鑒別克羅恩病與潰瘍性結腸炎的列線圖預測模型構建

朱小婭，楊曉東，王 源，徐洪海，張 穎，孟 剛

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)包括克羅恩病(Crohn’s disease, CD)和潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis, UC)[1-2]，是一種慢性免疫性疾病，與遺傳、環(huán)境和腸道微生物等因素密切相關。其中我國的發(fā)病率位居亞洲前列且持續(xù)上升。該病無有效的治療手段，病情遷延不愈，緩解與復發(fā)交替，給患者和社會帶來極大的經濟和醫(yī)療負擔[3]。目前CD和UC的診斷缺乏金標準，診斷需結合臨床表現、內鏡、影像學檢查和病理組織學或治療情況進行綜合分析[1]。盡管CD和UC在臨床表現上有所差異，但部分患者鑒別困難，特別是在發(fā)病早期，因此掌握UC和CD診斷要點、實現疾病早期診斷、提高診斷率成為亟待解決的臨床難題。本文回顧性分析429例IBD的臨床病理資料，探討鑒別CD和UC的獨立危險因素，并以此構建鑒別診斷風險預測模型，為UC和CD的鑒別診斷、選擇相應的臨床治療提供支撐依據。

1 材料與方法

1.1 材料收集2012年1月～2021年6月安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院收治的429例IBD臨床資料，納入標準符合《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2018年，北京)》[1]。排除標準：(1)臨床資料不完整；(2)已進行腸管切除手術患者；(3)年齡<14歲；(4)患有惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、腸結核、腸道白塞病、缺血性腸炎、放射性腸炎患者；(5)有新進感染患者，如肺部感染等；(6)病理符合IBD治療后改變。

1.2 方法查閱統(tǒng)計CD和UC患者的臨床資料包括患者性別、年齡、病程、疼痛部位、大便次數、是否便血、是否黏液便、體重有無減輕、是否腹脹，其中大便次數參考《改良Mayo評分系統(tǒng)》，分為三個等級：1～3次/天、4～6次/天、≥7次/天；病理病變情況：是否有肉芽腫、黏膜病變、病理潰瘍、腺體萎縮、杯狀細胞減少、隱窩膿腫、透壁壞死；腸鏡下病變部位：十二指腸至直腸；內鏡下病變情況：是否有腸擴張、瘺管、潰瘍、糜爛、管腔狹窄、出血、連續(xù)性病變、多發(fā)息肉、隆起性節(jié)段性病變；住院時外周血常規(guī)：血紅蛋白(Hb)、白細胞計數(WBC)、血清白蛋白(ALB)、血小板計數(PLT)。

1.3 統(tǒng)計學方法對計量資料(n<2 000)進行Shapiro-Wilk正態(tài)檢驗，非正態(tài)分布樣本以M(P25，P75)表示，并采用Mann-WhitneyU檢驗法。計數資料以頻數或百分比表示，采用χ2檢驗及校正χ2檢驗。將有統(tǒng)計學差異的變量納入多因素二元Logistic回歸分析模型(Forward：LR法，引入標準α=0.05，剔除標準α=0.10)進一步分析診斷CD的獨立危險因素，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。運用R軟件(R 4.1.1)和rms軟件包對二元Logistic回歸分析模型篩選的獨立危險因素構建列線圖預測模型。采用Bootstrap自抽樣法進行內部驗證，通過計算一致性指數(C-index)確定模型區(qū)分度，通過構建IBD中診斷CD的預測概率與實際發(fā)生概率的校準曲線進行一致性測試。通過繪制受試者工作特征曲線(receiver operator characteristic curve, ROC)，計算曲線下面積評估模型的預測能力，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 鑒別CD、UC的單因素分析本組429例IBD中，UC組249例，CD組180例，其特征性組織學形態(tài)見圖1、2；男性265例(61.77%)，女性164例(38.22%)，年齡21～54歲。UC和CD組患者計量資料不符合正態(tài)分布，故采用秩和檢驗結果示：年齡和PLT組間差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表1)。CD和UC計數資料組間比較結果顯示：性別、疼痛部位、大便次數、便血、黏液便、十二指腸病變、空腸病變、回腸病變、回盲部病變、右半結腸病變、左半結腸病變、直腸病變、內鏡潰瘍、糜爛、瘺管、病理潰瘍、管腔狹窄、出血、內鏡下連續(xù)性病變、肉芽腫、隆起性節(jié)段性病變、腺體萎縮、杯狀細胞減少、隱窩膿腫、透壁壞死組間比較差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表2)。

表1 CD和UC患者計量資料的比較[M(P25，P75)]

表2 CD和UC患者計數資料的比較[n(%)]

圖1 UC：A.黏膜固有層大量淋巴細胞與漿細胞浸潤、隱窩數目減少；B.隱窩結構改變伴隱窩膿腫 圖2 CD：A.可見非干酪性肉芽腫形成；B.炎癥程度分布不均，呈局灶增強性炎癥改變，少量腺體分支

2.2 鑒別CD、UC的多因素分析多因素二元Logistic回歸分析結果顯示：性別(女)、年齡、大便次數、便血、回腸病變、回盲部病變、出血、管腔狹窄、隆起性節(jié)段性病變、肉芽腫、隱窩膿腫均是診斷CD的獨立危險因素(P<0.05，表3)。

