卵巢轉(zhuǎn)移性肺腺癌5例臨床病理分析并文獻復習

許晶晶，鄭源思，鄭增光，姜 珊，孫文勇

報道5例肺腺癌卵巢轉(zhuǎn)移病例，結合文獻復習探討其臨床病理特征，以提高對該類腫瘤的認識水平。

1 材料與方法

1.1 材料收集2016年1月～2020年12月浙江省腫瘤醫(yī)院5例肺腺癌卵巢轉(zhuǎn)移標本，所有病理切片均由兩名高年資病理醫(yī)師復診。

1.2 方法所有標本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋、切片及HE染色，光鏡下觀察。取具有代表性蠟塊行免疫組化EnVision兩步法染色，檢測抗體包括TTF-1、Napisn A、CK7、ER、PR、PAX8、CK20，抗體及試劑盒均購自DAKO公司。1例原發(fā)灶應用Real-time PCR法檢測EGFR突變位點，轉(zhuǎn)移灶均送外單位行二代測序檢測。

2 結果

2.1 臨床特征本組5例患者發(fā)病年齡50～62歲，平均55.6歲，中位年齡54歲，均無吸煙史。5例行盆腔CT或MRI檢查示：盆腔囊實性占位，3例考慮轉(zhuǎn)移瘤可能，1例考慮附件起源囊腺瘤，1例考慮為卵巢癌。3例有肺癌病史，分別為肺癌術后45、47、57個月發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移；2例臨床以卵巢腫瘤收住入院。4例行雙附件切除術，1例行卵巢癌根治術。4例卵巢腫瘤術后行化療及靶向治療，1例因經(jīng)濟困難未行靶向治療(表1)。

2.2 病理檢查

2.2.1眼觀 4例為雙側轉(zhuǎn)移，1例為單側轉(zhuǎn)移；其中3例切面為囊實性，1例為實性，1例為囊性；腫瘤最大徑2.2～14 cm，平均約7.0 cm(表1)。

表1 5例肺癌卵巢轉(zhuǎn)移患者的臨床病理特征

2.2.2鏡檢 3例有原發(fā)性肺癌病史，鏡下腫瘤細胞呈微乳頭、乳頭狀、復雜腺體狀(圖1A)，轉(zhuǎn)移灶形態(tài)與原發(fā)灶表現(xiàn)一致，具有相似的組織及細胞學特征(圖1B)。1例轉(zhuǎn)移灶呈腺泡型，長管狀，腔內(nèi)黏液較少(圖1C)，伴有實性成分(圖1D)。1例卵巢轉(zhuǎn)移灶主要呈囊性(圖2)，組織學形態(tài)為囊內(nèi)壁上皮可見明顯異型性，囊壁腫瘤組織呈篩狀乳頭狀，不易與原發(fā)性交界性腫瘤鑒別。

圖1 A.原發(fā)肺腺癌，癌細胞排列呈微乳頭、乳頭狀及復雜腺體狀；B.卵巢轉(zhuǎn)移性肺腺癌，癌細胞排列呈微乳頭、乳頭狀及復雜腺體狀；C.卵巢轉(zhuǎn)移性肺腺癌，呈長管狀的腫瘤細胞胞質(zhì)較少，呈嗜酸性，核呈圓形，可見核仁，核分裂象少見；D.卵巢轉(zhuǎn)移性肺腺癌，腫瘤細胞呈實性生長 圖2 卵巢轉(zhuǎn)移性肺腺癌：A.囊性區(qū)低倍鏡下表現(xiàn)；B.囊內(nèi)壁襯附上皮具有異型性，核呈桿狀，胞質(zhì)含黏液；C.囊壁腫瘤細胞呈篩孔狀，乳頭狀排列 圖3 A.腫瘤細胞TTF-1胞核呈彌漫陽性，EnVision兩步法；B.腫瘤細胞Napsin A胞質(zhì)、胞膜呈陽性，EnVision兩步法；C.腫瘤細胞PAX8陰性，EnVision兩步法

2.3免疫表型 5例TTF-1(圖3A)、Napsin A(圖3B)、CK7均陽性，PAX8(圖3C)、CK20及ER、PR均陰性。

2.4 分子學檢測1例肺原發(fā)灶行PCR檢測提示EGFR基因Ex19缺失，轉(zhuǎn)移灶行二代測序檢測提示EGFR T790M突變；余4例卵巢轉(zhuǎn)移灶均于外單位行二代測序檢測：1例EGFR Ex21 L858R突變，1例ALK-EML4、ALK-TMEM18融合，1例EGFR Ex19缺失，1例EGFR Ex21 L858R、T790M突變。

