診斷甲狀腺乳頭狀癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與頸部淋巴結(jié)結(jié)核。淋巴結(jié)增強環(huán)形厚度不同可能與其病理有關(guān)，淋巴結(jié)結(jié)核含大量肉芽腫組織，毛細(xì)血管豐富，周圍毛細(xì)血管擴張并炎性細(xì)胞浸潤導(dǎo)致周邊組織呈高灌注改變，形成厚環(huán)強化表現(xiàn)［10］；而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移新生腫瘤血管位于淋巴結(jié)邊緣，走行迂曲短小纖細(xì)，因此超聲造影以薄環(huán)強化為主［11］。Hong 等［12］研究發(fā)現(xiàn)超聲造影顯示淋巴結(jié)具有環(huán)形強化邊緣時高度提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，特異性達99.4%，淋巴結(jié)不均勻增強型鑒別淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和非淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特異性達96.8%，結(jié)合常規(guī)超聲術(shù)前診斷甲狀腺乳頭狀癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性達92.6%、特異性達91.7%、準(zhǔn)確率達92.2%，ROC曲線下面積0.98。

IL-17通過多種炎性細(xì)胞和細(xì)胞因子對甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)生、發(fā)展產(chǎn)生重要作用，這些細(xì)胞及因子均可作用于腫瘤細(xì)胞，以此影響腫瘤的生物學(xué)特征。SIL-2R的異常表達可激活腫瘤壞死因子、癌細(xì)胞的局部氧化應(yīng)激反應(yīng)，增加癌細(xì)胞DNA 的持續(xù)性擴增風(fēng)險，促進炎癥因子聚集。TG 是甲狀腺特有的生化標(biāo)志物，在甲狀腺癌患者中表達水平較高，與甲狀腺癌的發(fā)生、發(fā)展及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。術(shù)前TG 水平與甲狀腺乳頭狀癌患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險相關(guān)，可用于術(shù)前評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預(yù)測病理T 分期。本研究結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)移組血清IL-17、SIL-2R 及TG 水平均高于結(jié)核組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），提示血清IL-17、SIL-2R 及TG 可能通過影響多種細(xì)胞因子及炎性細(xì)胞，參與甲狀腺乳頭狀癌的形成，與其發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)［13］。本研究ROC 曲線分析顯示，超聲造影聯(lián)合血清IL-17、SIL-2R、TG 鑒別診斷甲狀腺乳頭狀癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與頸部淋巴結(jié)結(jié)核的敏感性、特異性均高于其單獨應(yīng)用（均P＜0.05），曲線下面積達0.915，提示聯(lián)合應(yīng)用對兩種疾病的鑒別診斷有較高價值，可為臨床提供更多信息。

綜上所述，超聲造影聯(lián)合血清IL-17、SIL-2R、TG 對甲狀腺乳頭狀癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與頸部淋巴結(jié)結(jié)核的鑒別診斷具有較好的臨床應(yīng)用價值。