唑來膦酸與特立帕肽對骨質(zhì)疏松患者腰椎椎間融合影響的對比分析

程茂揚，曾華東，呂國華，賀新艷，陳秋洪，陸凌云

脊柱融合聯(lián)合內(nèi)固定手術(shù)是治療腰椎退行性疾病的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式之一。隨著人口老齡化，因腰椎退行性疾病需行腰椎融合術(shù)的患者數(shù)量持續(xù)增長。同時，腰椎退行性疾病患者伴骨質(zhì)疏松的可能性增加[1]。研究普遍認(rèn)為骨質(zhì)疏松不利于脊柱融合術(shù)后內(nèi)固定穩(wěn)定及椎間融合[2,3]。盡管脊柱融合及內(nèi)固定技術(shù)不斷發(fā)展，骨質(zhì)疏松患者椎間融合失敗率仍高達(dá)30%左右，術(shù)后療效顯著低于非骨質(zhì)疏松患者。因而，對于行脊柱融合術(shù)合并骨質(zhì)疏松的患者，通過抗骨質(zhì)疏松治療改善患者骨質(zhì)量成為提高椎間融合效率，并保障手術(shù)療效的必要手段[4]。目前，唑來膦酸與特立帕肽在臨床上廣泛應(yīng)用于抗骨質(zhì)疏松治療，證實其具有良好的改善骨質(zhì)量的效果，然而對腰椎融合術(shù)影響的對照研究報道較少。本研究旨在通過前瞻性臨床病例對照觀察，評估唑來膦酸與特立帕肽對骨質(zhì)疏松患者腰椎融合術(shù)后骨質(zhì)量、椎間融合率及臨床療效的影響，為臨床合理選用抗骨質(zhì)疏松藥物提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床影像學(xué)診斷為單節(jié)段腰椎滑脫（L4/5 或L5/S1）；②臨床診斷為骨質(zhì)疏松（髖部骨密度T值＜-2.5），且需行藥物干預(yù)；③所有手術(shù)均由同一手術(shù)團(tuán)隊完成。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前接受過抗骨質(zhì)疏松治療的患者；②既往有脊柱手術(shù)史的患者；③存在其他系統(tǒng)系疾病影響骨愈合者。

本研究經(jīng)廈門市第五醫(yī)院倫理委員會審批，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究對象

前瞻性選取2016年3月至2018年10月廈門市第五醫(yī)院收治的行后路單節(jié)段腰椎滑脫復(fù)位+椎間植骨融合+椎弓根螺釘內(nèi)固定術(shù)，且合并骨質(zhì)疏松的患者。依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，91例患者納入本次研究。術(shù)后充分告知患者抗骨質(zhì)疏松可選擇方式，即鈣（1000 mg/d）+維生素D（800 U/d）的基礎(chǔ)抗骨質(zhì)疏松治療，可輔助唑來膦酸或者特立帕肽抗骨質(zhì)疏松治療促進(jìn)椎間骨融合。根據(jù)患者自行選擇接受的治療方式分為基礎(chǔ)對照組22例、唑來膦酸組39例、特立帕肽組30例。

1.3 手術(shù)方式

腰椎滑脫復(fù)位術(shù)式采用經(jīng)典后路腰椎椎板切除減壓、椎弓根螺釘內(nèi)固定、椎間植骨融合術(shù)。

全身麻醉后患者取俯臥位，經(jīng)腰后正中入路，暴露棘突后分離椎旁肌至雙側(cè)橫突頂部，經(jīng)滑脫責(zé)任椎的椎弓根置入椎弓根螺釘；咬除滑脫節(jié)段棘突及椎板，并對脊膜與神經(jīng)根充分減壓后放置固定棒，撐開椎間隙使滑脫復(fù)位，術(shù)中C 型臂X 線機(jī)確認(rèn)；椎間盤摘除并處理上、下終板，將同種異體骨（納艾康，山西奧瑞生物材料有限公司），人工骨復(fù)合材料（四川國納科技有限公司）與術(shù)中剪除的棘突松質(zhì)骨混合植入椎間隙，錘緊后充分加壓并鎖緊釘棒固定系統(tǒng)。術(shù)后傷口引流量少于30 ml/d可拔除引流管。術(shù)后建議臥床1 個月后佩戴腰部護(hù)具起床適當(dāng)活動。所有患者手術(shù)均由同一手術(shù)團(tuán)隊完成。