2.5 隨訪本組5例中有4例患者獲得隨訪，其中2例分別隨訪了12、62個月仍健在，余2例均于確診卵巢轉(zhuǎn)移后13個月死亡；1例失訪。

3 討論

肺癌患者確診時多數(shù)已處于中晚期，最常轉(zhuǎn)移部位是腦，其次為骨及肝臟[5-6]，其它臟器的轉(zhuǎn)移概率均小于5%，被稱為不常轉(zhuǎn)移部位，發(fā)生概率由高到低依次為軟組織、腎臟、胰腺、脾臟、腹膜、腸、骨髓、眼、卵巢，其中發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移的患者通常伴有其它部位轉(zhuǎn)移，主要為腦和骨髓[1-3]。

在惡性卵巢腫瘤中，轉(zhuǎn)移性卵巢腫瘤占4.2%，卵巢轉(zhuǎn)移性癌可以來源于身體多個部位，但最常見的是來源于胃腸道、胰腺、女性生殖道(主要為子宮頸和內(nèi)膜)及乳腺[7-8]。CT和MRI檢測提示卵巢轉(zhuǎn)移性癌有以下特征：雙側，分葉狀，實性或囊性。卵巢的特殊結構與其出現(xiàn)轉(zhuǎn)移有一定的關系，首先卵巢位于盆腹腔的較低部位，較易發(fā)生種植轉(zhuǎn)移；其次由于附件炎及盆腔炎的炎癥刺激和適應性修復使其為癌細胞種植創(chuàng)造了條件；另外，排卵期卵巢表面形成的缺損及上皮凹陷，也可能有利于癌細胞的種植。肺癌轉(zhuǎn)移到卵巢臨床罕見，約占卵巢轉(zhuǎn)移癌的0.3%～0.4%，組織學類型以小細胞癌多見[3]，平均年齡約47歲，卵巢轉(zhuǎn)移性肺腺癌非常罕見，發(fā)生率小于0.01%[9]。本組患者平均年齡55.6歲，與文獻報道有差異，還需要大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)驗證。Lee等[10]研究結果顯示，卵巢轉(zhuǎn)移性腺癌一般表現(xiàn)為雙側卵巢腫瘤；然而，Irving等[3]及Bi等[7]的研究提示肺腺癌卵巢轉(zhuǎn)移可表現(xiàn)為單側卵巢腫瘤，發(fā)生率分別為68.8%(11/16)、63.2%(12/19)。本組5例卵巢轉(zhuǎn)移性肺腺癌中，有4例為雙側轉(zhuǎn)移，1例為單側轉(zhuǎn)移。文獻報道卵巢腫瘤直徑超過10 cm更傾向原發(fā)性卵巢腫瘤[4]，本組5例卵巢腫瘤平均直徑約7 cm，較符合轉(zhuǎn)移性可能。有研究發(fā)現(xiàn)[7]，肺腺癌卵巢轉(zhuǎn)移中以腺泡狀亞型為主要組織學形態(tài)，主要表現(xiàn)為長管狀，腺腔內(nèi)黏液少，同時伴微乳頭結構，本組腺癌組織學類型主要以復雜腺體型為主，伴有微乳頭型及乳頭型，部分伴有長管狀及實性形態(tài)，提示腫瘤分化較差。

當發(fā)現(xiàn)卵巢占位時，應首先考慮是原發(fā)還是轉(zhuǎn)移性腫瘤。在組織學形態(tài)不典型時，需借助于免疫組化輔助診斷。PAX8是女性生殖系統(tǒng)敏感性較高的標志物，本組中PAX8均為陰性；TTF-1和Napsin A是肺腺癌的特異性標志物，74%～92%的肺腺癌TTF-1核陽性，90%患者CK7陽性而CK20陰性[11]，結合組織學形態(tài)及臨床病史，基本可排除卵巢原發(fā)上皮性癌的可能。卵巢是消化道腫瘤的常見轉(zhuǎn)移部位，可借助胃腸鏡及相應免疫組化標志物CK7、Villin及CK20等進行鑒別診斷。有研究表明：TTF1+CK7+CK20-更傾向診斷為肺腺癌，特異性高達100%[12-13]。本組TTF-1和Napsin A均陽性，同時CK7+CK20-。

