伴重度異型增生的乳頭狀唾液腺瘤1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張源源，周 磊，孔慶暖

乳頭狀唾液腺瘤(sialadenoma papilliferum, SP)是一種罕見的涎腺良性腫瘤，好發(fā)于小唾液腺，約占小唾液腺腫瘤的1%，頭頸部腫瘤的3%～5%[1]，伴重度異型增生及惡性轉(zhuǎn)化者罕見。WHO(2017)頭頸部腫瘤分類中將其定義為一種外生性生長模式為特征的唾液腺良性腫瘤，表現(xiàn)為口腔黏膜上皮呈乳頭狀向外增生，同時下方涎腺導(dǎo)管上皮內(nèi)生性增生。本文現(xiàn)對1例伴重度異型增生的SP組織學(xué)形態(tài)、免疫表型及分子檢測等進行分析，旨在提高對該類腫瘤的認(rèn)識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料患者女性，61歲，發(fā)現(xiàn)右側(cè)磨牙后區(qū)腫物3年就診于山東省青島市市立醫(yī)院。入院檢查#47遠(yuǎn)中磨牙后區(qū)見一白色腫物，大小1.5 cm×1.5 cm，基底質(zhì)地稍硬，邊界清，表面呈乳頭狀，質(zhì)軟，鄰近無牙齒松動。CT平掃示右下后牙區(qū)外側(cè)牙齦軟組織增厚，邊界不清，增強后見類圓形低密度影。

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm厚切片，常規(guī)HE染色，鏡下觀察。免疫組化采用Optiview法染色，以DAB顯色、蘇木精對比染色，使用Roche/Ventana公司的BenchMark Ultra全自動免疫組化儀進行染色。一抗鼠抗人Ki-67、CK5/6、GFAP、SMA、CK7、Calponin、S-100、CD10、p63，均購自福州邁新公司。BRAF V600E突變檢測試劑盒購自北京鑫諾美迪公司，使用PCR-熒光探針法進行BRAF基因變化檢測，操作步驟嚴(yán)格按試劑盒說明書進行，陽性結(jié)果為外控和BRAF V600E均為S型擴增曲線，且Ct值<30。

2 結(jié)果

2.1 眼觀腫物表面呈菜花樣，切面見一灰白色實性結(jié)節(jié)，大小1.6 cm×1.5 cm×1.0 cm，質(zhì)地中等。

2.2 鏡檢腫瘤由表面復(fù)層鱗狀上皮和下方的腺腔樣結(jié)構(gòu)組成(圖1)，表面復(fù)層鱗狀上皮增生形成外生性乳頭狀結(jié)構(gòu)，鱗狀上皮與位于黏膜表面下方內(nèi)生性增生的腺上皮相連，并向下延伸至更深的基質(zhì)。黏膜上皮下方腫瘤形成大小不等的腺腔樣結(jié)構(gòu)，腔內(nèi)可見富含血管的纖維結(jié)締組織軸心的乳頭狀突起(圖2)。管腔及乳頭表面均被覆腺上皮細(xì)胞和肌上皮細(xì)胞，管腔內(nèi)可見嗜酸性分泌物及脫落變性的導(dǎo)管上皮細(xì)胞。腺上皮細(xì)胞呈柱狀，胞質(zhì)嗜酸性，細(xì)胞核圓形或橢圓形，肌上皮細(xì)胞立方狀或梭形，部分區(qū)域腺上皮異型性明顯，細(xì)胞核增大，染色質(zhì)增粗，核質(zhì)比升高，可見較多核分裂象(圖3)，但肌上皮完整。腫瘤間質(zhì)為纖維結(jié)締組織，其中見較多的漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和組織細(xì)胞浸潤。

2.3 免疫表型腫瘤腺上皮CK7陽性(圖4)，基底細(xì)胞p63陽性(圖5)，鱗狀細(xì)胞和基底細(xì)胞CK5/6、p63陽性，Ki-67增殖指數(shù)約為5%；S-100、Calponin、GFAP、CD10、SMA均陰性。

2.4 分子檢測BRAF基因檢測顯示腫瘤普遍存在BRAF V600E突變(圖6)。

圖6 腫瘤普遍存在BRAF V600E突變，PCR-熒光探針法

2.5 隨訪患者行全麻下病變切除術(shù)，術(shù)后病理診斷為SP，部分區(qū)域腺上皮伴重度異型增生。隨后行病變部位擴大完整切除，切緣干凈，隨訪至今未見復(fù)發(fā)。

3 討論

3.1 臨床特點1969年Abrams和Franck首次報道2例SP[2]，目前文獻(xiàn)合計報道5例惡變的SP[3-7]。SP主要發(fā)生于上腭，其中硬/軟腭占80%，其次是頰黏膜、上唇、磨牙后區(qū)和腭弓[8]，大唾液腺罕見，一般為腮腺，極少發(fā)生于支氣管和食管?；颊吆冒l(fā)年齡50～79歲，平均60歲，文獻(xiàn)報道最小發(fā)病年齡為2歲[9]，男性略多于女性，男女比為1.5 ∶1。病程數(shù)月至數(shù)年，生長緩慢，臨床表現(xiàn)為無痛的外生性腫塊，偶有潰瘍及著色。腫瘤大體呈圓形～橢圓形，界限清楚，有薄膜，表面為外生性乳頭狀或疣狀，基地寬或有蒂，直徑0.3～2.0 cm。