表3 鑒別診斷CD、UC的多因素分析

2.3 列線圖預測模型的構建及評價根據多因素分析結果構建鑒別診斷CD、UC的列線圖預測模型(圖3)：對每項獨立危險因素進行打分：男性28分；年齡每增加5歲，列線圖模型評分減少7分；不存在血便為26分；大便次數4～6次/天為48分，大便次數1～3次/天為65分；存在回盲部病變?yōu)?8分；存在回腸病變?yōu)?4分；存在內鏡下管腔狹窄為47分；不存在內鏡下消化道出血為33分；存在隆起性節(jié)段性病變?yōu)?0分；不存在隱窩膿腫為46分；存在肉芽腫為85分，最后將各項得分相加的總分得出對應的預測概率為IBD中診斷為CD的預測值，UC的預測值=1-CD預測值。應用Bootstrap抽樣法對列線圖模型進行驗證(C-index=0.987)，提示該模型區(qū)分度良好；列線圖的校準曲線顯示診斷CD的預測概率與實際概率一致性良好(圖4A)；列線圖預測模型下ROC曲線下面積(AUC)為0.987(95%CI：0.979～0.995，圖4B)，提示具有較高的預測價值；Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗χ2=3.449，P=0.903，表明該模型具有較好的校準度。

圖3 鑒別診斷CD與UC的預測模型列線圖

圖4 A.列線圖預測模型的校準曲線圖；B.列線圖模型預測鑒別CD、UC的ROC曲線

3 討論

近年來，IBD的患病率在亞洲地區(qū)不斷攀升，其中中國是亞洲IBD發(fā)病率最高的國家[4]。IBD臨床表現缺乏特異性，診斷難以依靠單一標準，病變早期鑒別CD和UC更是尤為困難。據文獻統(tǒng)計顯示，約10%的IBD患者未得到正確的診斷、分類，而在14%的CD和UC患者中，診斷甚至會隨著長期隨訪而改變[5]。因此，探究鑒別診斷UC和CD的獨立危險因素及其權重，并制作成列線圖模型進行診斷預測，為患者合理診療是亟待解決的臨床問題。

本研究回顧性分析了429例IBD的臨床病理資料，其中CD組中男性126例(70.00%)，約為女性54例(30.00%)的2.33倍，單因素分析顯示在CD與UC中，男性患病率均高于女性，這與文獻報道一致[6]。有學者研究顯示亞太地區(qū)CD男性的患病率比女性高36%～64%，而UC男性的患病率比女性高20%～42%；CD的發(fā)病年齡(中位數31歲)也比UC的發(fā)病年齡(中位數40歲)相對年輕[7]。本研究結果與之相仿，CD的發(fā)病年齡中位數為27.5歲，UC發(fā)病年齡中位數為44歲，以及本研究多因素分析顯示年齡每增加1歲，患CD的風險降低0.057倍。另外，本研究結果表明大便次數、便血、出血為診斷UC或CD的獨立危險因素。有研究表明約95%的UC患者活動期都可見血便[8]。這可能由于UC的病變常始于直腸，而大便次數的改變可能與排便感受器位于直腸后壁，直腸黏膜受刺激后排便意識增加有關。

有學者發(fā)現亞洲人群CD病變部位最常見于回腸末端，而UC病變常見于直腸及左半結腸[4]，與本研究結果基本一致；且本研究多因素分析顯示回腸病變、回盲部病變均為鑒別兩者的獨立危險因素。關于CD與UC在結腸中的病變分布，國內外研究結果鮮有一致；有文獻統(tǒng)計顯示，亞洲CD患者中約6%存在結腸區(qū)病變，顯著少于西方(30%～40%)[9]；而本研究中CD患者存在更高的右半結腸病變率，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，需引起重視，特別是在診斷時應多點取材，避免漏診。Julajak等[10]研究顯示，內鏡下出現管腔狹窄、隆起性節(jié)段性病變時，更傾向于診斷為CD。本研究表明管腔狹窄、隆起性節(jié)段性病變?yōu)殍b別CD的獨立危險因素，這與文獻報道大致相同。

UC患者的標志性改變之一為腺體結構紊亂的背景下出現隱窩基底部的中性粒細胞聚集，且有文獻表明隱窩膿腫為UC活動度分級的重要特征之一[11-13]；有學者研究認為，UC的腸黏膜炎癥病變可能與BCL-2、Gal-3陽性有關[14]。而在CD患者中，出現上皮樣肉芽腫或微小肉芽腫僅為13%～36%[15]，這對于診斷卻具有重要價值。本研究多因素分析結果顯示，存在肉芽腫及隱窩膿腫為CD的獨立危險因素。其中存在肉芽腫確診CD的風險增加3.603倍，列線圖評分增加85分；而存在隱窩膿腫診斷CD的風險減小1.975倍，可見肉芽腫及隱窩膿腫對鑒別UC和CD具有重要提示作用。此外，本研究未發(fā)現透壁性炎在UC和CD鑒別中的作用，這與現有文獻報道不相符，可能是因為本研究病例總數有限，還需后續(xù)擴充病例數進一步研究。在臨床上，透壁性炎不僅在鑒別中有重要價值，還是CD手術治療的獨立預測因素[16]，而產生透壁性疾病行為的機制可能與IL-23R、ATG16L1基因突變有關[17]。

綜上所述，CD與UC在臨床上難以鑒別，本研究結合多方面因素綜合篩選出性別、年齡、大便次數、便血、內鏡下出血、回腸病變、回盲部病變、管腔狹窄、隆起性節(jié)段性病變、肉芽腫和隱窩膿腫為鑒別CD和UC的獨立危險因素，并對每個因素進行評分制作出預測性能良好的列線圖模型，這將有助于IBD患者的早期正確診斷和及時合理的治療。