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    子宮畸胎瘤2例臨床病理分析

    2022-04-06 07:51:14于秀杰龐淑潔杜秋越司婧文
    臨床與實驗病理學(xué)雜志 2022年3期
    關(guān)鍵詞:成熟性畸胎瘤外顯子

    于秀杰,龐淑潔,杜秋越,司婧文,申 彥

    畸胎瘤是常見的生殖細(xì)胞腫瘤,好發(fā)于卵巢,其中95%為成熟性囊性畸胎瘤。性腺外的畸胎瘤少見,占生殖細(xì)胞腫瘤的1%~2%,可發(fā)生在生殖細(xì)胞遷移路線的任何地方[1],如縱隔、后腹膜、骶尾處等。發(fā)生于子宮的畸胎瘤非常罕見,目前國內(nèi)外文獻(xiàn)報道均為個案報道,尚無大宗病例報道。本文現(xiàn)報道2例原發(fā)于子宮的成熟性畸胎瘤,并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)探討其臨床病理學(xué)特征。

    1 材料與方法

    1.1 臨床資料收集2018年11月~2019年12月天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院病理科診斷的2例子宮畸胎瘤,均經(jīng)2名病理醫(yī)師再次復(fù)閱切片確診。例1,39歲,孕2產(chǎn)1,因月經(jīng)量增多3個月伴陰道異常出血就診。超聲示:子宮腔內(nèi)可見一中強回聲區(qū),大小3.5 cm×2.3 cm×1.7 cm,雙側(cè)卵巢未見異常,考慮黏膜下肌瘤。宮腔鏡下行腫物電切術(shù),術(shù)中見腫物表面具有毛發(fā)。例2,50歲,孕6產(chǎn)3,因月經(jīng)量增多5個月、繼發(fā)性貧血及月經(jīng)期延長就診,超聲示:子宮腔下段至子宮頸管內(nèi)團塊狀陰影,大小5.6 cm×3.5 cm×2.4 cm,雙側(cè)卵巢未見異常,行宮腔鏡下腫物切除術(shù)時見子宮頸口脫出一“肌瘤”樣腫物,大小4 cm×3 cm×2 cm,遂行包塊完整切除。另選取同期診斷的2例卵巢成熟性囊性畸胎瘤作為對照分析,患者年齡分別為38、31歲,均因下腹部腫物就診,術(shù)前超聲診斷為單側(cè)卵巢腫瘤,直徑分別為4.5、5 cm,經(jīng)腹腔鏡下行單純卵巢腫物剔除術(shù)。

    1.2 方法

    1.2.1病理檢查 手術(shù)切除標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定,石蠟包埋,4 μm厚切片,HE染色,鏡下觀察。

    1.2.2基因測序 全外顯子測序分析使用天根基因組DNA提取試劑盒(組織)進行提取,使用Qubit 3.0對DNA進行濃度檢測,使用1%瓊脂糖電泳檢測DNA的降解和污染,建庫和捕獲實驗采用Agilent SureSelectXT Custom試劑盒,將基因組DNA經(jīng)Covaris破碎儀隨機打斷,經(jīng)末端修復(fù)和加A尾后在片段兩端分別連接上接頭制備DNA文庫。文庫與多達(dá)500 000個生物素標(biāo)記的探針進行雜交,再使用帶鏈霉素的磁珠將外顯子捕獲,經(jīng)PCR線性擴增后進行文庫質(zhì)檢,合格即可進行測序。利用Illumina HiSeq Xten測序平臺進行測序。

    2 結(jié)果

    2.1 病理檢查例1為實性塊狀組織,大小3.7 cm×3 cm×2 cm,部分組織表面可見白色毛發(fā),切面灰白、灰黃色,實性,質(zhì)軟;鏡下可見皮膚、皮脂腺、汗腺、平滑肌及脂肪組織、毛發(fā)等(圖1A~C),未見神經(jīng)成分。例2為灰粉色腫物,大小4 cm×3 cm×2 cm,表面呈多結(jié)節(jié)狀,切面灰白、灰黃色相間,質(zhì)軟,鏡下可見鱗狀上皮、涎腺、成熟神經(jīng)膠質(zhì)、脂肪、平滑肌及軟骨組織等(圖1D~F)。

    圖1 2例子宮畸胎瘤的組織學(xué)改變:例1光鏡下可見鱗狀上皮(A)、皮脂腺、汗腺及脂肪(B)、毛根(C)等組織;例2光鏡下可見鱗狀上皮(D)、涎腺、脂肪、成熟神經(jīng)組織(E)、軟骨組織(F)等