①②③④⑤圖1 SP呈雙相生長模式,由向外增生的乳頭狀結(jié)構(gòu)的鱗狀上皮和向內(nèi)增生的涎腺導(dǎo)管上皮組成 圖2 腫瘤形成大小不等的腺腔樣結(jié)構(gòu),管腔內(nèi)見粗細(xì)不等的棒狀或分支狀乳頭突入腔內(nèi) 圖3 部分區(qū)域腺上皮重度異型,核分裂象多見 圖4 腺上皮CK7呈陽性,Optiv-iew法 圖5 肌上皮p63呈陽性,且肌上皮完整,Optiview法

3.2 病理特征SP鏡下具有外生性和內(nèi)生性兩種成分，即黏膜鱗狀上皮向外呈疣狀或乳頭狀增生，其下方腺源性囊狀或腺管狀結(jié)構(gòu)向內(nèi)增生。乳頭狀突起的底部，細(xì)胞由鱗狀上皮過渡為柱狀腺上皮，下方為增生的腺管成分，包括擴張的小導(dǎo)管和大囊腔，囊腔內(nèi)含乳頭狀突起，腔面呈裂隙樣，表面被覆雙層上皮，可見黏液樣細(xì)胞散在分布在腺上皮和鱗狀上皮間，也可見柱狀嗜酸性細(xì)胞[10]。SP內(nèi)的多種細(xì)胞成分均可發(fā)生惡變，外生性鱗狀上皮可顯著增生，惡變?yōu)轺[狀細(xì)胞癌，腺上皮成分惡變?yōu)楦叻只侔┗蝠ひ罕砥影瑫r下方涎腺導(dǎo)管結(jié)構(gòu)可以惡變形成上皮肌上皮癌[3-7]。因此，SP相關(guān)的5種完全不同類型的惡性腫瘤不僅給診斷帶來干擾和挑戰(zhàn)，在臨床和病理上也存在爭議。

3.3 免疫表型SP的鱗狀細(xì)胞成分p40、p63、CK5/6均陽性，腺腔成分有兩種細(xì)胞類型：一種是基底層的肌上皮細(xì)胞，另一種是腺上皮細(xì)胞，其中腺上皮細(xì)胞CK7、CK8強陽性；基底細(xì)胞p63、CK5/6強陽性，而腺上皮細(xì)胞陰性。腫瘤細(xì)胞Ki-67增殖指數(shù)通常低于30%[11]，S-100蛋白反應(yīng)性無特異性，基底細(xì)胞和腺腔細(xì)胞均可染色。此外，有關(guān)文獻(xiàn)報道SOX10在經(jīng)典SP增生的導(dǎo)管細(xì)胞中呈彌漫強陽性，在嗜酸型SP中均陰性[10,12]。SOX10在來源于腺泡、間質(zhì)導(dǎo)管或肌上皮細(xì)胞的涎腺腫瘤(如多形性腺瘤、多形性腺癌、腺樣囊性癌、腺泡細(xì)胞癌)中均陽性，但在起源于紋狀管或排泄管的涎腺腫瘤如嗜酸細(xì)胞瘤、黏液表皮樣癌和涎腺導(dǎo)管癌中SOX10陰性。因此，SOX10在經(jīng)典SP中呈陽性提示其可能來源于小葉間導(dǎo)管細(xì)胞，而不是靠近或位于復(fù)層鱗狀上皮交界處的主導(dǎo)管[13-14]。

3.4 分子遺傳學(xué)近年，有文獻(xiàn)報道SP的分子遺傳學(xué)改變，即經(jīng)典SP普遍存在BRAF V600E突變，而嗜酸型SP無BRAF V600E突變[3,12,15]。

3.5 鑒別診斷(1)內(nèi)翻性導(dǎo)管乳頭狀瘤：其與SP形態(tài)學(xué)和免疫表型相似，易誤診。前者腫瘤位于黏膜下方呈內(nèi)生性、推進式生長，腫瘤上皮向內(nèi)部增生形成粗大的乳頭狀突起，但缺少鱗狀上皮外生性生長，同時缺少SP中增生的導(dǎo)管樣結(jié)構(gòu)。(2)鱗狀細(xì)胞癌的乳頭狀亞型：腫瘤表面為高分化的鱗狀細(xì)胞癌，細(xì)胞異型性明顯，具有角化珠結(jié)構(gòu)，鱗狀上皮未向下延伸成腺腔樣結(jié)構(gòu)。(3)黏液表皮樣癌：當(dāng)SP中含黏液細(xì)胞較多時兩者鑒別困難，黏液表皮樣癌表現(xiàn)為明顯的浸潤性生長模式，含有三種不同的細(xì)胞：表皮樣細(xì)胞、中間細(xì)胞、黏液樣細(xì)胞。(4)硬化性多囊性腺病/瘤：腫瘤有多囊擴張、增生的導(dǎo)管，具有雙層導(dǎo)管上皮，部分上皮可表現(xiàn)為乳頭狀增生，但其間質(zhì)為致密硬化間質(zhì)，局灶有炎細(xì)胞浸潤，表面鱗狀上皮正常，未與擴張的導(dǎo)管延續(xù)。

3.6 預(yù)后及治療SP是一種罕見的唾液腺良性外生性腫瘤，復(fù)發(fā)率為10%～15%。目前，文獻(xiàn)中僅有2例復(fù)發(fā)和5例SP惡變的報道[3-7, 16-17]，伴重度異型增生者罕見，其生物學(xué)行為尚未明確。因此，建議患者行手術(shù)完整切除，并延長隨訪時間。