腹水降鈣素原及乳鐵蛋白在肝硬化合并自發(fā)性腹膜炎中的臨床價(jià)值研究

崔小玲，黃義澤，蔡文婕，袁園，譚祝利

1.安徽省銅陵市人民醫(yī)院感染疾病科，安徽銅陵 244000；2.安徽省銅陵市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，安徽銅陵 244000；3.安徽省銅陵市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，安徽銅陵 244000

腹水為肝硬化患者病情進(jìn)展至晚期后的常見并發(fā)癥，大量腹水形成后會(huì)引發(fā)自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis, SBP），有數(shù)據(jù)顯示，伴SBP 肝硬化患者半年內(nèi)的病死率可高達(dá)50%，1 年內(nèi)病死率更高，可達(dá)75%左右[1]。此前臨床會(huì)通過(guò)檢測(cè)腹水中多形核白細(xì)胞計(jì)數(shù)（polymorphonuclear leukocyte，PMNs）以及腹水樣本來(lái)診斷SBP，與后者相比，PMNs 檢測(cè)效率高，相對(duì)腹水檢測(cè)來(lái)說(shuō)更加便捷，陽(yáng)性率也更高，但PMNs 檢測(cè)結(jié)果可受患者腹水形態(tài)及檢測(cè)員操作影響，在臨床造成漏診和誤診，且僅通過(guò)檢測(cè)PMNs 也難以對(duì)SBP 患者的病情嚴(yán)重程度進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估[2]。研究證實(shí)乳鐵蛋白（lactoferrin，LF）可作為多種炎癥性疾病的檢測(cè)指標(biāo)。而降鈣素原（procalcitonin，PCT）在正常機(jī)體血清中一般呈低水平表達(dá)，其表達(dá)情況基本趨于穩(wěn)定水平，與其他血清指標(biāo)相比，PCT 易被檢出且不易被降解，當(dāng)肝硬化患者出現(xiàn)SBP 癥狀時(shí)，其血清內(nèi)PCT 水平可在3 h 內(nèi)迅速升高，隨患者感染程度加重，PCT 水平也會(huì)持續(xù)上升。目前認(rèn)為PCT 在SBP的早期診斷及病情評(píng)估方面具有較高臨床價(jià)值[3]。臨床工作中發(fā)現(xiàn)，腹水培養(yǎng)及腹水多形核細(xì)胞計(jì)數(shù)在診斷肝硬化合并自發(fā)性腹膜炎患者中存在一定局限性，探討腹水中PCT 及LF 在SBP 及非SBP 患者中有效治療前后的變化可能有助于早期診斷及識(shí)別SBP，為臨床早期治療提供依據(jù)，以改善預(yù)后，減少病死率。但現(xiàn)階段臨床論證LF、PCT 對(duì)SBP 病情診斷及評(píng)估價(jià)值的相關(guān)研究較少，本研究選擇2018年5 月—2021 年12 月期間入住安徽省銅陵市人民醫(yī)院感染疾病科及消化內(nèi)科被診斷為失代償期肝硬化并腹水的42 例患者為研究對(duì)象，對(duì)兩者單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)在SBP 診治中的應(yīng)用效果進(jìn)行深入探討?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院感染疾病科及消化內(nèi)科收治的失代償期肝硬化并腹水患者為研究對(duì)象。根據(jù)是否發(fā)生SBP 將患者分為SBP 組（22 例）和非SBP 組（20例）。其中SBP 組男13 例，女9 例；年齡50～60 歲，平均（65.50±7.30）歲。非SBP 組男12 例，女8 例；年齡50～60 歲，平均（64.20±6.50）歲。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。研究通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者及其家屬已簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：SBP 組內(nèi)患者符合2010 年歐洲肝病學(xué)會(huì)制定的肝硬化腹水并SBP 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①因消化道穿孔、腹腔原發(fā)病灶感染等原因?qū)е碌睦^發(fā)性腹膜炎者；②癌性腹水、結(jié)核性腹水者；③就診前1 個(gè)月內(nèi)應(yīng)用抗生素治療者；④患者依從性差者。

