膜誘導(dǎo)技術(shù)治療脛骨慢性感染性骨缺損的臨床療效

陳星宇，徐永清，楊曉勇，張曦嬌，岳正華，何曉清，李軍，石健

感染性骨缺損的治療需要同時(shí)控制骨感染及重建骨缺損，且兩者互相交織，給臨床醫(yī)師治療帶來極大的挑戰(zhàn)[1]。盡管感染性骨缺損的治療技術(shù)不斷發(fā)展，但術(shù)后并發(fā)癥及二次入院率仍很高。2000 年，Masquelet 首次報(bào)道了膜誘導(dǎo)技術(shù)治療骨缺損的方法。由于其具備操作簡單、成骨快、肢體畸形發(fā)生率低、不易發(fā)生接觸點(diǎn)骨不連、尤其適用于大段骨缺損的治療等優(yōu)點(diǎn)，受到廣泛關(guān)注。膜誘導(dǎo)技術(shù)治療分兩個階段：第一階段清創(chuàng)，在骨缺損部位置入骨水泥間質(zhì)體并誘導(dǎo)局部產(chǎn)生異物反應(yīng)膜；第二階段在膜內(nèi)進(jìn)行骨移植修復(fù)骨缺損[2-4]。2017年1月至2020年1月，解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二〇醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治了42例脛骨感染性骨缺損患者，均采用膜誘導(dǎo)技術(shù)分兩階段手術(shù)分期治療。本研究通過回顧性分析，探討膜誘導(dǎo)技術(shù)治療脛骨感染性骨缺損的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①Cierny-Mader 解剖分型Ⅲ型、Ⅳ型的脛骨骨感染；②年齡為16～65歲；③一般情況良好，無嚴(yán)重并發(fā)癥且治療意愿強(qiáng)烈；④兩期手術(shù)均使用內(nèi)固定；⑤Cierny-Mader生理分級A級和B級。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重合并癥（糖尿病、肝腎功能不全等）無法進(jìn)行手術(shù)的患者；②患肢無功能者（如截癱、神經(jīng)損傷等）；③感染累及關(guān)節(jié)的患者；④肢體嚴(yán)重畸形或短縮超過5 cm 的患者；⑤隨訪資料不完整或隨訪時(shí)間小于12個月的患者。

本研究經(jīng)解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二〇醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批[批準(zhǔn)號：2019-091（科）-01）]。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究對象

回顧性分析2017 年1 月至2020 年1 月我院收治的42 例脛骨感染性骨缺損患者，均采用膜誘導(dǎo)技術(shù)分兩階段手術(shù)分期治療。其中男33例，女9例，年齡17～64 歲，平均年齡（41.4±13.9）歲，Cierny-Mader 解剖分型Ⅲ型11例，Ⅳ型31例，入院前手術(shù)次數(shù)0～6次，平均（1.8±1.5）次。軟組織完好6例，有竇道及軟組織缺損28例，清創(chuàng)后需要行皮瓣修復(fù)22例。術(shù)前下肢功能量表（lower extremity function scale,LEFS）評分13～79 分，平均（52.6±18.1）分。病程3～216 個月，平均（34.0±43.1）個月。

1.3 手術(shù)方法

1.3.1 術(shù)前準(zhǔn)備

患者入院后停用抗生素至少1 周以提高細(xì)菌培養(yǎng)陽性率，對于有外固定的患者拆除外固定架等待釘?shù)烙稀３Ｒ?guī)進(jìn)行血清學(xué)檢查及影像學(xué)檢查，包括X線、MRI、CT、核素骨掃描、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)（single-photon emission computed tomography,SPECT-CT），如存在皮膚缺損或大面積瘢痕需行皮瓣覆蓋則進(jìn)行下肢動脈CT 血管成像（computed tomography angiography,CTA）。術(shù)前根據(jù)MRI確定軟組織清創(chuàng)范圍，根據(jù)CT、SPECT-CT確定骨組織清創(chuàng)范圍。

