冠心寧片對氟尿嘧啶類藥物所致心臟毒性患者的療效

屠金金，翁家武，陸振一，薛世航，宋堅(jiān)，宋現(xiàn)青，蔣瓊曉

寧波市第四醫(yī)院肛腸科，浙江象山 315700

氟尿嘧啶屬于嘧啶類高效廣譜抗腫瘤藥，用藥后對脫氧核糖尿苷酸具有阻斷作用，還能抗DNA 合成[1]。雖然氟尿嘧啶具有良好抗腫瘤效果，但對心臟具有一定毒性，且用藥劑量越大，對心臟毒性越強(qiáng)，在抗腫瘤的同時(shí)也會(huì)對正常細(xì)胞產(chǎn)生損害，導(dǎo)致患者低血壓、胸痛、呼吸困難、心力衰竭、心律失常、心源性休克、心肌梗死、心肌細(xì)胞代謝異常、缺血、缺氧、心電圖異常改變，容易導(dǎo)致患者猝死，因此，惡性腫瘤患者化療期間還應(yīng)加強(qiáng)心臟保護(hù)。冠心寧片能有效改善患者微循環(huán)，有助于保護(hù)心肌供血、心肌功能[2]。故本研究特選取2021 年1 月—2022 年7 月期間寧波市第四醫(yī)院收治的80 例結(jié)直腸惡性腫瘤患者，分析在5-氟尿嘧啶FOLFOX4 化療方案上增加冠心寧片對氟尿嘧啶類藥物所致心臟毒性的臨床療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院肛腸科收治的80 例結(jié)直腸惡性腫瘤患者為研究對象，通過隨機(jī)數(shù)表法將其分成兩組，每組40 例。對照組中男20 例，女20 例；年齡42～73歲，平均（57.5±3.7）歲；其中19 例為結(jié)腸癌，21 例為直腸癌。觀察組中男21 例，女19 例；年齡41～75歲，平均（58.0±3.2）歲；其中20 例為結(jié)腸癌，20 例為直腸癌。兩組患者性別、年齡、腫瘤類型等一般資料對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究于本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)備案。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)過組織病理學(xué)診斷均確診為惡性腫瘤，KPS 評分≥80 分；②入院前未使用嘧啶類藥物，已完成結(jié)直腸癌根治術(shù)，腫瘤病理分期在pT3-4N0M0，符合化療標(biāo)準(zhǔn)；③化療前心臟檢查結(jié)果正常；④患者對研究內(nèi)容已知情。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①心臟既往病史、血液系統(tǒng)疾病患者；②轉(zhuǎn)移性腫瘤患者；③心電圖、心肌酶、心臟彩超檢查結(jié)果異常患者；④化療禁忌患者；⑤精神疾病、心理異常、認(rèn)知、溝通障礙患者。

1.3 方法

對照組接受5-氟尿嘧啶FOLFOX4 方案化療。用藥方案為：第1 天靜脈滴注85 mg/m2奧沙利鉑（國藥準(zhǔn)字H20050962），200 mg/m2亞葉酸鈣（國藥準(zhǔn)字H20013091），400 mg/m25-氟尿嘧啶（國藥準(zhǔn)字H31020593），靜脈滴注22 h；第2 天繼續(xù)靜脈滴注亞葉酸鈣和5-氟尿嘧啶，2 周重復(fù)用藥1 次，化療周期為8 周，化療期間同時(shí)給予常規(guī)心臟保護(hù)藥物鹽酸曲美他嗪片（國藥準(zhǔn)字H20055465；規(guī)格：20 mg）口服，3 次/d，1 片/次。

觀察組在對照組上述基礎(chǔ)上增加冠心寧片（國藥準(zhǔn)字Z20150028；規(guī)格：0.38 g）口服，3 次/d，4 片/次，用藥至化療結(jié)束。

1.4 觀察指標(biāo)

①借助超聲心動(dòng)圖對化療前，化療4 個(gè)周期后左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter, LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end systolic diameter, LVESD）、舒張?jiān)缙谧蠓渴野暄魉俣?舒張晚期左房室瓣血流速度（early diastolic left atrioventricular valve flow velocity/Late diastolic velocity of left atrioventricular valve, E/A）比值、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction, LVEF）、左心室短軸縮短率（left ventricular short axis shortening rate, LVFS）進(jìn)行檢查。