1.3 方法

所有患者入院完成基礎(chǔ)檢查后即實(shí)施腹腔穿刺，實(shí)施穿刺取樣前不可予以服用抗生素。常規(guī)留取腹水行腹水常規(guī)、生化及腹水培養(yǎng)送至實(shí)驗(yàn)室檢查，另留取患者腹水20 mL，儲(chǔ)存于-30°C 冰箱，同時(shí)抽取患者靜脈行血常規(guī)及CRP 檢測(cè)。腹水LF 測(cè)定采用酶聯(lián)免疫吸附法，試劑為武漢伊艾博科技有限公司產(chǎn)品，腹水PCT 檢測(cè)使用PCT 定量檢測(cè)試劑盒(發(fā)光免疫分析法)。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料經(jīng)檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，采用(±s)表示，組間差異比較進(jìn)行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料(%)表示，組間差異比較進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP、PCT 及LF 水平比較

SBP 組患者血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP 及腹水PCT、LF 水平均較非SBP 組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP、PCT 及LF 水平對(duì)比(±s)

表1 兩組血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP、PCT 及LF 水平對(duì)比(±s)

2.2 PCT、LF 單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)準(zhǔn)確性比較

經(jīng)腹水PCT、腹水LF 聯(lián)合檢測(cè)下的靈敏度、特異度均高于PCT、LF 單獨(dú)檢測(cè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 腹水PCT、腹水LF 單獨(dú)檢測(cè)和聯(lián)合檢測(cè)結(jié)果對(duì)比

2.3 腹水PCT、LF 在診斷肝硬化合并SBP 中的價(jià)值

腹水PCT、LF 的AUC 依次為0.703、0.724，聯(lián)合檢測(cè)AUC 最大為0.896，顯著高于單獨(dú)檢測(cè)的AUC。PCT、LF 最佳臨界值分別為0.48、201.45 ng/mL，LF、PCT 聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值均高于LF、PCT 單項(xiàng)檢測(cè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 腹水PCT、腹水LF 單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)在診斷肝硬化合并SBP 中的診斷價(jià)值

3 討論

由于肝功能受損，多數(shù)肝硬化患者對(duì)病菌的防御機(jī)制會(huì)受到相應(yīng)影響，當(dāng)腸黏膜的屏障功能受損，加之細(xì)菌滲透性增強(qiáng)，大多肝硬化患者會(huì)存在感染癥狀。當(dāng)病情進(jìn)展至晚期后，絕大部分肝硬化患者都會(huì)并發(fā)SBP 癥狀，目前認(rèn)為SBP 為腸道內(nèi)菌群經(jīng)腸腔發(fā)生轉(zhuǎn)移、累及腸系膜淋巴及腹腔其他組織器官后所致[4-5]。此并發(fā)癥可對(duì)患者生存質(zhì)量及預(yù)后產(chǎn)生不利影響，與未伴有SBP 的肝硬化患者相比，SBP 合并肝硬化患者發(fā)生靜脈曲張后出血、肝性腦病、肝腎功能衰竭甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高，因此，對(duì)肝硬化患者是否并發(fā)SBP 癥狀進(jìn)行早期診斷，并對(duì)其SBP 病情嚴(yán)重程度進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估是指導(dǎo)臨床治療并改善患者預(yù)后的關(guān)鍵所在[6-7]。此前臨床會(huì)通過(guò)采集患者腹水樣本并進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)來(lái)有效鑒別其是否合并SBP，但此診斷方法耗時(shí)較長(zhǎng)且具有一定漏診、誤診風(fēng)險(xiǎn)，還可能導(dǎo)致患者錯(cuò)失最佳治療時(shí)間。除腹水細(xì)菌培養(yǎng)外，多形核白細(xì)胞(polymorplaonuclear neutrophil leukocytes,PMN)在診斷肝硬化患者的SBP 病情方面也有較高應(yīng)用價(jià)值，但該檢測(cè)結(jié)果可受檢查者操作技能影響，目前也尚未見研究證實(shí)PMN 與SBP 患者病情相關(guān)性[8]。選擇一種靈敏度更高、更易檢測(cè)的生化指標(biāo)用于診斷、評(píng)估SBP 病情已成為目前臨床研究的重點(diǎn)及熱點(diǎn)，對(duì)提高SBP 的診斷準(zhǔn)確性、改善肝硬化患者預(yù)后均有重要意義。