1.3.2 第一階段手術(shù)

首先進(jìn)行軟組織清創(chuàng)，軟組織清創(chuàng)時(shí)一并處理竇道，清創(chuàng)范圍需超出正常軟組織2 mm，可以將感染灶視為囊性結(jié)構(gòu)，清除內(nèi)容物的同時(shí)需一并切除囊壁。骨組織清創(chuàng)標(biāo)準(zhǔn)為斷端無硬化且骨皮質(zhì)滲血（paprika sign 征）[5,6]。對于髓腔的處理，如果術(shù)中見髓腔封閉且MRI 及SPECT-CT 未見髓腔內(nèi)病變時(shí)不打通髓腔，釘?shù)兰奥葆斂卓梢允褂么帚@頭磨削周圍骨皮質(zhì)。清創(chuàng)完成后使用鎖定加壓接骨板（locking compressing plates,LCP）內(nèi)固定穩(wěn)定斷端，將聚甲基丙烯酸甲酯（polymethyl methacrylate,PMMA）骨水泥與萬古霉素混合（每40 g PMMA 加入4 g 萬古霉素[7]），制備成含抗生素的骨水泥，置入骨缺損處，并覆蓋內(nèi)植物和兩斷端部分骨質(zhì)。對于創(chuàng)面無法閉合的患者同時(shí)行皮瓣覆蓋。

1.3.3 第二階段手術(shù)

通常在第一階段手術(shù)后6～8 周時(shí)進(jìn)行。術(shù)前需評估患者感染控制情況，同時(shí)滿足以下幾點(diǎn)則可以進(jìn)行第二階段手術(shù)治療：①軟組織完全愈合且無大塊結(jié)痂、竇道、滲出液；②紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、白細(xì)胞計(jì)數(shù)連續(xù)檢測2 次正常；③無不明原因發(fā)熱、疼痛。手術(shù)中應(yīng)小心分離膜并保護(hù)其完整性。取出所有內(nèi)植物，多點(diǎn)取軟組織樣本進(jìn)行冰凍切片檢查再次確認(rèn)有無感染存在，每高倍鏡視野中性粒細(xì)胞數(shù)量＜5 個時(shí)認(rèn)為沒有感染。打通兩側(cè)髓腔使髓內(nèi)血供與移植物接觸，處理兩斷端皮質(zhì)直至滲血從而減少接觸點(diǎn)骨不連的發(fā)生，然后將移植物填充于骨缺損處。選擇內(nèi)固定（通常使用髓內(nèi)釘加LCP）固定。無張力縫合膜并將引流管置入膜內(nèi)使其形成一個密閉的腔隙。

1.3.4 術(shù)后處理

術(shù)后引流管常規(guī)留置7 d，如7 d后引流量仍超過200 ml/d，則延長引流管留置時(shí)間。根據(jù)第一階段手術(shù)獲取的細(xì)菌學(xué)標(biāo)本，應(yīng)用敏感抗生素8周。切口拆線后允許患者進(jìn)行功能鍛煉及部分負(fù)重。第二階段手術(shù)后根據(jù)LEFS 評分評價(jià)下肢功能，術(shù)后每4 周復(fù)查1次，直至X線檢查可見3層皮質(zhì)連續(xù)后，允許患者完全負(fù)重，并將隨訪周期改為每12周1次。

1.4 隨訪及觀察指標(biāo)

每2 周隨訪，記錄LEFS 評分以確定下肢功能恢復(fù)情況，同時(shí)檢測患者血清學(xué)感染指標(biāo)變化趨勢，確定有無感染復(fù)發(fā)并排除低毒性感染的存在。每4 周X 線檢查復(fù)查，評估骨愈合情況并記錄骨愈合時(shí)間（即X線檢查顯示3層皮質(zhì)連續(xù)視為骨愈合），骨愈合后隨訪周期改為每12周1次，X線檢查顯示移植物完全塑形后取出內(nèi)植物。