    2.2 病理診斷2例均為實性腫瘤,鏡下均由來自3個胚層的多種分化成熟組織成分構(gòu)成,病理診斷均為成熟性實性畸胎瘤。

    2.3 全外顯子測序分析對2例子宮畸胎瘤及2例卵巢畸胎瘤均行全外顯子測序分析。例1子宮畸胎瘤通過全外顯子測序及生物信息學(xué)分析,發(fā)現(xiàn)659個變異位點,變異類型包括點突變、小缺失和插入等,突變豐度最高的基因位于X染色體RBMXL3,位點c.1192G>A,突變豐度0.38,其次是位于X染色體SYTL4,位點c.215G>A,突變豐度0.26。而同時送檢的卵巢畸胎瘤(例1)測序結(jié)果顯示564個變異位點,變異類型包括點突變、小缺失和插入等,突變豐度最高的基因位于7號染色體VOPP1,位點c.232G>A,突變豐度0.31(表1)。

    例2子宮畸胎瘤通過全外顯子測序及生物信息學(xué)分析,發(fā)現(xiàn)2 520個變異位點,變異類型包括點突變、小缺失和插入等,突變豐度最高的基因位于X染色體PLEKHN1,位點c.794A>G,突變豐度0.39,其次是位于X染色體為ISG15,位點c.122T>C,突變豐度0.29。而同時送檢的卵巢畸胎瘤(例2)測序結(jié)果顯示5 924個變異位點,變異類型包括點突變、小缺失和插入等,突變豐度最高的基因位于8號染色體為EPPK1,位點c.7192C>G,突變豐度0.39(表1)。

    表1 2例子宮畸胎瘤及2例卵巢畸胎瘤變異基因位點及突變豐度

    對比分析發(fā)現(xiàn),子宮原發(fā)畸胎瘤與卵巢原發(fā)畸胎瘤均存在常染色體及X染色體的突變,但子宮畸胎瘤突變豐度較高的位點主要為X染色體,而卵巢畸胎瘤則位于常染色體。

    2.3 隨訪2例患者術(shù)后分別隨訪24、12個月,均未見腫瘤復(fù)發(fā)。

    3 討論

    子宮畸胎瘤非常罕見,1929年由Mann[2]首次報道。截至目前文獻(xiàn)僅報道47例,且均為個案報道,其中中文文獻(xiàn)報道13例,英文文獻(xiàn)報道34例,目前尚未見大宗病例報道。發(fā)生于子宮的畸胎瘤大部分為成熟性畸胎瘤,未成熟性畸胎瘤目前僅報道10例[3-8]。

    子宮畸胎瘤發(fā)病年齡范圍較寬,文獻(xiàn)報道年齡分布為11~82歲,多數(shù)患者發(fā)病年齡集中在20~40歲,其中3例發(fā)生于妊娠期[6,9-10]。腫瘤發(fā)生于子宮頸及子宮體,子宮體更多見,也有報道發(fā)生于子宮底、子宮角、漿膜面。腫瘤直徑1~20 cm。由于腫瘤發(fā)生部位不同,影像學(xué)上常表現(xiàn)為類似息肉及黏膜下肌瘤。臨床表現(xiàn)缺乏特異性,患者常常因下腹痛、腹脹、陰道異常出血、月經(jīng)不規(guī)律等原因就診,加之影像學(xué)與息肉及黏膜下肌瘤常常無法區(qū)分,往往在術(shù)后病理檢查時才診斷為畸胎瘤。本組2例發(fā)病年齡分別為39、50歲,均因陰道異常出血就診,術(shù)前均被誤診為黏膜下肌瘤,原因是臨床表現(xiàn)缺乏特異性,且瘤組織成分相對簡單,缺乏牙齒、骨等成分,影像學(xué)無特異性表現(xiàn)。

    子宮畸胎瘤的病理診斷并不困難,診斷標(biāo)準(zhǔn)同卵巢畸胎瘤。成熟性畸胎瘤由2~3個胚層衍生的各種成熟組織構(gòu)成,較多見成分包括皮膚、牙齒、骨、軟骨、神經(jīng)、肌肉、脂肪等