PCT 為一種較為敏感的炎癥指標(biāo)，一般在人體血清中含量極低，多在0.05 ng/mL 以下，該指標(biāo)由人體甲狀旁腺C 細(xì)胞分泌而成，其檢測(cè)方法較為便捷，在臨床應(yīng)用范圍較廣，適應(yīng)性較強(qiáng)。PCT 可在組織器官發(fā)生感染或炎癥反應(yīng)時(shí)呈高水平表達(dá)。有研究指出，PCT 在各膿毒血癥患者血清中表達(dá)水平顯著升高，在此類患者體內(nèi)也極易被檢出，此外，PCT 還被證實(shí)可有效預(yù)測(cè)多種器官功能障礙[9-10]。除PCT 外，C-反應(yīng)蛋白（C-reactionprotein, CRP）也被認(rèn)為是判定多種炎癥反應(yīng)及感染癥狀的重要指標(biāo)，一般只在機(jī)體存在感染癥狀時(shí)呈高水平表達(dá)，但該指標(biāo)更多用于評(píng)估重癥胰腺炎患者，在其他疾病的診斷及病情評(píng)估中的應(yīng)用較為少見，其應(yīng)用范圍較PCT 較小[11]。LF 是PMN 中可與鐵元素進(jìn)行有機(jī)結(jié)合的轉(zhuǎn)鐵蛋白，當(dāng)機(jī)體存在感染或炎癥反應(yīng)時(shí)，患者體內(nèi)的中性粒細(xì)胞會(huì)被大量激活，由此會(huì)釋放大量LF 因子，在患者體內(nèi)可呈高水平表達(dá)[12-13]。本研究中，SBP 組患者血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP 及腹水PCT、LF 水平高于非SBP組（P＜0.05），表明PCT、LF 在肝硬化合并SBP 中呈高度表達(dá)現(xiàn)象，且SBP 患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)更為嚴(yán)重，對(duì)疾病的診斷均具有一定的臨床價(jià)值?？紤]其具體機(jī)制如下：PCT 由人體甲狀旁腺細(xì)胞或干細(xì)胞分泌而成，在正常機(jī)體血清中呈低水平表達(dá)，但當(dāng)機(jī)體存在感染或炎癥反應(yīng)時(shí)，PCT 作為一種急性期反應(yīng)指標(biāo)其水平含量可明顯上升。在持續(xù)感染狀態(tài)下，PCT 濃度僅在6～8 h 內(nèi)即可達(dá)到峰值，在未來(lái)24 h 內(nèi)也均會(huì)持續(xù)呈高水平表達(dá)，通過(guò)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)PCT 水平或可實(shí)現(xiàn)對(duì)感染性疾病患者病情的有效評(píng)估。研究指出，與單純肝硬化患者相比，合并SBP 患者的PCT 水平明顯更高，隨著病情加重，PCT水平還會(huì)持續(xù)表現(xiàn)為較高水平[14]。另有研究指出，LF 既可用于SBP 患者的早期診斷及臨床治療指導(dǎo)，同時(shí)還具有一定抗炎、抗氧化及免疫增強(qiáng)效果[15]。本研究中，用于鑒別SBP 時(shí)，PCT 最佳臨界值分別為0.48 ng/mL，而PCT 正常參考值為0.05 ng/mL，提示通過(guò)檢測(cè)PCT 可實(shí)現(xiàn)對(duì)肝硬化患者SBP 病情的有效預(yù)測(cè)。而本研究中，LF、PCT 聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度95.45%、特異度90.00%、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值91.30%、陰性預(yù)測(cè)值94.74%均高于LF、PCT 單項(xiàng)檢測(cè)（P＜0.05），提示將兩項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果相結(jié)合，可提高對(duì)SBP 的診斷效能，同時(shí)還可實(shí)現(xiàn)對(duì)SBP 病情嚴(yán)重程度的有效評(píng)估。王志遠(yuǎn)等[16]指出，腹水PCT 和LF 對(duì)肝硬化合并SBP 患者具有較高診斷價(jià)值，該研究顯示，合并SBP 患者的腹水PCT 及腹水LF 水平均高于非SBP 患者，與本研究數(shù)據(jù)一致；黎秋芬等[17]也表示，腹水PCT、LF 與其他指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度94.54%高于單項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)，提示將兩者聯(lián)合用于肝硬化合并SBP 患者的臨床診斷中更具優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，通過(guò)檢測(cè)肝硬化患者腹水中的PCT、LF 水平可實(shí)現(xiàn)對(duì)其SBP 病情的有效診斷及評(píng)估，若對(duì)于存在感染癥狀但無(wú)法有效明確其病理類型者，可通過(guò)聯(lián)合檢測(cè)PCT、LF 指標(biāo)后明確其病情，兩者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)肝硬化患者合并SBP 診斷的靈敏度和準(zhǔn)確度均較高，可對(duì)實(shí)現(xiàn)肝硬化患者合并SBP的早期診斷及治療提供重要的臨床依據(jù)。