2 結(jié)果

本組42 例患者均獲得隨訪，隨訪時(shí)間13～36 個月，平均隨訪（21.6±6.7）個月。第一階段手術(shù)后骨缺損長度3.7～17.0 cm，平均（8.8±3.7）cm，清創(chuàng)次數(shù)1～4次，平均（1.3±0.8）次，皮瓣覆蓋22 例，5 例皮瓣部分壞死后再次行筋膜皮瓣或游離植皮治愈；第二階段手術(shù)后感染復(fù)發(fā)5例，4例經(jīng)再次清創(chuàng)后感染控制，3例再次行第二階段手術(shù)治療，1例清創(chuàng)后聯(lián)合骨搬移治療獲得骨愈合；1 例清創(chuàng)后感染再次復(fù)發(fā)，患者要求截肢治療。本組患者除1例截肢外，其余均獲得了骨愈合且末次隨訪時(shí)感染無復(fù)發(fā)，骨愈合時(shí)間4～13個月，平均（6.6±1.9）個月，5例患者移植物塑形后取出內(nèi)固定物，取出時(shí)間30～34個月，平均（31.8±1.8）個月。末次隨訪時(shí)LEFS評分30～80分，平均（68.8±11.4）分，高于術(shù)前，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.804，P＜0.001），表明下肢功能明顯改善（LEFS評分減少＞9分，可表明患者下肢功能有改善）。典型病例見圖1。

圖1 患者，男，47歲，脛骨骨髓炎Cierny-Mader Ⅳ型，采用膜誘導(dǎo)技術(shù)治療

3 討論

感染性骨缺損的治療一直是臨床難題?；颊卟〕搪L且經(jīng)過多次手術(shù)治療，通常合并軟組織缺損、骨不連、肢體畸形等其他臨床表現(xiàn)。對于感染性骨缺損的治療，Huntington等在1905年首次描述了腓骨段的脛骨化和脛骨的雙極融合治療骨感染[8]。1951年Gavriil A.Ilizarov 研制了多用途環(huán)形骨外固定器，并發(fā)現(xiàn)牽拉成骨技術(shù)的生物學(xué)理論，隨后將其應(yīng)用于感染性骨缺損的治療中[9]。此后，治療廣泛性骨干骨缺損最常用的方法是血管化游離骨移植及Ilizarov技術(shù)，兩者均有較高的治愈率，前者的優(yōu)點(diǎn)是成骨快，但需要較高的顯微外科基礎(chǔ)，且成骨后移植骨塑性能力有限，移植骨直徑小于健康骨使其容易再次發(fā)生骨折。后者最大的優(yōu)勢是不需要骨源，但需要患者長時(shí)間佩戴外固定架并需要患者自行調(diào)整，常因調(diào)整外固定架不當(dāng)導(dǎo)致肢體畸形，并容易出現(xiàn)接觸點(diǎn)骨不連、成骨不全等并發(fā)癥[10]。直至2000 年，Masquelet 首次報(bào)道了膜誘導(dǎo)技術(shù)治療骨缺損的方法。該技術(shù)操作簡便、重復(fù)性高，適用于各種類型的骨缺損，得到廣泛應(yīng)用。

本組患者第一階段手術(shù)后6例復(fù)發(fā)，第二階段手術(shù)后5例復(fù)發(fā)，徹底清創(chuàng)是治療感染性骨缺損以及降低復(fù)發(fā)率的關(guān)鍵。既往治療方法強(qiáng)調(diào)清除死骨、消滅死腔、改善局部血供來治療骨感染，但仍有較高的復(fù)發(fā)率，主要是因?yàn)楹雎粤松锬さ拇嬖凇３墒斓纳锬股丶捌渌瘜W(xué)殺菌劑有著很強(qiáng)的抵抗力，一旦形成較難清除[11]。因此徹底清除生物被膜被視為治愈感染的關(guān)鍵步驟。整段切除病變骨質(zhì)、擴(kuò)大清創(chuàng)軟組織等措施都有利于從物理上清除生物膜，局部高濃度抗生素的長期緩釋則有利于消除殘存的生物膜[12]。