    本表僅列出突變豐度前3的位點組織,少數(shù)亦可見胃黏膜及甲狀腺等組織;類似于卵巢成熟性畸胎瘤,子宮成熟性畸胎瘤也可以發(fā)生體細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化,Newsom-Davis等[11]報道了1例子宮惡性畸胎瘤,在成熟性畸胎瘤的基礎(chǔ)上,伴發(fā)浸潤性腺癌及甲狀腺乳頭狀癌。未成熟性畸胎瘤則含有數(shù)量不等的未成熟胚胎性成分,通常為未成熟的神經(jīng)外胚層,呈菊形團或原始神經(jīng)管樣結(jié)構(gòu),同卵巢的同類型腫瘤;子宮未成熟性畸胎瘤也需要根據(jù)未成熟神經(jīng)上皮成分的比例,分為1~3級或高、低兩個級別[12]。因此,對于較大的畸胎瘤必須進行充分取材,以免遺漏可能存在的未成熟神經(jīng)上皮成分,導(dǎo)致過低診斷并影響患者的治療及預(yù)后評估。另外,還要結(jié)合臨床檢查與既往病史,以除外子宮以外未成熟性畸胎瘤轉(zhuǎn)移到子宮的可能性。

    子宮成熟性與未成熟性畸胎瘤均需行手術(shù)切除,成熟性畸胎瘤手術(shù)范圍以病灶切除為主,患者預(yù)后良好,在所有報道的有隨訪資料的成熟性畸胎瘤病例(最長隨訪時間48個月[13])中,除1例發(fā)生惡變[11]患者死亡外,其余均未見腫瘤復(fù)發(fā)。現(xiàn)有文獻(xiàn)報道的10例未成熟性畸胎瘤的治療以手術(shù)切除術(shù)后輔以放、化療為主,其中7例切除全子宮(伴或不伴附件及淋巴結(jié)切除),3例僅切除病灶(行腫瘤單純切除術(shù)),2例行盆腔淋巴結(jié)清掃,1例行術(shù)后放療,6例行術(shù)后化療,在具有隨訪資料的8例患者中,6例無復(fù)發(fā)(最長隨訪時間60個月),2例術(shù)后復(fù)發(fā)、死亡。因未成熟性畸胎瘤病例較少見,目前尚缺少統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的化療方案以及相關(guān)預(yù)后的評估參數(shù)。

    子宮畸胎瘤的起源及發(fā)病機制仍不明確,目前有多種學(xué)說,其中“卵裂球理論”和“孤雌理論”屬于主流學(xué)說[14]。卵裂球理論認(rèn)為子宮畸胎瘤源自多潛能的胚胎干細(xì)胞,與流產(chǎn)或異常妊娠組織在子宮內(nèi)殘留有關(guān),作者查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),雖然大多數(shù)患者有婚育及流產(chǎn)史,但也有個別患者是無性生活的年輕女性[4,15-16],因此卵裂球理論無法解釋此類患者的發(fā)病機制。孤雌理論認(rèn)為子宮畸胎瘤的起源是因為原始生殖細(xì)胞在早期胚胎發(fā)育過程中錯誤地遷移到子宮所致,這一理論目前更被認(rèn)可。此外,還有學(xué)者通過將子宮正常組織和子宮畸胎瘤組織的DNA圖譜進行分析比較,提出子宮畸胎瘤最有可能起源于減數(shù)分裂前的子宮或始基生殖細(xì)胞的多能干細(xì)胞[17]。本實驗利用全外顯子測序法對原發(fā)于子宮及卵巢的畸胎瘤進行測序分析對比,試圖探索子宮畸胎瘤可能的發(fā)生機制。結(jié)果顯示子宮畸胎瘤與卵巢來源的畸胎瘤均有很多突變位點,包括常染色體與X染色體,但相比較而言,本組2例子宮畸胎瘤中突變豐度較高的位點均位于X染色體,而卵巢畸胎瘤則位于常染色體,這可能有一定的意義,但仍需要收集更多的病例進一步探究。

    綜上所述,子宮畸胎瘤極為少見,成熟性和未成熟性畸胎瘤均可發(fā)生,臨床及影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性,必須通過病理檢查才可確診。盡管子宮畸胎瘤病理診斷并不困難,但需要注意充分取材以免漏診或過低診斷,此外對于未成熟性畸胎瘤還需要排除轉(zhuǎn)移性腫瘤的可能。成熟性子宮畸胎瘤以病灶切除為主,未成熟畸胎瘤以手術(shù)切除及術(shù)后化療為主要治療方法。本實驗結(jié)果提示子宮畸胎瘤的發(fā)生可能不同于卵巢畸胎瘤,但因病例數(shù)較少,還有待積累大樣本進一步證實。

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