1.3 抗骨質(zhì)疏松治療及分組

所有患者術(shù)后第3天開始攝入鈣（1000 mg/d）+維生素D（800 U/d）的基礎(chǔ)抗骨質(zhì)疏松治療，可輔助唑來膦酸或者特立帕肽抗骨質(zhì)疏松治療促進(jìn)椎間骨融合。根據(jù)患者術(shù)后選擇抗骨質(zhì)疏松治療方法不同分為3組進(jìn)行隨訪，其中基礎(chǔ)對照組患者僅接受鈣劑+維生素D基礎(chǔ)抗骨質(zhì)疏松治療；唑來膦酸組患者在鈣劑+維生素D基礎(chǔ)抗骨質(zhì)疏松治療的基礎(chǔ)上，術(shù)后第5天采用唑來膦酸注射液（Aclasta,Novaris Pharma,Schweiz）5 mg配100 ml生理鹽水靜脈注射，每年1次，連續(xù)2次；特立帕肽組患者在鈣劑+維生素D基礎(chǔ)抗骨質(zhì)疏松治療的基礎(chǔ)上，術(shù)后第5天開始應(yīng)用特立帕肽注射液（Foster，Eli Lilly，Nederland）80μl/d，皮下注射，連續(xù)2年。

1.4 術(shù)后隨訪及觀察指標(biāo)

1.4.1 骨密度測量

考慮腰椎內(nèi)固定對骨密度測量的影響，術(shù)后1年及術(shù)后2年利用雙能X線吸收測量法（dual energy Xray absorptiometry,DEXA）測量髖部骨密度。

1.4.2 椎間融合評估

根據(jù)患者術(shù)后1年及術(shù)后2年腰椎CT掃描評估腰椎間融合率。參照以往文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)[5]，當(dāng)隨訪CT矢狀位及冠狀位顯示融合節(jié)段椎體間有連續(xù)性骨小梁即判定為椎間融合成功；反之，判定為椎間融合失敗。隨訪期間，因內(nèi)固定相關(guān)事件（如內(nèi)固定松動）需進(jìn)行翻修手術(shù)的病例，椎間融合情況記錄為融合失敗。椎間融合的CT影像學(xué)結(jié)果評估采用雙盲法，由兩名具有豐富經(jīng)驗的脊柱外科醫(yī)師獨立進(jìn)行判斷。當(dāng)兩名醫(yī)師之間意見不一致時，以上級專家意見為最終評定結(jié)果。典型腰椎椎間融合與非融合CT表現(xiàn)見圖1。

圖1 腰椎椎間融合與非融合CT表現(xiàn)

1.4.3 臨床療效評估

記錄患者術(shù)前、術(shù)后1年、術(shù)后2年來院復(fù)診時腰腿痛視覺模擬量表（visual analog scale,VAS）評分和下肢Oswestry 功能障礙指數(shù)（Oswestry disability index,ODI）評分，以評估患者腰腿痛程度及神經(jīng)功能狀態(tài)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析均符合正態(tài)分布，以表示。多組間計量資料的比較采用方差分析，進(jìn)一步組間兩兩比較采用LSD檢驗。多組間計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗，進(jìn)一步組間兩兩比較采用χ2檢驗。重復(fù)測量資料的比較采用重復(fù)測量資料的方差分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

術(shù)后隨訪2年的過程中，基礎(chǔ)對照組1例患者失訪；唑來膦酸組1例患者拒絕第2年唑來膦酸注射，1例患者其他原因?qū)е滤劳?；特立帕肽組3例患者中途放棄2年特立帕肽治療周期，1例患者失訪。最終，84例患者嚴(yán)格遵醫(yī)囑進(jìn)行康復(fù)治療及抗骨質(zhì)疏松治療，且2年定期隨訪資料完整。其中，基礎(chǔ)對照組21例，唑來膦酸組37例，特立帕肽組26例。

3組患者性別、年齡、滑脫節(jié)段及程度、術(shù)前髖部骨密度差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表1），具有可比性。

表1 三組患者一般臨床資料比較（）

表1 三組患者一般臨床資料比較（）

2.2 髖部骨密度

術(shù)后1年、術(shù)后2年唑來膦酸組與特立帕肽組患者髖部骨密度均較術(shù)前提高，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；而基礎(chǔ)對照組患者術(shù)后2 年內(nèi)髖部骨密度無明顯變化（P＞0.05，表2）。

術(shù)后1年，唑來膦酸組與特立帕肽組患者髖部骨密度均高于基礎(chǔ)對照組患者，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；而唑來膦酸組與特立帕肽組患者髖部骨密度差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

術(shù)后2年，唑來膦酸組與特立帕肽組患者髖部骨密度均高于基礎(chǔ)對照組患者，且特立帕肽組患者髖部骨密度高于唑來膦酸組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