抗生素PMMA間質(zhì)體植入骨缺損區(qū)域后被證實(shí)可以長期高濃度的釋放抗生素[13-15]，與清創(chuàng)后直接覆蓋創(chuàng)面或開放換藥相比，植入抗生素PMMA 可以殺滅蜉蝣細(xì)菌、抑制生物膜的形成，從而更有效的控制感染并降低復(fù)發(fā)率。

本組根據(jù)患者術(shù)前各項(xiàng)影像學(xué)檢查結(jié)果，確定感染范圍，結(jié)合術(shù)中觀察，徹底清除感染組織，感染控制率明顯提高。但是慢性骨感染的治療仍然難度較大，有部分患者需要反復(fù)清創(chuàng)才能最終實(shí)現(xiàn)感染的消除。所以無論治療處于哪個階段，如考慮有感染存在，應(yīng)盡早處理，第一階段手術(shù)后感染復(fù)發(fā)應(yīng)盡早再次清創(chuàng)，第二階段手術(shù)后感染復(fù)發(fā)，如無膿毒癥狀、局部皮膚無破損，可使用敏感抗生素2周，如癥狀緩解則繼續(xù)使用抗生素4周，無好轉(zhuǎn)則需重復(fù)第一階段手術(shù)直至感染控制。無論感染是否復(fù)發(fā)，使用敏感抗生素的同時(shí)可聯(lián)合應(yīng)用利福平來增加抗生素療效[16]。除清創(chuàng)及抗生素治療外，穩(wěn)定的力學(xué)環(huán)境也有利于感染的控制[17]。

徹底清創(chuàng)后造成的骨缺損，在預(yù)防感染復(fù)發(fā)的同時(shí)，還需要考慮重建的策略。通常認(rèn)為如果將骨移植物直接放置在一個血管豐富的肌肉環(huán)境中，會出現(xiàn)部分或完全吸收，尤其是移植物長度超過4～6 cm會被完全吸收無法成骨[18-20]。膜誘導(dǎo)技術(shù)修復(fù)骨缺損時(shí)操作簡便，直接將移植物填充至骨缺損處即可，膜內(nèi)的豐富的血管不僅不會造成移植物吸收，還能促使移植物血管化和皮質(zhì)化[21,22]，其分泌的血管內(nèi)皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-β1及骨形成蛋白-2可以刺激骨髓細(xì)胞增殖并向成骨細(xì)胞分化[23]，且骨愈合時(shí)間不受缺損長度的影響。