在非小細胞肺癌中[8]，驅(qū)動基因突變和遠處轉(zhuǎn)移密切相關。肺癌中EGFR突變可以引起肺或腦的粟粒性轉(zhuǎn)移，ALK基因重排與胸膜疾病、心包積液和肝轉(zhuǎn)移有關。肺腺癌卵巢轉(zhuǎn)移的組織學類型大部分為腺泡型或?qū)嵭孕桶轲ひ寒a(chǎn)生，而這些特征也跟ALK基因狀態(tài)有關。目前，關于肺腺癌卵巢轉(zhuǎn)移與驅(qū)動因子狀態(tài)有關的報道較少，多數(shù)與ALK基因有關，少數(shù)與EGFR基因有關[8]。有文獻報道，在原發(fā)肺腺癌中EML4-ALK融合基因突變比EGFR基因突變少見(3%～7%vs12%～47%)[14-15]，且卵巢轉(zhuǎn)移可能是ALK基因突變的特征之一[8]。本組5例中僅1例與EML4-ALK融合基因突變相關，4例伴有EGFR突變，可能與病例數(shù)較少有關，肺腺癌卵巢轉(zhuǎn)移與基因突變的關系還需進行大規(guī)模病例分析。ALK陽性腫瘤細胞通常呈腺泡狀或?qū)嵭陨L方式，可伴篩狀結構，缺乏貼壁狀生長，低～中級別核，含黏液細胞，黏液細胞通常呈印戒樣，也可呈立方或柱狀，或類似于杯狀細胞，大量的細胞外黏液也很常見[16]。本組1例伴ALK突變病例中腫瘤細胞同樣以腺泡狀生長方式為主，核級別不高，核分裂象少見，但未見明顯黏液。

也有學者提出，伴ALK基因重排的患者預后優(yōu)于EGFR/KRAS突變型患者[17]，提示此類患者可能預后較好，但仍需長期的隨訪和大樣本臨床數(shù)據(jù)進行分析。EGFR突變一般要高于ALK重排，伴有EGFR突變的肺腺癌組織學亞型一般為貼壁型及乳頭型，實性型較少[18]。本組4例伴EGFR突變的組織學亞型以復雜腺體及微乳頭為主，其中1例伴有實性型。近年研究提示復雜腺體型、實體型及微乳頭型為高級別模式，提示患者預后較差[19]，且此種組織學亞型更具有侵襲性。據(jù)文獻報道，EGFR突變在肺原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶中的不一致率占16.2%～27%，其中1篇病例報道顯示在原發(fā)肺腺癌中有EGFR-L858R突變，但在轉(zhuǎn)移灶中為2235-2249缺失[20]。由于EGFR靶向藥物與EGFR突變狀態(tài)有關，因此轉(zhuǎn)移灶中需重新檢查EGFR基因狀態(tài)。轉(zhuǎn)移灶中無EGFR突變，其預后比伴有ALK重排的患者差。本組5例轉(zhuǎn)移灶行二代測序檢測，只有1例原發(fā)灶行EGFR分子檢測發(fā)現(xiàn)Ex19缺失，而轉(zhuǎn)移灶EGFR出現(xiàn)耐藥基因突變。因此，對轉(zhuǎn)移灶重新檢測EGFR狀態(tài)尤為重要。

肺癌轉(zhuǎn)移治療以全身化療為主，積極治療原發(fā)病灶，同時行轉(zhuǎn)移灶的姑息治療及運用靶向治療，以提高患者生存質(zhì)量。驅(qū)動基因突變的發(fā)現(xiàn)開創(chuàng)了一個新的靶向治療時代[21]，在2003年FDA批準吉非替尼之前，姑息性化療是轉(zhuǎn)移性肺癌唯一的治療手段。目前，有高達60%～70%轉(zhuǎn)移性肺癌患者檢測驅(qū)動基因。研究表明，非小細胞肺癌有多種致癌基因：EGFR、ALK重排、ROS1、RET、MET、HER-2；主要突變基因為KRAS、EGFR、ALK[22]。10%～15%白種人和30%～62%亞洲人伴EGFR突變，常見的為Ex19缺失及Ex21的L858R位點突變。EGFR突變好發(fā)于無吸煙史的年輕女性。本組5例患者有4例輔以靶向治療，3例目前仍存活，說明聯(lián)合應用靶向藥物能提高患者的生存率及生活質(zhì)量。

綜上所述，肺腺癌卵巢轉(zhuǎn)移者罕見，確診需結合臨床病史、病理形態(tài)學、免疫組化檢查，分子檢測結果可能與預后相關，加用分子靶向藥物治療可以延長患者的生存時間。