②化療前，化療4 個(gè)周期后檢測患者血清心肌肌酸激酶（creatine kinase, CK-MB）、肌鈣蛋白I（troponin I, cTnI）、腦 鈉 肽（brain natriuretic peptide, BNP）水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間差異比較進(jìn)行t檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者化療前后心功能指標(biāo)對比

兩組患者化療前LVEDD、LVESD、E/A 比值、LVEF、LVFS 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；化療后，兩組患者LVFS 對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），觀察組LVEDD、LVESD 均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），E/A 比值、LVEF 均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者化療前后心功能指標(biāo)對比(±s)

表1 兩組患者化療前后心功能指標(biāo)對比(±s)

2.2 兩組患者化療前后心肌酶、自由基水平對比

兩 組患 者化 療前CK-MB、cTnI、BNP 水平 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），觀察組化療后CK-MB、cTnI、BNP 均比對照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者化療前后心肌酶、自由基水平對比(±s)

表2 兩組患者化療前后心肌酶、自由基水平對比(±s)

3 討論

氟尿嘧啶靜脈給藥后在機(jī)體形成容易被活躍分裂腫瘤細(xì)胞攝取的核苷酸，從而達(dá)到抗DNA 和RNA 合成可以達(dá)到干擾腫瘤細(xì)胞，抗腫瘤效果[3-4]。氟尿嘧啶心臟毒性僅低于蒽環(huán)類藥物，在惡性腫瘤治療中也需注意其心臟毒性[5-6]。目前，針對氟尿嘧啶造成的心臟毒性常用藥物治療，例如硝酸鹽類、鈣離子拮抗劑等藥物，患者在用藥過程中容易產(chǎn)生反射性心率加快，頭痛等癥狀，而右丙亞胺藥物價(jià)格昂貴，經(jīng)濟(jì)性較低[7-8]。中醫(yī)認(rèn)為氟尿嘧啶心臟毒性病機(jī)與血瘀有關(guān)，患者血脈運(yùn)行之力不足，腎氣虛，血行遲緩，因此，在治療時(shí)主要以活血祛瘀為主[9-10]。

冠心寧片由丹參和川芎兩味藥組成，丹酚酸B是丹參提取物中的主要水溶性成分之一，研究證實(shí)其具有保護(hù)缺血心肌、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抗氧化、清除自由基等多種藥理活性[11]。川芎的重要成分阿魏酸能提高血流量、保護(hù)血管內(nèi)皮抑制血栓素生成、抗炎抗氧化、降低血脂、降低血小板聚集等作用[12-13]。冠心寧片可加快血管再生速度，讓血管內(nèi)皮免受損傷，不僅抗血凝作用顯著，還能促進(jìn)心肌能量代謝，提高心肌舒張、收縮能力，對心肌超微結(jié)構(gòu)起到良好保護(hù)作用[14]。中醫(yī)認(rèn)為氟尿嘧啶有毒，味辛、苦，性大熱，而冠心寧片中丹參味苦，性微寒，川芎味辛，性溫，兩種藥物都可以保護(hù)心臟功能，和5-氟尿嘧啶配合使用寒溫相互影響，可降低氟尿嘧啶心臟毒性。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組LVEDD、LVESD分別為（41.27±5.33）、（30.01±5.38）mm，均明顯低于對照組的（47.49±5.51）、（32.97±5.13）mm（P＜0.05）。張楠等[15]在研究中發(fā)現(xiàn)，觀察組LVEDD、LVESD 分別為（41.26±4.99）、（29.81±4.14）mm 明顯低于對照組的（48.33±5.79）、（32.18±4.84）mm（P＜0.05），與本研究結(jié)論一致。本研究結(jié)果顯示，化療后觀察組的E/A 比值、LVEF 均比對照組高，血清CK-MB、cTnI、BNP 均比對照組低（P＜0.05）。以上結(jié)果提示，冠心寧片能保護(hù)心肌重構(gòu)免受5-氟尿嘧啶毒性影響，緩解心臟缺血、缺氧，避免心肌細(xì)胞損傷，減輕心臟功能受損。

綜上所述，5-氟尿嘧啶FOLFOX4 化療惡性腫瘤患者接受冠心寧片治療，可以降低心臟毒性，減輕心肌損傷，保護(hù)心功能。