Fitoussi 等[24]認(rèn)為治療脛骨骨缺損時(shí)，放入的骨水泥間質(zhì)體應(yīng)該同時(shí)應(yīng)用于腓骨，以獲得更加穩(wěn)定的力學(xué)環(huán)境并增加生物腔的容積，植骨時(shí)也應(yīng)該植入脛腓間，這樣可以利用骨間動脈來增加局部血供，并通過增加移植物與膜的接觸面積來獲得更好的皮質(zhì)化，提高骨愈合速度。然而這無疑增加了對植骨量的需求。以往研究表明雙側(cè)髂前上棘取骨量約為20 cm3，雙側(cè)髂后上棘約為（36.9±1.7）cm3，應(yīng)用擴(kuò)髓沖洗抽吸系統(tǒng)約為37 cm3[25]。雖然可以添加部分同種異體骨以獲得更大的植骨量，但以往的經(jīng)驗(yàn)表明自體骨與同種異體骨之間的比例不能超過3∶1。通過在缺損中心區(qū)域放置占位器（如髓內(nèi)釘、明膠海綿、磷酸鈣等）也減少植骨量，但所占用的體積仍然有限。出于控制手術(shù)創(chuàng)傷、減少手術(shù)時(shí)間、簡化手術(shù)操作的目的，本研究全部患者均未進(jìn)行脛腓間融合，絕大多數(shù)患者術(shù)后4～6個月即實(shí)現(xiàn)了移植骨的礦化，獲得了較好的骨愈合率。這可能與本組大多采用堅(jiān)強(qiáng)的內(nèi)固定有關(guān)。內(nèi)固定增加了骨缺損區(qū)域的局部穩(wěn)定性，有利于移植骨早期的皮質(zhì)化，從而減少骨不愈合的發(fā)生。對于臨界尺寸的骨缺損以及既往取自體骨移植的病例，仍然可能面對自體骨量不足的問題。對于Cierny-Mader Ⅲ型病例，感染骨段僅有部分骨質(zhì)破壞時(shí)本組會嘗試保留健康的骨皮質(zhì)，對縮小手術(shù)創(chuàng)傷，減少自體骨取骨量及取骨后并發(fā)癥有積極意義。但也需要更精確地判斷骨感染的范圍，以及承擔(dān)更高的失敗風(fēng)險(xiǎn)。

在使用膜誘導(dǎo)技術(shù)治療脛骨感染性骨缺損的過程中，需要注意以下問題：①保證良好的軟組織覆蓋：良好的軟組織覆蓋是確保生物膜完整性的關(guān)鍵[26]。在脛骨由于脛前軟組織較為薄弱，容易出現(xiàn)大面積缺損，常需要應(yīng)用各種小腿皮瓣進(jìn)行覆蓋，因此需要術(shù)者具有熟練的皮瓣應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)；②選擇穩(wěn)定的固定方式：穩(wěn)定的力學(xué)環(huán)境有助于感染的控制及移植骨的愈合[27,28]。髓內(nèi)釘除了具有較好的穩(wěn)定性外，還可以填充植骨空間，減少植骨量，因此是內(nèi)固定的首選材料。但在一些較大骨缺損區(qū)域，合并有骨質(zhì)疏松時(shí)，鎖定髓內(nèi)釘后，兩斷端間仍然會有微動，在一側(cè)皮質(zhì)使用重建鎖定板可以進(jìn)一步穩(wěn)定斷端，對誘導(dǎo)膜的遮擋也相對較小，不會影響接骨板側(cè)的成骨；③髓腔的處置：對于感染波及髓腔內(nèi)的病例可以在髓腔徹底清創(chuàng)后內(nèi)插入抗生素PMMA。若術(shù)中見髓腔封閉且MRI 及SPECT-CT 未見髓腔內(nèi)病變時(shí)在一期清創(chuàng)時(shí)不打通髓腔，應(yīng)該將其視為封閉且未被感染的一部分，此時(shí)處理髓腔可能導(dǎo)致原本清潔的髓腔被污染而造成髓內(nèi)感染；而在二期進(jìn)行骨重建時(shí)，必須將其打通，以有利于髓腔內(nèi)血管的爬入，有利于骨愈合。

本研究的局限性：未從細(xì)胞水平分析骨愈合的過程，研究類型為回顧性研究，樣本量小、隨訪時(shí)間短，后續(xù)需要更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶噪S機(jī)對照實(shí)驗(yàn)來深入探討膜誘導(dǎo)技術(shù)治療脛骨感染性骨缺損的臨床療效。

4 結(jié)論

使用膜誘導(dǎo)技術(shù)治療脛骨感染性骨缺損具有確切的臨床療效、骨愈合時(shí)間相對較短等優(yōu)點(diǎn)，應(yīng)用內(nèi)固定可以提高患者舒適性，減少植骨量。

【利益沖突】所有作者均聲明不存在利益沖突