表2 三組患者手術(shù)前后髖部骨密度比較（，g/cm2）

表2 三組患者手術(shù)前后髖部骨密度比較（，g/cm2）

注：△P＜0.05，與術(shù)前比較；▲P＜0.05，與基礎(chǔ)對照組比較；○P＜0.05，與唑來膦酸組比較

2.3 椎間融合率

術(shù)后1年，特立帕肽組患者椎間融合率高于基礎(chǔ)對照組及唑來膦酸組患者，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），唑來膦酸組與基礎(chǔ)對照組患者椎間融合率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

術(shù)后2 年，唑來膦酸組與特立帕肽組患者椎間融合率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但均高于基礎(chǔ)對照組患者，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表3）。

表3 三組患者術(shù)后椎間融合率比較[%（例）]

2.4 臨床療效

術(shù)后1 年、術(shù)后2 年三組患者腰背痛VAS 評分、腿痛VAS 評分和ODI 均較術(shù)前下降，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

術(shù)后1 年、術(shù)后2 年唑來膦酸組患者腰背痛VAS評分均低于基礎(chǔ)對照組患者，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而兩組患者ODI 差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

術(shù)后2 年，特立帕肽組患者腰背痛VAS 評分、ODI均低于基礎(chǔ)對照組患者，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而術(shù)后1 年兩組患者腰背痛VAS 評分、ODI差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

術(shù)后1年、術(shù)后2年三組患者腿痛VAS評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 三組患者手術(shù)前后腰腿痛VAS評分及ODI評分比較（，分）

表4 三組患者手術(shù)前后腰腿痛VAS評分及ODI評分比較（，分）

注：△P＜0.05，與術(shù)前比較；▲P＜0.05，與基礎(chǔ)對照組比較

2.5 術(shù)后并發(fā)癥

基礎(chǔ)對照組患者術(shù)后發(fā)生切口深部感染1例，腦脊液漏1例，內(nèi)固定失敗3例。

唑來膦酸組患者術(shù)后發(fā)生切口深部感染1例，腦脊液漏3 例，內(nèi)固定失敗2 例，融合鄰近節(jié)段椎體骨折1例。

特立帕肽組患者術(shù)后發(fā)生切口深部感染2例，腦脊液漏2 例，內(nèi)固定失敗2 例，融合鄰近節(jié)段椎體骨折2例。

典型病例見圖2～4。

圖2 患者，女，67歲，L4/5滑脫合并骨質(zhì)疏松，行L4/5滑脫復(fù)位椎弓根螺釘內(nèi)固定術(shù)治療，術(shù)后行基礎(chǔ)抗骨質(zhì)疏松+唑來膦酸抗骨質(zhì)疏松治療

圖3 患者，女，57歲，L5/S1滑脫合并骨質(zhì)疏松，行L5/S1滑脫復(fù)位椎弓根螺釘內(nèi)固定術(shù)，術(shù)后行基礎(chǔ)抗骨質(zhì)疏松+特里帕肽抗骨質(zhì)疏松治療

圖4 患者，男，62歲，L4/5滑脫合并骨質(zhì)疏松，行L4/5滑脫復(fù)位椎弓根螺釘內(nèi)固定術(shù)，術(shù)后行基礎(chǔ)抗骨質(zhì)疏松治療

3 討論

后路腰椎融合內(nèi)固定術(shù)治療腰椎滑脫癥的長期療效主要依賴椎間骨融合情況。骨質(zhì)疏松患者骨量減少，骨微結(jié)構(gòu)特別是骨小梁結(jié)構(gòu)退化，在腰椎融合術(shù)中導(dǎo)致椎間骨愈合延遲甚至不愈合，影響術(shù)后效果[6,7]。因此，老年腰椎滑脫合并骨質(zhì)疏松的患者應(yīng)在選擇合適的手術(shù)方式的同時進(jìn)行有效的抗骨質(zhì)疏松治療。

唑來膦酸作為第三代雙膦酸鹽類藥物，由于其良好的骨組織親和力及顯著的抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收的能力，目前在臨床廣泛應(yīng)用于預(yù)防和治療各種類型骨質(zhì)疏松[8]。以往研究報道已經(jīng)證實，雙膦酸鹽類藥物治療在維持內(nèi)固定系統(tǒng)穩(wěn)定性、減少骨折并發(fā)癥及脊柱椎間骨融合過程中發(fā)揮正向作用[9-13]。本研究對比發(fā)現(xiàn)，唑來膦酸能顯著提高骨質(zhì)疏松患者髖部骨密度，術(shù)后椎間融合率高于基礎(chǔ)對照組，進(jìn)一步支持以往研究中唑來膦酸臨床應(yīng)用價值[14-16]。

重組人甲狀旁腺激素（recombinant human parathyroid,PTH 1-34）通用名稱為特立帕肽，是目前唯一上市的具有明確促骨形成作用的臨床藥物。與唑來膦酸鹽主要作用于破骨細(xì)胞機(jī)制不同，特立帕肽主要通過激活骨微環(huán)境成骨細(xì)胞，促進(jìn)新骨形成及加速骨重建過程[17]。既往動物實驗及臨床對照研究發(fā)現(xiàn)特立帕肽可有效增加椎體骨密度，縮短腰椎間骨融合時間，并提高椎間融合成功率，降低骨質(zhì)疏松相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率[18,19]。同樣，本隊列對照研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松患者腰椎融合術(shù)后連續(xù)抗骨質(zhì)疏松治療2 年，與唑來膦酸治療相比，特立帕肽治療更能使患者髖部骨密度及椎間融合率方面臨床獲益。

綜合本研究結(jié)果，在基礎(chǔ)鈣劑補充的基礎(chǔ)上，輔助唑來膦酸或者特立帕肽抗骨質(zhì)疏松治療，均能改善腰椎融合術(shù)后骨質(zhì)疏松患者骨質(zhì)量，促進(jìn)椎間骨融合，并提高手術(shù)臨床效果，提示良好的臨床應(yīng)用價值。針對雙膦酸鹽類藥物及特立帕肽的不同抗骨質(zhì)疏松機(jī)制，有學(xué)者提出，在行脊柱融合術(shù)合并骨質(zhì)疏松患者中聯(lián)合應(yīng)用這兩種藥物，以此最大程度改善骨質(zhì)疏松患者骨質(zhì)量及提高脊柱融合效果[20]。然而，《2018年中國骨質(zhì)疏松診療指南》推薦抗骨質(zhì)疏松單藥轉(zhuǎn)換序貫治療優(yōu)于聯(lián)合用藥，具有更高成本效益比[21]。臨床如何協(xié)同應(yīng)用唑來膦酸與特立帕肽，以此最大化兩類藥物的抗骨質(zhì)疏松作用及提高椎間融合率的效應(yīng)尚存在爭議，仍然值得開展進(jìn)一步動物實驗及大規(guī)模臨床前瞻性對照研究。

值得注意的是，接受特立帕肽及唑來膦酸治療的患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率仍偏高，原因可能與納入病例整體年齡偏高及骨質(zhì)疏松條件較差相關(guān)。術(shù)后傷口感染或腦脊液漏均通過抗感染或延長放置引流管的方式得到良好處理，治愈出院。腰骶部固定鄰近節(jié)段骨折少見，但也有文獻(xiàn)報道[12]。L4/5 或L5/S1節(jié)段融合后，鄰近上節(jié)斷腰椎體活動承受力增大，在合并骨質(zhì)疏松的情況下，術(shù)后前期發(fā)生鄰近節(jié)段退變及椎體骨折的可能性增加。本研究中，患者鄰近椎體骨折均發(fā)生于術(shù)后早期（6個月以內(nèi)），且椎體壓縮比例均較輕微，通過佩戴腰部支具活動、積極抗骨質(zhì)疏松治療，復(fù)查過程中未觀察到進(jìn)一步骨折進(jìn)展。由于各研究報道之間手術(shù)方式、椎間植入方式及材料、椎間融合判斷標(biāo)準(zhǔn)、研究樣本及隨訪年限等差異，因而其腰椎間融合率存在一定差異?？傮w上，本研究中各組椎間融合率與以往相似文獻(xiàn)報道的65%～95%腰椎間融合率相符。

本研究通過病例納入標(biāo)準(zhǔn)控制組間混淆因子，但仍然存在以下局限性：首先，在選擇抗骨質(zhì)疏松治療方法上，由于受到患者經(jīng)濟(jì)條件限制，未能做到隨機(jī)分配。選擇特立帕肽治療的患者經(jīng)濟(jì)水平相對較高，術(shù)后生活康復(fù)條件及勞動水平存在差異，不可避免導(dǎo)致選擇偏倚；另一方面，本研究以CT 檢查結(jié)果來判斷椎間融合成功，可能存在假性椎間牢固融合；此外，各組樣本量偏小及非多中心臨床對照均可能對研究結(jié)果產(chǎn)生一定影響。

4 結(jié)論

本研究觀察到唑來膦酸和特立帕肽均能有效改善骨質(zhì)疏松患者骨質(zhì)量，有效提高腰椎融合術(shù)后椎間融合率及術(shù)后臨床效果，且特立帕肽效果更佳。

【利益沖突】所有作者均聲明不存在利益沖突